Введение к работе
Актуальность темы
Хроническая алкогольная миопатия (ХАМ) является одним из частых проявлений алкогольной болезни, и, по данным ряда авторов, встречается у пациентов с хронической этаноловой интоксикацией в 40-60% случаев [Preedy V.R. et al, 2001, 2003]. Клинические симптомы в виде нижнего проксимального парапареза в сочетании с гипотрофией мышц нижних конечностей приводят к нарушению ходьбы и последующей инвалидизации пациентов, что делает изучение данной проблемы актуальным как с медицинской, так и социальной точки зрения.
В настоящее время патогенез ХАМ остается до конца неизученным. В качестве причин возникновения данного состояния рассматриваются глубокие многоуровневые нарушения ростовых и синтетических процессов в мышцах [Wassif W.S. et al, 1993; Reilly M.E. et al, 1998; Ronis M.J. et al, 2007]. Определяющим механизмом их развития, вероятно, является снижение синтеза белка в мышечных волокнах, обусловленное, в первую очередь, снижением интенсивности трансляционных процессов на рибосомах. Скорость трансляции снижается как после острой алкогольной интоксикации, так и на фоне хронического потребления алкоголя [Lang C.H. et al, 2004; Vargas R. et al, 2008]. Развитие ХАМ не зависит от наличия алкогольной полиневропатии, алкогольного поражения печени, полидефицитарных состояний, гормональных нарушений и напрямую не связано с процессами апоптоза [Mills K.R. et al, 1986; Fernandez-Sola J. et al, 1998]. В то же время ХАМ может сочетаться с другими проявлениями алкогольной болезни [Martin F. et al, 1985; . et al, 1991].
В настоящее время не разработан алгоритм диагностики и методы патогенетически обоснованной терапии данного состояния. Показано, что при длительной алкогольной интоксикации поражение скелетных мышц имеет прогредиентный характер. В случаях ХАМ даже через 5 лет после отмены алкоголя не происходит регресса клинических и морфологических признаков заболевания [Estruch R. et al, 1998]. Полученные данные указывают на необходимость ранней, по возможности субклинической диагностики ХАМ. Актуальным является изучение роли различных патогенетических механизмов в развитии ХАМ с целью разработки алгоритма диагностики и коррекции выявленных нарушений.
Цель исследования
Изучить системные и клеточные параметры, определяющие патогенетические механизмы развития хронической алкогольной миопатии.
Задачи исследования
-
проанализировать клинические проявления миопатического синдрома у пациентов с хронической алкогольной интоксикацией;
-
изучить состояние ростовых гуморальных факторов роста (инсулиноподобный фактор роста I) при алкогольной миопатии;
-
оценить состояние регенераторного потенциала волокон скелетной мышцы при хронической алкогольной миопатии;
-
разработать новые подходы к диагностике повреждения мышц при хронической алкогольной интоксикации.
Научная новизна
Впервые проведена комплексная диагностика ХАМ, включающая клиническое, биохимическое, электромиографическое, морфологическое и иммуногистохимическое обследование пациентов с длительной алкогольной интоксикацией.
Изучена инициирующая роль процессов нарушения синтеза белка в патогенезе ХАМ. В качестве маркера системного нарушения белкового синтеза выявлена значимость инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I). Впервые отмечено уменьшение числа миоядер и сателлитных клеток у пациентов с морфологически подтвержденной атрофией мышечных волокон. Впервые выявлено снижение уровня экспрессии и содержания активной формы (по уровню фосфорилирования) основных внутриклеточных маркеров белкового синтеза на стадии предшествующей морфологическим изменениям.
Впервые на биологической модели алкогольной миопатии показано влияние лейцин-содержащей аминокислотной смеси на темп увеличения ППС быстрых мышечных волокон в восстановительном периоде после отмены алкоголя.
Практическая значимость работы
В работе изучена распространенность ХАМ у лиц, злоупотребляющих спиртными напитками. Показана необходимость использования в диагностике ХАМ комплекса биохимических, морфологических и иммуногистохимических методов в виду малой информативности рутинного клинического и электромиографического обследования. В качестве скринингового метода диагностики ХАМ предложено определение концентрации в плазме крови инсулиноподобного фактора роста I в плазме крови больных, являющегося маркером нарушения белкового синтеза. На экспериментальной модели животных показана роль лейцин-содержащей аминокислотной смеси в процессе восстановления атрофированных мышечных волокон.
Положения, выносимые на защиту
-
Хроническая алкогольная миопатия является частым проявлением алкогольной болезни, протекающим независимо от алкогольной полиневропатии.
-
Морфологическую основу ХАМ составляет прогредиентно текущий атрофический процесс в скелетных мышцах, развивающийся вследствие нарушения синтеза белка.
-
С целью диагностики ХАМ необходимо проведение морфологических, иммуногистохимических и биохимических исследований скелетных мышц.
-
Использование аминокислотных смесей ускоряет процессы восстановления скелетных мышц у предварительно алкоголизированных лабораторных животных.
Апробация работы
Диссертационная работа была апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании кафедры нервных болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и лаборатории миологии ГНЦ РФ Института медико-биологических проблем РАН 21.09.2010 г.
Основные положения и результаты исследования докладывались и обсуждались на VIII Конференции молодых ученых, специалистов и студентов, посвященной Дню космонавтики (Москва, 2009); 13-й Конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (Флоренция, 2009); XXXIX Европейской мышечной конференции (Падуя, 2010).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура работы