Введение к работе
Актуальность исследования. Диабетическая полинейропатия (ДПН) является широко распространенным осложнением сахарного диабета. Количество больных сахарным диабетом повышается во всем мире, и, по данным ВОЗ, оно уже превышает 150 млн. человек, а к 2010 г. прогнозируется увеличение этого показателя до 220 млн. В РФ по данным обращаемости зарегистрировано более 2 млн. больных сахарным диабетом, из которых около 300 тыс. приходится на больных с инсулинзависимой и около 1,7 млн. - с инсулиннезависимой формой [ИМ.Балаболкин, 2000; Н.И.Громнацкий, 2002].
Выраженные клинически диабетические полинейропатии на момент установления диагноза у больных сахарным диабетом выявляются в 8% случаев, через 20 лет болезни они регистрируются более чем у 40% пациентов, а через 25 лет- примерно у 50% [Bruce A. Perkins etal, 2001, T.Coffey et al., 2002].
Дистальная полинейропатия влияет на качество жизни больных, приводя к снижению трудоспособности и к инвалидизации вследствие формирования синдрома диабетической стопы, а при наличии вегетативных нарушений ухудшает прогноз в отношении продолжительности жизни больного [Кудрякова СВ. и др., 1995; Дедов И.И. и др., 1998].
Патогенез диабетической нейропатии сложен, и поздние осложнения сахарного диабета являются результатом взаимодействия многочисленных генетических и других факторов, к которым относятся различные метаболические, сосудистые, аутоиммунные нарушения и хроническая гипергликемия [Cuong N. Dang et al., 2003; Eric CM. Ho et al., 2003]. Социально-экономические потери, связанные с ДПН, чрезвычайно высоки, что предопределяет актуальность поиска новых фармакологических средств для коррекции нарушений диабетической полинейропатии, проявляющих высокую терапевтическую эффективность и низкую токсичность.
Одним из перспективных классов лекарств для поиска являются соединения пиримидинового ряда, усиливающие регенераторные процессы [Лазарев
Н.В. и др., 19791, обладающие иммунокоррЄГИрук>ЩИМИ--ЄВОЙСїВам«-«-(іЄ*врС>-
i POL. И„*.і10»АЛЬИАйТ
ІЬІІАйТ
БИБЛИОТЕКА Ctlettj
являющими побочных свойств [Камилов Ф.Х. и др., 1992]. В широкую клиническую практику внедрено несколько лекарственных препаратов из производных пиримидина - метилурацил, пентоксил, оротат калия и ксимедон [Машков-ский М.Д., 1998]. Ксимедон синтезирован в институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КФАН СССР. Препарат разрешен Фармакологическим Комитетом МЗ СССР к промышленному производству и применению в медицинской практике как лекарственное средство для лечения глубоких и обширных ожогов и выпускается в таблетках по 0,25 КПФХО «Татхимфармпре-параты» [Измайлов С.Г. и др., 2001].
На кафедре фармакологии КГМУ были проведены экспериментальные работы по морфо-функциональной оценке влияния ксимедона на регенерацию периферического нерва. Показано, что под влиянием ксимедона уменьшаются сроки восстановления двигательной и чувствительной функции нерва после травмы, происходит стимуляция регенерации миелиновых волокон [Хафизья-нова Р.Х. и др., 1996; Челышев ЮА. и др., 2000], снижается объем популяции нейронов спинномозговых узлов, вступающих в посттравматический апоптоз. Г.Н. Алеевой (2002) было показано, что при тяжелом течении экспериментального диабета у крыс, ксимедон корригировал нарушения углеводного, белкового и липидного обменов при этой патологии.
Таким образом, экспериментальные исследования, проводимые в последние десятилетия на кафедре фармакологии и гистологии КГМУ, обосновали возможность клинического исследования ксимедона в качестве средства, способного корригировать функцию периферических нервов при диабетической полине йропатии.
Цель исследования. Обоснование применения ксимедона в лечении больных с диабетической полинейропатией на фоне традиционной терапии.
5 Задачи исследования:
Провести оценку терапевтической эффективности ксимедона в сравнении с традиционной терапией у больных диабетической полинейропатией.
Изучить влияние ксимедона и традиционной терапии на нейрофизиологические параметры у больных с диабетической полинейропатией
Оценить влияние ксимедона и традиционной терапии на концентрацию начальных и конечных продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови пациентов, подвергнутых терапии ксимедоном в сочетании с традиционной терапией.
4. Исследовать изменение активности антиоксидантных ферментов в
плазме крови больных при терапии их ксимедоном в сочетании с традицион
ными средствами лечения больных с диабетической полинейропатией.
5. Определить влияние курса терапии ксимедона на некоторые показатели
липидного обмена в сыворотке крови больных диабетической полинейропатией
в сочетании с традиционной терапией.
Научная новизна Впервые проведено сравнительное клиническое исследование влияния ксимедона и традиционной терапии на показатели углеводного, белкового, липидного обмена и на состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных с диабетической полинейропатией.
Установлено, что ксимедон в сочетании с традиционной терапией способствует коррекции нарушений проведения по моторным, сенсорным волокнам периферических нервов у больных с диабетической полинейропатией.
Практическая значимость. Результаты настоящего исследования обосновывают возможность расширения показаний к клиническому применению ксимедона. Новые сведения о нейропротекторных свойствах ксимедона могут быть использованы как в амбулаторной сети, так и в стационарных условиях специализированных неврологических и эндокринологических клиник при терапии больных с диабетической полинейропатией. Отсутствие побочных эф-
фектов данного препарата, позволяет расширить контингент пациентов с диабетической полинейропатией, включая больных с соматической патологией.
Внедрение результатов исследования. Основные результаты исследования внедрены в практику работы Республиканской клинической больницы восстановительного лечения МЗ РТ, эндокринологического отделения городской больницы №7, а также используются в учебном процессе на кафедре вер-теброневрологии и мануальной терапии и кафедре неврологии и рефлексотерапии КГМА.
Основные положения, выносимые на защиту:
Ксимедон, по данным исследования вибрационной чувствительности, способствует улучшению функционального состояния афферентных нервных волокон при диабетической полинейропатии.
Ксимедон оказывает стимулирующее действие на скорость распро-стра-нения возбуждения по двигательным волокнам периферических нервов.
Ксимедон оказывает нормализующее действие на липидный обмен в сыворотке крови больных с диабетической полинейропатией, снижая повышенный уровень триглицеридов, липопротеидов низкой плотности и препятствует уменьшению содержания липопротеидов высокой плотности.
Ксимедон повышает активность антиоксидантных ферментов и снижает содержание начальных и конечных продуктов перекисного окисления липидов.
Ксимедон при курсовом введении не вызывает нежелательных лекарственных реакций у пациентов с диабетической полинейропатией.
Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на: научно-практической конференции, посвященной 40-летию образования ЦНИЛ КГМУ «Современные методы исследования в медицине и фармации» (Казань, 2002), научно-практической конференции молодых ученых (Казань, 2002), научно-практической конференции, посвященной 5-летию Республиканской клинической больницы восстановительного лечения и кафедры неврологии и мануальной терапии КГМА (Казань, 2002), X Российском нацио-
7 нальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2003), межкафедральной конференции сотрудников кафедры вер-тебрологии и мануальной терапии, кафедры неврологии и рефлексотерапии, кафедры детской неврологии КГМА (Казань, 2003).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 256 источников. Работа изложена на 124 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 рисунками и 8 таблицами.
Материалы и методы исследования
Для решения поставленных задач обследовано 97 человек, имеющих сахарный диабег с проявлениями симметричной сенсорной или сенсомоторной полинейропатии. Диагноз ДПН сенсорной или сенсомоторной формы основывался на клинических и электронейрофизиологических критериях по классификации P.Thomas и D.Thomlinson (1993). В исследование включены 42 человека мужчин (43,61%), женщин - 55 (56,39%). Средний возраст обследуемых составил 47,7+3,0), находясь в диапазоне от 16 до 68 лет. Средняя длительность заболевания составила 7,3+1,1 лет (таблица 1).
Таблица 1
Распределение больных по степени тяжести диабетической полинейропатии в
исследуемых группах
Пациенты разделены на две группы по характеру проводимой терапии (основная и группа сравнения), репрезентативные по полу, возрасту, типу, длительности, тяжести диабета, степени выраженности диабетической полинейро-патии. Группу контроля составили 20 здоровых испытуемых. Пациенты обеих групп получали общепринятый лечебный комплекс: гипогликемизирующие средства, витамины группы В, лекарственные препараты, улучшающие микроциркуляцию. Больным 1 группы к проводимому лечебному комплексу добавлялся ксимедон в дозе 0,5 г 3 раза в сутки в течении трех недель.
Все обследуемые больные были подвергнуты стандартному неврологическому исследованию в динамике до лечения, на седьмой, четырнадцатый, двадцать первый день лечения и по завершении курса терапии.
Для идентификации диабетической полинейропатии учитывали жалобы больных, проводили объективный осмотр конечностей (обращали внимание на цвет, температуру, тургор, влажность кожных покровов, наличие отечности, трофические нарушения, оценивали пульсацию артерий на стопах); регистрировали данные исследования болевой, температурной, вибрационной чувствительности, сухожильных рефлексов. Результаты заносились в специально разработанные карты обследования.
Для достижения поставленной цели исследования использовали клинические методы оценки чувствительной и двигательной сферы и другие.
В качестве психологического метода исследования использовалась визуальная аналоговая шкала [А.М.Вейн, 2001]. Для объективной оценки симпатических периферических волокон использовался метод вызванных кожных симпатических потенциалов (ВКСП), основанный на феномене кожной гальванической реакции [Гехт Б.М. и др., 1987; Вейн A.M., Данилов А.Б., 1992]. Исследование проведения по моторным волокнам периферических нервов основано на регистрации потенциалов мышечных волокон возникающих в ответ на электрическую стимуляцию нервных стволов [Байкушев Ст. и др., 1974]. Для определения гликозилированного гемоглобина был использован набор «Диабет-тест», который обеспечивает линейную корреляцию с данными иммунофлуо-
ресцентного анализатора «Abbott IMx» фирмы Abbott (США). Определение общей антиокислительной активности сыворотки, оценка активности антиок-сидантных ферментов - каталазы, пероксидазы, церулоилазмина [Попов Т. и др., 1971; Тен Э.В. 1981; Королюк М.А. и др., 1988]; определение уровня диеновых конъюгатов и содержания малонового диальдегида в сыворотке крови [Стальная И.Д., 1977; Коробейникова Э.Н., 1989] проводились на базе ЦНИЛ КГМУ совместно с к.б.н., с.н.с. И.Х.Валеевой. Исследования липидного профиля (общего холестерина, липопротеидов высокой плотности, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов) в сыворотке крови проводились на биохимическом анализаторе «Express plus» (Bayer. Германия).
Результаты всех исследований обрабатывались методом вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента, критерия Ньюмена- Кейл-са. Вычисляли среднюю арифметическую выборочной совокупности (М) и ошибку средней арифметической (т). Динамика показателей отражена на графиках построенных с использованием MS Word и Excel.