Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Полиморфизм генов системы гемостаза – предиктор развития ишемического инсульта (обзор литературы) 11
1.1. Ишемический инсульт – важнейшая медико-социальная проблема...11
1.2. Факторы риска развития цереброваскулярных заболеваний 14
1.3. Современные представления о генетической предрасположенности к развитию ишемического инсульта 17
1.4. Характеристика основных полиморфных вариантов генов системы гемостаза
1.4.1. Полиморфизм -455G A гена фибриногена (FGB) 21
1.4.2. Полиморфизм 20210G A гена протромбина (FII) 22
1.4.3. Полиморфизм 1691G A гена V фактора свертывания крови (FV) 24
1.4.4. Полиморфизм -675 5G 4G гена ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-1, SERPINE1) 26
1.4.5. Полиморфизм 807C T гена тромбоцитарного рецептора к коллагену (ITGA2) 29
1.4.6. Полиморфизм 1565C T гена тромбоцитарного рецептора фибриногена (ITGВ3) 30
1.5. Роль венозной церебральной дисциркуляции в развитии цереброваскулярных заболеваний 32
Глава 2. Общая характеристика обследованных лиц и методов исследования 36
2.1. Общая характеристика обследованных лиц 36
2.2. Методы исследования з
Глава 3. Клиническая характеристика обследованных больных 52
3.1. Характеристика факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в группе обследованных больных 52
3.2. Неврологическая характеристика больных 63
Глава 4. Молекулярно-генетическая характеристика пациентов с ишемическим инсультом 79
4.1. Общая характеристика выявленных полиморфных вариантов генов системы гемостаза 79
4.2. Влияние полиморфных вариантов генов системы гемостаза на развитие экстрацеребральных тромбоэмболических осложнений в остром периоде ишемического инсульта 84
4.3. Взаимодействие средовых и генетических факторов риска развития инсульта 86
4.4. Анализ влияния полиморфизма генов системы гемостаза на характер течения и исход ишемического инсульта 87
Глава 5. Молекулярно-генетическая характеристика пациентов с ишемическим инсультом и конституциональной венозной недостаточностью 96
Глава 6. Обсуждение полученных результатов 100
Выводы 112
Практические рекомендации 114
Список литературы 115
Список сокращений
- Современные представления о генетической предрасположенности к развитию ишемического инсульта
- Методы исследования
- Неврологическая характеристика больных
- Влияние полиморфных вариантов генов системы гемостаза на развитие экстрацеребральных тромбоэмболических осложнений в остром периоде ишемического инсульта
Введение к работе
Актуальность проблемы. Среди актуальных и приоритетных проблем современной неврологии инсульты занимают лидирующее положение в связи со значительной распространенностью, высокой смертностью и инвалидизацией населения в экономически развитых странах, а также большими финансовыми затратами на лечение и реабилитацию [Стаховская Л.В., 2013; Суслина З.А. с соавт., 2014; Гусев Е.И. с соавт., 2014; Feigin V.L. et al., 2016].
Наряду с высокой смертностью, нарушения мозгового кровообращения являются ведущей причиной инвалидизации у взрослых, обусловливая до 80% частичной и до 10% полной нетрудоспособности [Кадыков А.С., 2014].
Около 80% случаев инсульта обусловлено ишемическим
повреждением головного мозга [Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2006; Дамулин И.В., Екушева Е.В., 2014; Dani K.A. et al., 2011].
В подавляющем большинстве случаев ишемический инсульт (ИИ) является мультифакторным заболеванием, в развитии которого наряду с другими факторами несомненную роль играют изменения в системе гемостаза [Суслина З.А., Танашян М.М., Домашенко М.А., 2009]. В последние годы значительное внимание уделяется изучению влияния генетической предрасположенности на состояние свертывающей системы крови [Иллариошкин С.Н. с соавт., 2013; Пирадов С.Н., Иллариошкин С.Н., Танашян М.М., 2015; Bevan S. et al., 2012; Lindgren A., 2014]. Установлена роль полиморфизма ряда генов, белковые продукты которых регулируют систему гемостаза, в развитии сосудистой патологии [Williams Tan M.-S. et al., 2014; Lindgren A., 2014; Debette S. et al., 2015].
Однако вклад мутационных повреждений генов, кодирующих факторы свертывания крови, в увеличение риска развития ишемического инсульта к настоящему времени однозначно не определен.
Цель исследования. Изучение полиморфизма генов системы гемостаза как предиктора развития ишемического инсульта у лиц молодого и среднего возраста.
Задачи исследования:
-
Изучить распространенность основных факторов риска развития ишемического инсульта и его патогенетических подтипов среди лиц молодого и среднего возраста. Выявить клинические особенности течения острого периода ишемического инсульта в зависимости от патогенетического подтипа, величины и локализации очагов инфаркта.
-
Проанализировать распределение полиморфных вариантов генов системы гемостаза: гена фибриногена (FGB), протромбина (FII), V фактора свертывания крови (FV), ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), тромбоцитарного рецептора к коллагену (ITGA2), тромбоцитарного рецептора фибриногена (ITGB3) – у больных с ишемическим инсультом молодого и среднего возраста.
-
Определить влияние полиморфизма генов системы гемостаза на особенности течения острого периода, а также исход ишемического инсульта у пациентов молодого и среднего возраста.
-
Изучить влияние полиморфных вариантов генов свертывающей системы крови на формирование экстрацеребральных тромбоэмболических осложнений в остром периоде ишемического инсульта.
-
Оценить распределение полиморфных вариантов генов системы гемостаза у пациентов с ишемическим инсультом и конституциональной венозной недостаточностью молодого и среднего возраста.
Научная новизна. Проанализированы факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у жителей Ульяновской области. Впервые проведен анализ генетической предрасположенности к развитию ИИ у трудоспособного населения Ульяновской области.
Проведено молекулярно-генетическое исследование, направленное на
выявление полиморфных вариантов генов системы гемостаза,
ассоциированных с повышенным риском развития тромбофилических
состояний, которое показало преобладание у пациентов с ИИ
трудоспособного возраста полиморфных вариантов 20210G > A гена FII, 1691G > A гена FV, –455G > A гена FGB, –675 5G > 4G гена PAI-1, 1565Т > С гена ITGB3.
Впервые проанализированы особенности распределения полиморфных
вариантов исследуемых генов у пациентов с ИИ в зависимости от наличия и
отсутствия проявлений конституциональной венозной недостаточности
(КВН), проживающих в Ульяновской области. Отмечено, что у больных с ИИ
и КВН статистически чаще диагностируются полиморфизмы 20210G > A
гена FII, 1691G > A гена FV, –675 5G > 4G гена PAI-1. Установлено
аддитивное влияние сочетанных полиморфных вариантов генов
свертывающей системы крови на развитие экстрацеребральных
тромбоэмболических осложнений.
Показано, что наиболее тяжелое течение инсульта имеет место при атеротромботическом (АТИ) и кардиоэмболическом (КЭИ) подтипах инсульта, обширных и больших инфарктах мозга, при локализации инфаркта в больших полушариях мозга, особенно в левом каротидном бассейне, и ассоциировано с наличием полиморфизмов –455G > A гена FGB, 20210G > A гена FII, 1691G > A гена FV. Показана ассоциация полиморфизма –455G > A гена FGB с развитием АТИ, полиморфизма –675 5G > 4G гена PAI-1 с развитием АТИ и КЭИ, полиморфизма 807С > Т гена ITGА2 с развитием лакунарного инсульта (ЛИ).
Практическая значимость. Выявлена ассоциация полиморфных вариантов –455G > A гена FGB, 20210G > A гена FII, 1691G > A гена FV, –675 5G > 4G гена PAI-1, 1565Т > С гена ITGB3 с развитием ИИ у лиц трудоспособного возраста. Установлено влияние полиморфизма генов
системы гемостаза на количество очагов инфаркта, клинико-
патогенетический подтип инсульта, тяжесть неврологического дефицита, а также на развитие экстрацеребральных тромбоэмболических осложнений в остром периоде заболевания. Выявлены клинические особенности течения острого периода ишемического инсульта в зависимости от полиморфного варианта гена, патогенетического подтипа инсульта, величины и локализации очагов инфаркта. Полученные результаты позволяют включить молекулярно-генетические исследования, направленные на выявление генетической предрасположенности к развитию ИИ, в программу обследования пациентов с целью разработки своевременной первичной и вторичной профилактики, адекватного лечения инсульта, а также правильной оценки риска развития повторного инсульта и дальнейшего прогноза.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
У пациентов с ишемическими поражениями головного мозга чаще по сравнению с группой контроля встречаются полиморфные варианты –455G > A гена фибриногена (FGB), 20210G > A гена протромбина (FII), 1691G > A гена Vфактора свертывания крови (FV), –675 5G > 4G гена ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), 1565Т > С гена тромбоцитарного рецептора фибриногена (ITGB3).
-
Полиморфизм генов системы гемостаза определяет клинические особенности течения острого периода ИИ, а именно патогенетический подтип инсульта, количество очагов инфаркта, а также тяжесть неврологического дефицита.
-
Развитие экстрацеребральных тромбоэмболических осложнений в остром периоде ишемического инсульта ассоциируется с наличием сочетанных генетических полиморфизмов свертывающей системы крови.
Апробация работы. Диссертационная работа апробирована и рекомендована к защите на заседании кафедры неврологии, нейрохирургии, физиотерапии и лечебной физкультуры медицинского факультета ФГБОУ ВО
«Ульяновский государственный университет» (протокол от 21 сентября 2016 г. № 134).
Материалы исследования были представлены на 49-й научно-
практической конференции врачей Ульяновской области (Ульяновск, 2014);
Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых
ученых с международным участием «Актуальные вопросы медицинской
науки», посвященной памяти академика М.И. Перельмана (Ярославль, 2014);
Международном курсе Nexus Medicus Venous Forum (Ульяновск, 2014);
Всероссийской научно-практической студенческой конференции с
международным участием «Медицинская весна – 2016» (Москва, 2016); 51-й научно-практической медицинской конференции (Ульяновск, 2016); Всероссийском конгрессе с международным участием Nexus Medicus Venous Forum (Казань, 2016).
Внедрение результатов исследования. Ряд выводов диссертационной
работы используются в учебном процессе на кафедре неврологии,
нейрохирургии, физиотерапии и лечебной физкультуры медицинского
факультета Института медицины, экологии и физической культуры ФГБОУ
ВО «Ульяновский государственный университет»; материалы исследования
используются при чтении лекций и проведении практических занятий и
семинаров со студентами 4-го курса медицинского факультета,
клиническими ординаторами и слушателями факультета повышения квалификации. Алгоритм диагностики и методика внедрены в практику работы неврологического отделения ГУЗ «Центральная клиническая медико-санитарная часть имени заслуженного врача России В.А. Егорова» г. Ульяновска.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 4 работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикации материалов диссертационных исследований.
Личный вклад автора. Автору принадлежит определяющая роль в
разработке и выполнении протокола исследования, постановке задач,
обосновании выводов и практических рекомендаций. Самостоятельно
проводились клинико-неврологическое и молекулярно-генетическое
обследования пациентов, детальное динамическое наблюдение за больными по утвержденному протоколу; выполнены статистическая и аналитическая обработка, обобщение полученных результатов, сформулированы выводы и практические рекомендации, подготовлены публикации.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на
134 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, общей
характеристики больных и методов исследования, трех глав собственных
исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка
литературы, иллюстрирована 37 таблицами, девятью рисунками.
Современные представления о генетической предрасположенности к развитию ишемического инсульта
Ген F5 (FV) локализуется на длинном плече 1-й хромосомы (LQ23) и кодирует аминокислотную последовательность белка – коагуляционного фактора V (фактор Лейдена).
Фактор Лейдена является одним из ключевых компонентов системы коагуляции и представляет собой гликопротеин плазмы, циркулирующий в крови в неактивном состоянии. В случае необходимости остановки кровотечения при участии тромбина (FII) фактор V активируется и участвует в формировании протромбинового комплекса, в том числе при участии фактора Ха выполняет функцию кофактора в реакции преобразования протромбина в тромбин [Баранов В.С. с соавт., 2000]. Полиморфизмы в гене FV могут приводить как к геморрагической болезни, так и к тромбофилии [van Wijk R. еt al., 2001; Mumford A.D. еt al., 2003; Williams Tan N.-S. et al., 2014].
В основе полиморфизма 1691G A гена FV лежит замена нуклеотидного основания гуанина (G) на аденин (A) в положении 1691, что сопровождается заменой аминокислоты аргинина на глутамин в позиции 506 белковой цепи (R506Q). Эта однонуклеотидная мутация в гене, кодирующем V фактор свертывания крови, придает устойчивость активной форме V фактора к расщепляющему действию специализированного регулирующего фермента – активированного протеина С (АПС). При этом развивается АПС-резистентность, что приводит к активации свертывающей системы крови и к тромбозам, тромбоэмболии, инфаркту миокарда, инсульту и др. [Rosendaal F.R., Reitsma P.H., 2009].
Установлено, что гетерозиготная мутация фактора V Leiden является наиболее распространенной причиной венозных тромбозов [Авдонин П.В. с соавт., 2006; Saemundsson Y. еt al., 2012]. Данные о роли мутации фактора V Leiden в развитии артериальной патологии противоречивы. Некоторые авторы склоняются к предположению об отсутствии повышенного риска развития артериального тромбоза у носителей фактора V Leiden. Однако в ряде исследований показана значимость указанного полиморфизма как ФР развития ОИМ и ИИ у лиц молодого возраста [Воробьева Н.А., 2004; Ghalaut P.S., 2014; Chudej J., Plameov I., 2016; Carrera C. et al., 2016]. Следует отметить, что при клиническом обследовании у данной группы пациентов не было обнаружено признаков атероматозного изменения сосудов головного мозга, что еще раз указывало на причинную связь нарушения мозгового кровообращения с носительством указанной мутации.
Согласно литературным данным, частота мутации FV составляет 2–15 % в разных популяциях кавказоидов [Rees D.C. et al., 1995]. Гетерозиготными носителями Лейденской мутации являются 4–6% европейского населения. Распространенность Лейденской мутации фактора V, по данным ряда крупных популяционных исследований, оказалась самой высокой среди представителей белой расы и составила 5,27 %. У русских данный полиморфизм встречается у 2,6% здорового населения [Калашникова Е.А. с соавт., 2006]. В других этнических группах распространенность мутации значительно ниже: 2,21% у латиноамериканцев, 1,23% у афроамериканцев, 0,45% у американцев азиатского происхождения и 1,25% у американских индейцев.
В ряде исследований установлено, что риск развития тромбофилических состояний возрастает в 3–7 раз при гетерозиготном и в 80 раз при гомозиготном носительстве данного полиморфизма [van Cott E.М., Laposata M., 1998]. У больных с венозными тромбозами и тромбоэмболиями полиморфизм 1691G A выявляют в 30–40 % случаев [Sveinsdottir S.V. et al., 2012]. По утверждению ряда авторов, для клинической манифестации мутации Лейдена требуется наличие дополнительных факторов риска тромбоза (хирургические вмешательства, прием пероральных контрацептивов, гормонально-заместительная терапия и др.) [Robetorye R.S., Rogers G.M., 2001]. Так, результаты клинических исследований указывают на то, что Лейденская мутация фактора V сопряжена с повышенным риском развития первичных и рецидивирующих венозных тромбозов, тромбозов вен, ТЭЛА при использовании пероральных контрацептивов, при беременности и при наличии других врожденных или приобретенных нарушений противосвертывающей системы.
В акушерско-гинекологической практике Лейденская мутация ассоциируется с невынашиванием беременности, отслойкой нормально расположенной плаценты, возникновением преэклампсии [Rai R. et al., 2002; Kist W.J. et al., 2008; Parveen F., Shukla A., Agrawal S., 2013; Gerhardt A. et al., 2016].
Мутация Лейдена встречается в основном у взрослых людей. Однако научными исследованиями установлена ассоциативная связь между возникновением тромбоза и наличием мутантного аллеля в гене FV у детей [Salem-Berrabah O.B., 2011].
В случае комбинации мутации Лейдена с полиморфными вариантами других генов системы гемостаза риск развития тромбофилических состояний увеличивается в 9–10 раз [Young G. et al., 2008]. Особого внимания заслуживает совместное наследование мутаций в генах FII и FV у одного человека. Риск развития тромбоза, тромбоэмболии и других тромбофилических состояний у таких людей повышается в еще большей степени.
В основе патогенеза большинства тромбофилических состояний лежит снижение активности фибринолитической системы. Поэтому определение генетических дефектов фибринолитического потенциала является важным этапом диагностики наследственных тромбофилий [Попа А.В., 2014]. Одной из причин снижения фибринолитической активности крови является нарушение конвертации плазминогена в плазмин, обусловленное снижением активности активаторов плазминогена. Данное состояние может быть как генетически детерминировано, так и обеспечиваться различными приобретенными состояниями, но чаще всего обусловлено их совокупностью. В последнее время все большее внимание уделяется роли ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-1) в снижении фибринолитического потенциала плазмы.
Ген плазминогена I типа локализуется на хромосоме 7q22.1, кодирует белок – эндотелиальный ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1), принадлежащий к семейству серпинов. Данный белок ингибирует работу тканевого активатора плазминогена и урокиназы, функция которых заключается в активации перехода плазминогена в плазмин, расщепляющий фибрин тромбов. Таким образом, PAI-1 негативно воздействует на фибринолиз и препятствует растворению тромбов, тем самым повышая риск развития различных тромбоэмболий, в том числе артериальных тромбозов.
В основе полиморфизма гена PAI-1 лежит изменение количества повторов гуанина в промоторной области гена. Существует два варианта гена с разным количеством повторов гуанина (G) в позиции -675: 5G и 4G. 5G обозначает наличие последовательности из пяти оснований гуанина. Вариант 4G обозначает наличие последовательности из четырех оснований гуанина – неблагоприятный вариант, приводящий к ослаблению фибринолитической активности крови за счет повышения концентрации в плазме ИАП-1. Это происходит из-за изменения процессов, регулирующих работу гена PAI-1. При наличии в промоторной области пяти повторов гуанина с ней могут связываться как активаторы, так и супрессоры транскрипции. Поэтому регуляция такого гена происходит правильно.
Методы исследования
Распределение пациентов на группы в зависимости от объема инфаркта мозга осуществляли в соответствии с классификацией, принятой в Научном центре неврологии РАМН [Верещагин Н.В., Брагина Л.К., Вавилов С.Б., 1983]. Согласно данной классификации выделяют обширные, большие, средние и малые инфаркты. Обширными называются инфаркты, распространяющиеся на весь бассейн внутренней сонной артерии или на весь бассейн артерий вертебрально-базилярной системы. К большим относят инфаркты, распространяющиеся на весь бассейн основных ветвей (передней, средней, задней мозговых, базилярной и мозжечковой артерий). Средние инфаркты – это инфаркты бассейна корковых и глубоких ветвей, малые – бассейнов внутримозговых артерий, отходящих от передней, задней, средней мозговых, позвоночных и базилярной артерий; размер не превышает 1–1,5 см.
Состояние церебральной гемодинамики оценивали при проведении дуплексного сканирования экстракраниальных артерий. Исследование кровотока в сосудах шеи и головы проводили в положении пациента лжа на спине после 10-минутного отдыха с использованием ультразвуковых сканеров SSD-2000 (Aloka, Япония) и SSH–140A (Toshiba, Япония) и линейного датчика с частотой 7,5 МГц.
Сканирование общих сонных артерий (ОСА) выполняли в поперечной и продольной плоскостях. Сканирование позвоночных артерий осуществляли по стандартной методике [Лелюк С.Э., Лелюк В.Г., 2011]. Оценивали проходимость просветов сосудов, наличие гемодинамически значимых деформаций хода, внутрипросветных образований, структуру комплекса интима-медиа. Толщину комплекса интима-медиа оценивали по стандартной методике, измеряя на 10–15 мм проксимальнее бифуркации ОСА.
Эхокардиографию с цветным картированием и доплеровским анализом проводили на аппаратах Viamo SSA-640A (Toshiba, Япония) и Acuson X300 (Siemens, Корея) датчиками с фазированной решеткой с центральной частотой 2,5 МГц. Оценивали морфологические показатели (размер камер сердца: конечно-диастолический и конечно-систолический размеры левого желудочка (ЛЖ), толщину миокарда ЛЖ, свободной стенки правого желудочка, размеры предсердий; диаметры магистральных сосудов: аорты, легочной артерии, нижней полой вены) и основные параметры функционирования ЛЖ (систолической функции: фракцию выброса, ударный объем, рассчитанные по методам Teichholz и Simpson biplane; диастолической функции: параметры трансмитрального кровотока), степени регургитаций на клапанах.
Запись электрокардиограммы осуществляли в 12 стандартных отведениях в положении больного лежа на спине на аппарате Biocare ECG-1200 (Shenzhen Biocare Electronics Co., Ltd, Китай).
По показаниям пациентам проводили дополнительные инструментальные обследования и консультации специалистов, необходимые для подтверждения заболеваний, осложняющих течение острого периода ИИ, в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи (дуплексное сканирование сосудов нижних конечностей, компьютерная томография органов грудной клетки, консультация сосудистого хирурга, кардиолога).
Определение подтипов инсульта проводили в соответствии с критериями НЦ неврологии РАМН (2002).
В зависимости от этиопатогенетических факторов, ИИ подразделяют на атеротромботический (АТИ), кардиоэмболический (КЭИ), гемодинамический (ГДИ), лакунарный (ЛИ) и инсульт по типу гемореологической микроокклюзии [Суслина З.А., Верещагин Н.В., Пирадов М.А., 2001].
АТИ (34%), как правило, развивается на фоне атеросклеротического поражения экстракраниальных и крупных интракраниальных артерий. Инфаркт мозга развивается в связи с увеличением размеров атеросклеротической бляшки, стенозирующей просвет сосуда. Экстракраниальные отделы сосудистой системы мозга поражаются более интенсивно, раньше и значительно чаще (почти в 3 раза), чем интракраниальные е участки. При этом атеросклеротические стенозы располагаются проксимально и нередко имеют сегментарный характер. Типичным местом развития атероматозного процесса в артериях являются участки их деления (бифуркация сонной артерии), извитости (сифон внутренней сонной артерии) или слияния (основная артерия). Такое распределение атеросклеротических бляшек объясняется наличием локального гемодинамического напряжения и повреждением эндотелиальной выстилки внутреннего слоя артерии. В основе развития атеротромботической бляшки лежат процессы активации, адгезии и агрегации тромбоцитов, что ведет к «запуску» коагуляции и пристеночного тромбоза. Следствием этого является увеличение объема бляшки вплоть до полной закупорки просвета артерии (атеротромбоз). Кроме того, в случае лизиса либо фрагментации свежих тромботических масс формируется тромбоэмбол, который с током крови продвигается в более мелкие дистальные артерии. В данном случае имеет место артериоартериальная эмболия. Наблюдается ступенеобразное нарастание симптоматики на протяжении нескольких часов или суток, которое начинается в ночное время. Характерно наличие анамнестических указаний на предшествующие транзиторные ишемические атаки в этом же сосудистом бассейне, шум над сонной артерией или снижение ее пульсации, значительный (более 50%) стеноз либо окклюзия крупного церебрального сосуда или его ветви по данным ультразвукового исследования. Размеры ишемического повреждения обычно превышает 1,5 см [Суслина З.А., Верещагин Н.В., Пирадов М.А., 2001].
Неврологическая характеристика больных
Летальный исход в остром периоде инсульта зафиксирован у 9 пациентов (5,2%). У всех отмечалась большая зона инфаркта по данным РКТ головного мозга, тяжлая степень инсульта по шкале NIHSS согласно критериям L.B. Goldstein et al.
У обследованных больных наиболее часто диагностировался атеротромботический подтип ИИ – у 75 пациентов (43,6 %, р 0,023), в том числе у 53 (70,6%) мужчин и 22 женщин (29,3%), р 0,00001. У 47 больных (27,3%) имел место кардиоэмболический инсульт: 31 мужчины (69,5%) и 16 женщин (34,1%), р 0,001. Лакунарный инсульт выявлен у 39 пациентов (22,7%): 27 женщин (69,2%) и 12 мужчин (30,8 %), р 0,001. Гемодинамический подтип ИИ – у 11 пациентов (6,4%), без достоверных различий у мужчин и женщин (7 (63,6%) и 4 (36,4%) случая соответственно, р 0,05). Инсульта по типу гемореологической микроокклюзии в группе обследованных пациентов не выявлено (рис. 7).
Определены особенности распределения патогенетических подтипов ИИ в зависимости от гендерного фактора, возраста пациентов, а также объема очага инфаркта головного мозга.
Анализ распределения пациентов по патогенетическому подтипу ИИ с учетом гендерного фактора показал статистически значимое преобладание АТИ среди мужчин (51,5%, р = 0,012) и ЛИ среди женщин (39,1%, p = 0,000035). КЭИ и ГИ встречались одинаково часто у женщин и мужчин, р 0,05 (табл. 11, рис. 8).
Распределение пациентов в зависимости от патогенетического подтипа инсульта и пола У больных в возрасте 45–60 лет статистически значимо чаще диагностировали АТИ (48,9%, р 0,002), у пациентов моложе 45 лет – ЛИ (48,4%, р = 0,0001). КЭИ и ГДИ развивались одинаково часто у пациентов двух возрастных групп, р 0,05. Независимо от возраста отмечалось преобладание АТИ и КЭИ.
Распределение пациентов по патогенетическим подтипам инсульта с учетом возраста представлено в таблице 12.
Примечание. – статистически значимые различия показателей при сравнении групп больных молодого и среднего возраста, р 0,05.
Сопоставление клинических и томографических данных показало преобладание у пациентов с АТИ больших инфарктов, распространяющихся на весь бассейн основных ветвей сонных артерий (передней, средней, задней мозговых), базилярной и мозжечковой артерий (40 %), а также обширных инфарктов мозга, распространяющихся на весь бассейн внутренней сонной артерии или на весь бассейн артерий вертебрально-базилярной системы (14,7%). Средние инфаркты (инфаркты бассейна корковых и глубоких ветвей) чаще развивались при КЭИ (91,5 %). Лакунарные инфаркты (инфаркты в бассейнах внутримозговых артерий, отходящих от передней, задней, средней мозговых, позвоночных и базилярной артерий, не превышающие 1,5 см в диаметре) соответственно выявлены у пациентов с лакунарным подтипом ИИ (100%). Различий в частоте встречаемости ишемических очагов различного объема у пациентов с ГДИ не выявлено, р 0,05 (табл. 13).
Большинство обследованных пациентов поступали в стационар в состоянии ясного сознания (114 (66,3%) человек).
Нарушения сознания различной глубины в остром периоде ИИ зарегистрированы у 58 (33,7%) пациентов. Из них в оглушении (13–14 баллов по шкале Глазго) находились 34 (58,6%) человека, в сопоре (9–12 баллов по шкале Глазго) – 20 (34,5%) больных, кома (8 и менее баллов по шкале Глазго) диагностирована у 4 (6,9%) больных.
Таким образом, независимо от подтипа инсульта большая часть пациентов при поступлении в стационар находились в состоянии ясного сознания (66,3%), а также в состоянии оглушения (19,8 %). Наблюдались статистически значимые различия для группы АТИ по сравнению с группами КЭИ, ЛИ, ГДИ. Так, статистически значимо преобладали пациенты с АТИ, находящиеся в состоянии оглушения (32%) и сопора (20%), р 0,05. Глубокое нарушение сознания зафиксировано у 4% пациентов с АТИ и у 2,1% пациентов с КЭИ, но данные различия не достигали уровня статистической значимости (табл. 14).
Влияние полиморфных вариантов генов системы гемостаза на развитие экстрацеребральных тромбоэмболических осложнений в остром периоде ишемического инсульта
Важно отметить, что в последние годы имеет место тенденция к «омоложению» инсульта. Так, наблюдается существенное увеличение распространенности инсульта среди лиц трудоспособного возраста, как у мужчин, так и у женщин [Деев А.С., Захарушкина И.В., 2000; Uchiyama S., 2006].
В нашем исследовании наибольшее число пациентов с ИИ относилось к возрастным группам 50–59 и 60 лет (41,9 и 40,1 % соответственно), то есть согласно возрастной классификации ВОЗ (2009) преобладали лица среднего (зрелого) возраста. Лица молодого возраста (25–44 года) составляли 12,2% от общего числа пациентов, включенных в обследование. Гендерных различий в данных возрастных группах не наблюдалось.
Наиболее распространенным из всех анализируемых ФР развития ССЗ у обследованных больных являлась АГ (79,6%). Средняя продолжительность АГ у больных составила 8,0 ± 6,46 года. Получены гендерные различия по частоте встречаемости основных ФР. У пациентов с ИИ мужского пола по сравнению с пациентами женского пола статистически значимо чаще встречались атеросклероз МАГ (83,5%), ГХ (63,1 %), курение (71,8 %), злоупотребление алкоголем (28,2%). У женщин чаще имели место низкий уровень физической активности (49,3 %), психоэмоциональный стресс (33,3 %), избыточная масса тела (46,4 %), р 0,05.
АГ, семейный анамнез ранних ССЗ, предшествующие ОНМК в анамнезе, СД, сердечная патология выявлялись одинаково часто у мужчин и женщин, р 0,05.
Необходимо отметить, что у обследуемых пациентов, наряду с АГ и атеросклерозом МАГ, отмечался высокий процент встречаемости указаний на семейный анамнез ранних ССЗ (71,3%), что подтверждает данные о значительном вкладе генетических факторов в развитие ЦВЗ.
Выявлена тенденция к нарастанию большинства модифицируемых и немодифицируемых ФР с десятилетиями жизни пациентов обследуемых групп. В возрастной группе 45–60 лет чаще диагностировались АГ (90,8 %), атеросклероз МАГ (82,9%), семейный анамнез ранних ССЗ (75,2 %), злоупотребление алкоголем (19,1%), предшествующие ОНМК в анамнезе (35,5%), а также заболевания сердца, в частности перенесенный ОИМ (19,2%). При этом рост частоты встречаемости указаний на семейный анамнез ранних ССЗ отмечен только у женщин (41,7% у женщин младше 45 лет и 73,7% у женщин в возрасте 45–60 лет). В группе пациентов молодого возраста установлено преобладание таких модифицируемых ФР, как психоэмоциональный стресс (35,5 %), табакокурение (94,7 %) и избыточная масса тела, преимущественно среди пациентов мужского пола (36,8 %), р 0,05.
С целью изучения возможного влияния известных ФР развития ССЗ на формирование церебральной венозной недостаточности проанализирована частота встречаемости основных ФР ССЗ среди больных с проявлениями КВН и без таковых. Полученные данные позволяют предполагать о наличии влияния на состояние венозного русла таких ФР, как низкий уровень физической активности, избыточная масса тела, злоупотребление алкоголем, а также отягощенный наследственный анамнез по ССЗ.
Среди пациентов с клиническими проявлениями КВН по сравнению с пациентами без КВН установлено преобладание лиц молодого возраста (моложе 45 лет) – 23,4 и 11,5 % соответственно, р = 0,04, а также лиц мужского пола – 68,1 и 52,6 % соответственно, р = 0,04.
По локализации инфаркта головного мозга отмечено преобладание полушарных инсультов – 70,9%. Из них в бассейне ЛСМА – 54,1%, в бассейне ПСМА – 31,9 %, в бассейне ЛЗМА – 7,4%, в бассейне ППМА – 4,1%, в бассейне ЛПМА – 2,5%.
Локализация инфаркта мозга в вертебрально-базилярном бассейне выявлена у 19,8% обследованных пациентов, из них в 70,6% случаев инфаркт развивался в стволе головного мозга, в 29,4% – в мозжечке. В 9,3% случаев диагностировано два «свежих» ишемических очага: у всех пациентов один очаг ишемии локализовался в мозжечке, второй – в полушариях головного мозга.
Отмечено преобладание полушарного ИИ среди лиц молодого возраста (87,1 %, р 0,05). У мужчин очаг инфаркта мозга наиболее часто локализовался в бассейне левой средней мозговой артерии (44,6 %), а также в мозжечке (8,7%). У женщин ишемия чаще развивалась в бассейне правой средней мозговой артерии (34,8%), р 0,05.
У пациентов с ИИ и проявлениями КВН чаще, чем у пациентов без КВН, диагностировались полушарные инсульты (59,6%) с формированием инфаркта в бассейнах корковых и глубоких ветвей сонных артерий (средние инфаркты – в 69,1% случаев), в то время как у пациентов, не имеющих клинических проявлений КВН, чаще встречались инсульты в вертебрально-базилярном бассейне (60,3 %), распространяющиеся на весь бассейн базилярной и мозжечковой артерий (большие ишемические инфаркты – 34,6 %), р = 0,0008.
Распределение пациентов по патогенетическим подтипам ИИ согласно классификации НЦ неврологии РАМН (2000) было следующим: АТИ диагностирован у 43,6% больных, КЭИ – у 27,3%, ЛИ – у 22,7%, ГДИ – у 6,4% пациентов. Инсульта по типу гемореологической микроокклюзии в группе обследованных пациентов не выявлено.