Содержание к диссертации
Введение
Глава 1.Обзор литературы 13
1.1. Ювенильная миоклоническая эпилепсия. Современное состояние вопроса 13-23
1.2. Нейроэндокринная регуляция менструального цикла 23- 26
1.3 Эпилепсия у женщин. Гормональные отклонения у женщин с эпилепсией .26-31
1.4 Синдром поликистозных яичников у женщин с эпилепсией .31-32
1.5 Когнитивные и эмоциональные расстройства у женщин с эпилепсией 33-36
Глава 2. Материалы и методы исследования .37
2.1.Общая характеристика пациентов. Клинико-неврологическое и нейропсихологическое исследование .37-39
2.2. Диагностические методы исследования.. 39
2.2.1. Инструментальные методы исследования .39-40
2.2.2. Лабораторные методы исследования 40-42
2.3. Методы статистической обработки .42-43
Глава 3. Результаты собственных исследований .44
3.1 Клиническая характеристика исследуемых групп 44-48
3.2 Клинико-гормональные корреляции у пациенток с ювенильной миоклонической эпилепсией .48-55
3.3 Сравнительный анализ гормональных синдромов у пациенток с ювенильной миоклонической эпилепсией между собой и в зависимости от особенностей клинической картины заболевания .56-66
3.4 Когнитивные и эмоциональные расстройства у пациенток с ювенильной миоклонической эпилепсией 67-80
3.5 Терапия пациенток с ювенильной миоклонической эпилепсией 80-86
Обсуждение результатов 87-92
Выводы 93-94
Практические рекомендации .95
Библиографический список использованной литературы .96-121
- Эпилепсия у женщин. Гормональные отклонения у женщин с эпилепсией
- Клиническая характеристика исследуемых групп
- Сравнительный анализ гормональных синдромов у пациенток с ювенильной миоклонической эпилепсией между собой и в зависимости от особенностей клинической картины заболевания
- Терапия пациенток с ювенильной миоклонической эпилепсией
Введение к работе
Актуальность проблемы и степень ее разработанности
Эпилепсия представляет собой хроническое заболевание нервной системы, характеризующееся повторными, преимущественно не провоцируемыми приступами с нарушением двигательных, чувствительных, вегетативных, психических функций, возникающих вследствие чрезмерных нейронных разрядов в сером веществе коры головного мозга (Мухин К.Ю., 2014). Согласно концептуальному определению Всемирной Противоэпилептической Лиги, эпилепсия - заболевание мозга, которое характеризуется постоянной предрасположенностью к генерации приступов и их нейробиологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями (ILAE,2000).
Эпилепсия - одно из самых распространенных заболеваний в неврологии. Частота встречаемости эпилепсии может достигать 1%, из них от 25% до 40 % являются женщинами детородного возраста (Гехт А.Б., 2008; Neligan A. et al., 2012).
Эпилепсия у лиц женского пола занимает особое место в эпилептологии, поскольку эволюционно организм женщины устроен более сложно, а длительное, непрерывное лечение противоэпилептическими препаратами (ПЭП) и эпилептические припадки зачастую способствуют возникновению отклонений в репродуктивной системе женщины (Карлов В.А., 2010, Жидкова И.А., 2009).
Актуальными остаются вопросы адаптации в социуме, что связано с возрастающей ролью женщины в современном обществе (Карлов В.А., 2010; Власов П.Н., 2001;).
«Восприятие заболевания женщинами по сравнению с лицами мужского пола характеризуется достоверно более высоким уровнем тревоги и депрессии, а сопутствующая акушерско - гинекологическая патология усугубляет данные расстройства» (Карлов В.А., 1997).
Кроме того, терапия эпилепсии у женщин сопряжена с риском возникновения косметических дефектов, что, в ряде случаев, может послужить поводом для отказа от лечения (Liporace J. et al, 2004; Penovich P.E., 2000).
Ювенильная миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ) относится к идиопатическим генерализованным формам эпилепсии c возрасто - зависимым началом и идентифицированным генетическим дефектом (Петрухин А.С. и др., 2000; Leppik I.E., 2003). Группа идиопатических генерализованных эпилепсий (ИГЭ) занимает до 1/3 всех случаев среди всех форм с дебютом эпилептических приступов в подростковом возрасте (Миронов М.Б. и др., 2005; Болдырев А.П., 2000; Мухин К.Ю., 2000).
Актуальность эпилепсии у женщин, дебют ЮМЭ преимущественно в подростковом
возрасте, в период становления менструаций, единичные работы в отношении развития нейроэндокринных, эмоциональных, когнитивных и репродуктивных нарушений у женщин с ИГЭ, отсутствие публикаций в отношении частоты встречаемости гормональных отклонений и развития синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) у молодых женщин с ЮМЭ, послужили поводом для проведения данного исследования.
Цель исследования: Оптимизировать тактику ведения пациенток с ЮМЭ на основании изучения особенностей клинического течения заболевания и гормонального статуса.
Задачи исследования
1.Изучить особенности клинических проявлений и течения ЮМЭ у пациенток детородного возраста.
2.Определить характер гормональных расстройств, установить их корреляционную взаимосвязь с клиническими особенностями ЮМЭ. Проанализировать роль эпилепсии и используемых ПЭП в развитии гормональных нарушений.
3.Определить частоту встречаемости гормонально - зависимых синдромов, провести их сравнительный анализ между собой и от клинических особенностей заболевания. Проанализировать роль эпилепсии и используемых ПЭП в развитии гормонально - зависимых синдромов.
4.Оценить частоту встречаемости когнитивных и эмоциональных расстройств у пациенток с ЮМЭ и оценить их возможную зависимость от гормональных нарушений и клинических особенностей заболевания.
5. Разработать мероприятия по профилактике и коррекции гормональных нарушений у пациенток с ЮМЭ.
Новизна исследования
Впервые в Российской Федерации (РФ) проведено исследование по частоте встречаемости гормональных отклонений у женщин фертильного возраста, страдающих ЮМЭ.
Получены результаты по частоте встречаемости СПКЯ, гипогонадизма, гипопрогестеронемии и гиперандрогенемии у пациенток с ЮМЭ в зависимости от возраста, возраста дебюта, длительности, течения, режима и эффективности терапии. Проведен сравнительный анализ гормонально - зависимых синдромов.
Получены данные по частоте возникновения когнитивных и эмоциональных расстройств (тревоги и депрессии) у пациенток с ЮМЭ и оценена их зависимость от гормональных нарушений.
Проведена оценка влияния возраста, возраста дебюта, длительности, течения заболевания, режима и эффективности терапии на когнитивные функции и эмоциональный фон пациенток с ЮМЭ.
Теоретическая и практическая значимость исследования
Результаты исследования имеют важное значение для планирования и организации мероприятий, направленных на улучшение оказания помощи женщинам с ЮМЭ.
Результаты работы могут быть использованы и применяться в практической деятельности неврологов, при оказании помощи женщинам с ЮМЭ.
Выявлена группа риска среди пациенток с ЮМЭ по возникновению гормональных отклонений, включая СПКЯ, гипогонадизм, гипопрогестеронемию и гиперандрогенемию.
Разработаны профилактические мероприятия, позволяющие уменьшить риск возникновения гормональных отклонений.
Показана важность определения когнитивных и эмоциональных расстройств (тревоги и депрессии) у пациенток с ЮМЭ для оптимизации тактики ведения.
Наглядно продемонстрированы последствия нарушений общего и медикаментозного режимов у пациенток с ЮМЭ: уменьшение количества возможных ремиссий более чем в три раза.
Методология и методы диссертационного исследования
Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена с использованием клинических и статистических методов. Диссертационное исследование было разделено на несколько этапов. На первом этапе был произведен анализ отечественных и зарубежных публикаций, посвященных данной теме. Всего изучено 272 литературных источника, из которых 77 -отечественных, 195 - иностранных. На втором этапе производился неврологический осмотр пациенток, психологическое тестирование и анкетирование по специально разработанной анкете, куда включались паспортные данные, сведения о возникновении и динамике заболевания, эволюции приема ПЭП, акушерско-гинекологический и наследственный анамнез. На третьем этапе осуществлялся забор крови для проведения гормональных исследований: определение уровня гонадотропинов (фолликулостимулирующего гормона-ФСГ, лютеинизирующего-ЛГ), стероидных половых гормонов (эстрадиола-Э2, тестостерона-Т и прогестерона-ПГ) с последующим анализом полученных результатов. На этом же этапе проводился анализ инструментальных методов исследования: ультразвукового исследования органов малого таза (УЗИ), компьютерной томографии головного мозга и / или магнитно-резонансной томографии головного мозга (КТ/ МРТ), электроэнцефалографии (ЭЭГ). Всего в исследование включено 48 пациенток. Статистические расчеты проводились с использованием программы «Excel 7.0» на персональном компьютере.
Работа проводилась в соответствии с этическими нормами Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2013 года и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными приказом Минздрава РФ от 19.06.2013 года № 266.
Протокол диссертационного исследования на тему «Особенности течения ювенильной миоклонической эпилепсии у женщин детородного возраста» был одобрен Межвузовским комитетом по этике при ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России (протокол № 12 от 19.12.2014 года).
Основные положения, выносимые на защиту
1.ЮМЭ у женщин детородного возраста характеризуется однонаправленностью гормональных изменений: повышением уровня ЛГ, тестостерона в фолликулярную фазу цикла и снижением уровня прогестерона в лютеиновую фазу в сравнении с группой контроля.
2.Гормональные отклонения зависят от возраста начала заболевания (ЛГ, Т), его длительности (ЛГ) и режима терапии (ЛГ). Отклонения чаще развиваются при возрасте дебюта заболевания до и в период активной гормональной перестройки, на битерапии (вальпроевая кислота с леветирацетатом), наличии в структуре приступов генерализованных судорожных припадков (ГСП), а также на фоне приема препаратов группы вальпроевой кислоты в дозировке свыше 1000 мг/сутки.
3.Гормонально - зависимые синдромы у пациенток с ЮМЭ достоверно чаще развиваются при увеличении длительности заболевания (гипогонадизм), дебюте заболевания до полового созревания (СПКЯ), а также в период активной гормональной перестройки (гипогонадизм).
4.Снижение когнитивных функций по результатам МОСА теста отмечено у 40 % пациенток с ЮМЭ. Наличие ГСП в сочетании с миоклоническими приступами достоверно чаще приводит к снижению когнитивных функций, нарастанию эмоциональных расстройств в сравнении с изолированными миоклоническими приступами. Кроме того, увеличение длительности заболевания, а также отсутствие ремиссии положительно коррелирует с тревожно - депрессивной симптоматикой.
5.Наибольшую эффективность в терапии ЮМЭ продемонстрировали препараты группы вальпроевой кислоты в моно и дуотерапии в дозировке 1000-1500 мг/ сутки по сравнению с препаратами группы леветирацетама в дозировке 1000-2000 мг/сутки, однако на фоне приема последних не зарегистрированы побочные эффекты.
6.Отсутствие ремиссии у 47,9 % пациенток обусловлено нарушением общего (прием алкоголя, депривация сна) и медикаментозного режимов (пропуск приема ПЭП, самопроизвольная отмена, замена фирмы производителя препарата).
Связь работы с научными программами, планами
Тема диссертации утверждена на заседании Ученого совета ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России (протокол № 10 от 20 ноября 2014 г).
Диссертация выполнена в соответствии с планом работ кафедры неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России (госудаственная регистрация № AAAA-A17-117091840048-9).
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 14.01.11- «Нервные болезни» (медицинские науки).
Личный вклад автора
Обследование пациенток (неврологический осмотр и анкетирование) проводилось лично, а также забор биологического материала (венозная кровь в пробирки эппендорф), расшифровка данных нейровизуализации и ЭЭГ, включая статистическую обработку данных.
Степень достоверности и апробация результатов работы
Достоверность полученных результатов определяется количеством наблюдений, постановкой цели и задач, критериями включения пациентов в исследование, использованием в работе современных методов обследования, применением адекватного задачам исследования статистического анализа.
Диссертационная работа апробирована и рекомендована к защите на заседании проблемной комиссии «Психиатрия, наркология и нервные болезни» ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России (протокол № 8 от 6 июня 2017 года).
Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на:
Уральской конференции эпилептологов-2015 «Актуальные вопросы современной эпилептологии» (г. Екатеринбург, 13 марта 2015), на конференции, посвященной 70-летию победы в Великой Отечественной Войне «Вопросы теоретической и практической медицины» (г. Уфа, 7-8 мая 2015), а также на Европейском конгрессе по эпилептологии «European Congress on Epileptology» (г. Стамбул, 5-9 сентября 2015).
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность ГБУЗ Республиканской клинической больницы им. ГГ. Куватова (г.Уфа) и используются для оптимизации тактики ведения пациенток с ювенильной миоклонической эпилепсией.
Основные положения диссертационной работы также внедрены в учебный процесс при чтении лекций и проведении практических занятий по дисциплине «неврология, медицинская генетика» специальностей «лечебное дело» и «педиатрия» на кафедре неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, а также используются при подготовке методических рекомендаций для преподавателей и методических указаний для студентов.
Публикации По теме диссертации опубликованы 6 печатных работ, в том числе 3 печатные работы в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста, содержит 19 таблиц и иллюстрирована 23 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиографический указатель содержит 272 источника литературы, из которых 77 отечественных, 195 иностранных.
Эпилепсия у женщин. Гормональные отклонения у женщин с эпилепсией
«Специфика эпилепсии у женщин обусловлена рядом особенностей гипоталамо-гипофизарно-половой системы с суточным и месячным циклическим ритмом, которые сопровождаются многообразными изменениями в организме женщины при появлении менструаций, возникновении беременности, родах и лактации» [15,40,200].
Ведущие звенья патогенеза гормональных нарушений у женщин, страдающих эпилепсией, следующие:
-многоуровневость гипоталамо-гипофизарно-половой системы [16,24,40,89,200,238];
-провокация гормональной дисфункции эпилептическим припадком, а также внеприступной эпилептиформной активностью [15,24,143,146,237];
-тесная связь гиппокампа и миндалевидного тела с гипоталамусом [24,40,79,89,145,238];
-влияние ПЭП «на метаболизм стероидных гормонов и концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны» [30].
Многочисленные экспериментальные данные подтверждают плотную связь эндокринной и нервной систем на лимбико-гипоталамическом уровне. Высшими структурами, регулирующими функцию эндокринных желез, являются медиобазальные отделы височных и лобных долей. Поражение лимбической системы мозга способствуют развитию нейроэндокринных нарушений (НЭН): поликистоз яичников, различные сексуальные нарушения, ожирение [47].
Эпилептические приступы приводят к изменению состояния лимбико -гипоталамических и ретикулярных структур головного мозга, нарушают центральные механизмы эндокринной регуляции [46,47]. В экспериментальных работах было показано, что длительные судороги во взрослом периоде не только повреждают гиппокампальные нейроны, но и стимулируют нейрогенез из клеток -предшественников нейронов. В зубчатой извилине образуется большое количество гранулярных клеток, а в области стриарной субвентрикулярной зоны множество обонятельных интернейронов. Неосинапсы являются аберрантными, т.к. образуются там, где в норме их содержаться не должно и облегчают генерацию эпилептических судорог [5].
В то же время гормоны способны моделировать порог судорожной готовности, реализуя свое действие путем влияния на метаболические процессы и активность нейротрансмиттеров [89,97,133,200-202,270]. Нейротрансмиттеры вызывают торможение или возбуждение нейронов. Важнейшими возбуждающим нейротрансмиттером являются ацетилхолин и глутамат, тормозными - гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), глицин. Серотонин, адреналин, норадреналин, дофамин могут выступать как в роли возбуждающих, так и в качестве тормозных нейротранcмиттеров [270].
В соответствии с современными взглядами на патогенез НЭН ФСГ и ЛГ придается ведущая роль в их развитии [96,107.133,150,161]. В многочисленных исследованиях отмечается достоверно отличающиеся отклонения в секреции ЛГ как в момент эпилептического приступа, так и в межприступном периоде [96,107]. В результате нарушения секреции ФСГ, ЛГ формируется синдром гонадотропного гипогонадизма (поликистоз яичников, ановуляторные расстройства, сексуальные дисфункции, задержка полового развития). По данным Herzog A.G. гонадотропный гипогонадизм выявляется у 12,5 % женщин с височной эпилепсией, против 1,5 % в общей популяции [145,147]. В литературе отсутствуют публикации по частоте встречаемости гонадотропного гипогонадизма при ИГЭ, в частности при ЮМЭ.
Экспериментально было доказано, что эстрогены и прогестерон обладают противоположными действиями в отношении эпилепсии. Эстрогены оказывают проэпилептическое действие, прогестерон же обладает антиэпилептической активностью [216]. Впервые противосудорожное действие прогестерона были отмечены H. Selye в 1941 году [249]. Протективное действие прогестерона в отношении судорог показано в экспериментальных и в клинических исследованиях Прогестерон проникает через ГЭБ, подавляет интериктальную спайковую активность на 50% [88,90,150]. Опытным путем также было доказано, что дериваты прогестерона, в сотни раз обладают более выраженным противосудорожным действием, однако не обладают гормональной активностью [88]. На клеточном и субклеточном уровнях прогестерон влияет на ГАМК-эргическую систему мозга [10]. На клеточном и органном уровне прогестерон конкурирует с рецепторами эстрадиола, подавляет овуляторный пик эстрогенов. Прогестерон также подавляет метаболизм глюкозы и кислорода, которые повышаются в эпилептическом очаге [48]. Кроме того, прогестерон конкурентно взаимодействует с ПЭП по месту инактивации в печени. Прогестерон блокирует гормональные цитозоловые рецепторы за счет чего подавляет действие кортикостероидов, обладающих проэпилептической активностью [48]. Именно поэтому целесообразным назначение препаратов с антиэстрогенными свойствами и синтетические аналоги прогестерона при неэффективности терапии основными ПЭП [14,16,17].
В экспериментальных работах проконвульсивное действие эстрадиола наиболее выражено у молодых животных, что обусловлено возраст - зависимым уменьшением рецепторов коры больших полушарий, либо связано со снижением связывающей способности рецепторов к экстрадиолу у взрослых. Для реализации проконвульсивного действия эстрадиола имеет значение наличие локального повреждения мозга, концентрация гормона и функциональное состояние ГЭБ. В последующих исследованиях было установлено периовуляторное обострение эпилепсии, связанное со снижением уровня прогестерона и ростом уровня эстрадиола [1]. Herzog в 2008 г отметил зависимость между учащением приступов в фазу низкой секреции прогестерона. Обострение эпилепсии может продолжаться всю лютеиновую фазу и связано с низкой секрецией прогестерона и ФСГ [146]. Однако подобные отклонения чаще всего развиваются при катамениально-зависимых припадках, т.е. наблюдаются не у всех женщин, страдающих эпилепсией.
Касательно механизмов действия эстрогенов доказаны как опосредованный, так и неопосредованные механизмы действия путем влияния на дофаминергическую систему мозга [136,201,270]. Эстрадиол ослабляет ГАМК-эргическую и потенцирует глютаматергическую передачу в ЦНС, в результате чего начинают преобладать процессы возбуждения над тормозными [9].
На гормональный статус оказывает влияние и характер припадков [133]. По данным Edwards H. E. парциальные припадки приводили к повышению уровня тестостерона, а генерализованные к его снижению [191]. Напротив, по данным других авторов, у женщин с ИГЭ чаще встречаются нарушения менструального цикла и гиперандрогенемия, чем у женщин с парциальными формами эпилепсии как на фоне приема препаратов группы вальпроевой кислоты, так и без использования таковых [237]. ИГЭ являются одним из факторов, предрасполагающих к развитию ановуляторных циклов у женщин с эпилепсией [111,237,247]. Кроме того, было установлено, что молодой возраст и ранний дебют эпилепсии у женщин является также риском возникновения нейроэндокринных нарушений (гиперандрогенемии и синдрома поликистозных яичников), чаще на фоне приема препаратов группы вальпроевой кислоты, вне зависимости от формы эпилепсии [115,137].
Результаты катамнестического исследования показали, что у женщин, которые прекратили прием вальпроатов, уровень андрогенов в плазме в дальнейшем соответствует норме [101,238]. Однако при продолжении приема вальпроатов и сохранения активной эпилепсии распространенность гормональных нарушений, в частности синдрома поликистозных яичников, остается высокой [164,165,167]. Замена вальпроатов на ламотриджин приводила к нормализации уровня андрогенов в плазме крови, нормализации менструального цикла и уменьшению уровня инсулина в крови [154,163,250].
Существует еще один возможный механизм повышения уровня андрогенов, при котором они синтезируются у женщин с эпилепсией в одинаковом обьеме, однако ферментиндуцирующие ПЭП способствуют их быстрому метаболизму, а ферментингибирующие, наоборот, не вызывают снижение уровня андрогенов. Так, применение ПЭП, индуцирующих систему цитохрома P 450 печени (карбамазепин, фенитоин), повышает метаболизм стероидных гормонов и концентрацию ГСПС. Таким образом, гормональный статус пациентов, получающих энзим-индуцирующие ПЭП характеризуется понижением активной фракции стероидных половых гормонов [197,202-204]. Применение фермент-ингибиторов (препараты группы вальпроевой кислоты) способствует, напротив, повышению уровня гормонов, развитию гиперандрогенемии, гиперинсулинемии. и появлению ановауляторных циклов [128,160,166]. Кроме того, повышение массы тела, вызванное приемом вальпроатов, приводит к развитию гиперинсулинемии. Повышение уровня инсулина в крови может провоцировать дальнейшее увеличение тестостерона в яичниках прямым и непрямым путем. Под воздействием инсулина происходит снижение глобулина, связывающего половые гормоны, в результате повышается биоактивность тестостерона [238]. Однако в ряде других исследований подобной зависимости выявлено не было [182].
Клиническая характеристика исследуемых групп
Как было указано выше, нами обследовано 48 женщин репродуктивного возраста 17-35 лет, страдающих ЮМЭ на протяжении года и более и получающих ПЭП в режиме моно - и битерапии. Две пациентки на момент проведения гормональных исследований ПЭП не принимали. В качестве здоровых испытуемых гормональные исследования проводились у 15 женщин, идентичных по возрасту, с благоприятной наследственностью, не получавших гормональную терапию [151]. У 21 % пациенток (n=10) имелись дети.
Средний возраст больных составил 24,67 ± 0,65 лет, контрольной группы -25,28 ± 1,98 лет.
Средняя продолжительность заболевания составила 10,21 ± 0,94 лет.
По длительности заболевания было выделено 4 категории больных, результаты представлены в рисунке 1.
Вышеуказанная диаграмма наглядно демонстрирует, что по признаку длительности заболевания преобладали пациентки с длительностью 11-15 лет, что составило 37,5 %.
Средний возраст дебюта заболевания составил 14,26 ± 0,82 лет.
При анализе данного показателя наблюдения распределились следующим образом (рисунок 2)
Исходя из вышеуказанной диаграммы у 73 % пациенток дебют заболевания приходился на период активной гормональной перестройки организма.
На фоне проводимой терапии в ремиссии находилось 27,1% пациенток (n=13). Приступы продолжались у 72,9% пациенток (n=35). Среди этого числа катамениально – зависимые припадки отмечены у 11,4 % женщин (n=4)
Характер выявленных припадков отображен в рисунке 3.
У всех пациенток в неврологическом статусе отсутствовала выраженная очаговая симптоматика, рассеянная микроочаговая симптоматика выявлялась у ряда пациенток (гипотония мышц, недостаточность конвергенции, легкая анизокория, интенционное дрожание, односторонняя сглаженность носо - губной складки, легкая анизорефлексия и т. д.)
Психических нарушений в виде эпилептических психозов и выраженных дисфорических состояний, требующих вмешательства психиатра, во всех наблюдениях не отмечено.
Для выявления изменений в когнитивной и эмоциональной сферах использовались МОСА тест, госпитальная шкала тревоги и депрессии HADS и тест по шкале депрессии Бека.
Наследственная отягощенность (наличие идиопатических генерализованных форм эпилепсии у кровных родственников) выявлена у 12,5 % пациенток (n=6). Однако данное количество не отражает истинную наследственную отягощенность, поскольку не у всех обследуемых получилось собрать наследственный анамнез (пациентки часто не были информированы о состоянии здоровья своих родственников), а также нам не удалось провести дифференциальный диагноз с фокальными формами эпилепсии у родственников пациентов.
Оценивалась также патология со стороны женской половой сферы. Изменение характеристик менструального цикла (МЦ) были объединены в одну группу (нерегулярный цикл, опсо/ пройоменорея, олиго/ полименорея, гипер/гипоменорея, дисменорея, аменорея, метроррагии, ациклические кровянистые выделения) и были выявлены в 54,2 % случаев (n=26). Чаще всего пациентки предъявляли жалобы на нерегулярный менструальный цикл - 29 % случаев (n=14). Дисменорея отмечена у 21 % пациенток (n=10) Дисфункциональные маточные кровотечения у 4,2 % женщин (n=2). Вышеуказанные данные отображены в рисунке. 4.
При помощи КТ/МРТ головного мозга был исключен текущий церебральный процесс.
Подводя итог обсуждению клинических особенностей ЮМЭ, следует отметить возникновение заболевания в период наиболее активной гормональной перестройки организма у 73% женщин, преобладание пациенток с длительностью заболевания 11 лет и более в 37,5 % случаев, наличие наследственной отягощенности у 12,5 % женщин, отсутствие у пациенток выраженной очаговой симптоматики и психических нарушений, отсутствие абсансов в структуре приступов, превалирование миоклонических приступов над ГТКП, отсутствие всех видов приступов лишь у 27 % пациенток, что, в большинстве случаев, связано с нарушением общего и медикаментозного режимов, а также частую встречаемость нерегулярного менструального цикла.
Сравнительный анализ гормональных синдромов у пациенток с ювенильной миоклонической эпилепсией между собой и в зависимости от особенностей клинической картины заболевания
В ходе исследования было выявлено 4 ведущих гормональных синдрома: СПКЯ, изолированная гиперандрогенемия, гипопрогестеронемия и гипергонадотропный гипогонадизм [3]. СПКЯ оценивался согласно Роттердамским критериям, принятым в 2003г., и включал: менструальную дисфункцию, ановуляторный цикл или бесплодие; клинические и /или биохимические признаки гиперандрогенемии, а также ультразвуковые признаки поликистозных яичников (Роттердам, 2003 г).
Гипергонадотропный гипогонадизм диагностировался при повышении уровня ФСГ, ЛГ, снижении уровня эстрогенов плазмы в фолликулярную фазу менструального цикла и сопровождался развитием менструальной дисфункции.
Изолированная гиперандрогенемия и гипопрогестеронемия выявлялись при снижении уровня андрогенов в фолликулярную и повышении уровня прогестерона в летеиновую фазу менструального цикла относительно референтных значений лаборатории МОНИИАГ.
В целом, СПКЯ выявлен у 14,6 % пациенток (n=7), чаще на фоне приема препаратов группы вальпроевой кислоты (n=5), но встречался также при приеме леветирацетама (n=1), а также комбинированной терапии вальпроевой кислоты с ламотриджином (n=1). Средний возраст дебюта заболевания в данной группе составил 17,5 ±0,71 лет, средняя длительность заболевания 9,86 ± 0,71 лет, средний возраст пациенток около 24 лет. У 71,4 % пациенток дебют заболевания совпал с периодом менархе (n=5), и лишь 14,3 % пациенток (n=1) дебют заболевания отмечался до и после наступления менархе. У 57,1 % пациенток (n=4) менструальный цикл был регулярным, в то время как нерегулярность цикла отмечена у 42,8 % (n=3). В ремиссии состояло 42,8 % пациенток (n=3), миоклонические припадки продолжали регистрироваться у 14,4 % пациенток (n=1), миоклонии в сочетании с ГТКП у 42,8 % (n=3). Сочетание биохимических признаков гиперандрогенемии с менструальной дисфункцией выявлено у 71,4 % пациенток (n=5). Сочетание менструальной дисфункции с УЗИ - признаками поликистозных яичников – в 28,6 % случаев (n=2). Среди пациенток с менструальной дисфункцией у 42,9 % (n=3) выявлен нерегулярный менструальный цикл, у 28,6 % (n=2) дисфункциональные маточные кровотечения. Выпадение волос, прибавка массы тела выявлены у 28,6 % (n=2) пациенток, принимающих препараты группы вальпроевой кислоты [3.]
Особенности гормонального статуса у пациенток в зависимости от наличия СПКЯ отображены в таблице 8.
У женщин с СПКЯ отмечалось значительное повышение уровня Т и ЛГ более чем в два раза, а также тенденция к снижению уровня ПГ в 1,9 раз по сравнению с пациентками, у которых СПКЯ не был диагностирован.
Изолированная гиперандрогенемия выявлена у 8,7 % пациенток (n=4), принимающих препараты группы вальпроевой кислоты (n=4) в монотерапии.
Средний возраст дебюта заболевания составил 12,8±2,83 лет, средняя длительность заболевания составила около 10 лет, средний возраст пациенток 22,8± 2,12 лет. У большинства пациенток данной группы дебют заболевания совпал с периодом менархе -75 % (n=3) и лишь у 1 пациентки заболевание возникло до наступления menses. На нерегулярный цикл жаловалось 75 % пациенток данной группы (n=3), регулярный цикл отмечен у одной пациентки. Миоклонические припадки продолжались у одной пациентки, в ремиссии состояло 75 % женщин данной группы (n=3). Ни у одной из пациенток данной группы не зарегистрированы клинические признаки гиперандрогенемии [3]. По данным литературных источников клинические проявления гиперандрогенемии, в частности, гирсутизм встречаются достаточно редко.
Особенности гормонального статуса у пациенток с ЮМЭ в зависимости от наличия гиперандрогенемии отображены в таблице 9.
У пациенток с гиперандрогенемией отмечалось достоверное повышение уровня Т в 2,9 раз по сравнению с пациентками без гиперандрогенемии (p 0,05). Кроме того, у пациенток с гиперандрогенемией отмечалась тенденция к снижению уровня ПГ в 2 раза, по сравнению с пациентками без гиперандрогенемии. Однако малое число наблюдений не позволяет сделать выводы о достоверности данных различий [3].
Гипопрогестеронемия зарегистрирована у 14,6 % пациенток (n=7). В этой группе пациентки принимали препараты группы вальпроевой кислоты- 85,7 %(n=6), а также комбинированную терапию вальпроатов с леветирацетом-14,3 % (n=1) .Средний возраст дебюта заболевания составил 17,5 ±0,71 лет, средняя длительность заболевания 9,5 ±2,12 лет, средний возраст пациенток 23 года. У 85,7 % пациенток дебют заболевания совпал с периодом появления menses (n=6), у 1 пациентки до наступления первых менструаций. В ремиссии состояло 28,6 % женщин данной группы (n=2), миоклонические приступы продолжались у 42,8% (n=3), миоклонии + ГТКП, а также изолированные ГТКП - у одной пациентки. У всех пациенток данной группы менструальный цикл был регулярным [3].
Особенности гормонального статуса у пациенток в зависимости от наличия гипопрогестеронемии отображены в таблице 10.
У пациенок с гипопрогестеронемией отмечалось достоверное снижение уровня ПГ более чем в 4 раза по сравнению с пациентками без гипопрогестеронемии (p 0,05). Различия по остальным показателям оказались незначимы, однако отмечалась тенденция к повышению уровня Э2 на 10,8 % , Т-на 16,8 %.
Биохимические признаки гипогонадизма выявлены у 29,2 % пациенток с ЮМЭ (n=14), принимающих препараты группы вальпроевой кислоты-64,3 % (n=9), препараты группы леветирацетама-7,1 % (n=1), а также комбинированную терапию вальпроатов с леветирацетамом- 14,3 % (n=2), с ламотриджином- 14,3 % (n=2). Средний возраст дебюта заболевания в данной группе составил 15,93±0,71 лет, средняя длительность заболевания-24,79±3,54 лет, средний возраст пациенток около 25 лет. У большинства пациенток данной группы дебют заболевания также пришелся на период менархе -71,4 % (n=10), у 14,3 % пациенток (n=2) дебют заболевания наступил до и, соответственно, после установления menses [3]. На нерегулярный цикл предъявляли жалобы 35,71 % женщин с ЮМЭ (n=5), регулярный цикл отмечен у 64,29 % (n=9). В ремиссии состояло 21,4 % больных (n=3), миоклонии продолжались у 35,7 % пациенток (n=5), миоклонии + ГТКП – у 42,9 % пациенток (n=6)
Особенности гормонального статуса у пациенток с гипергонадотропным гипогонадизмом и без него отображены в таблице 11.
У пациенток с гипогонадизмом отмечалось достоверное повышение уровня ФСГ в 1,3 раз, ЛГ в 2,7 раз (p 0,05), а также тенденция к снижению уровня Э2 по сравнению с пациентками, где не были отмечены биохимические признаки гипогонадизма.
Терапия пациенток с ювенильной миоклонической эпилепсией
Лечение пациенток с ЮМЭ осуществлялось при помощи антиконвульсантов, исходя из международных (ILAE, NICE) и российских рекомендаций (Карлов В.А., Мухин К.Ю. и др.) в моно - и битерапии. Показанием к переходу на битерапию служила недостаточная эффективность одного противоэпилептического препарата в максимально переносимой терапевтической дозировке. Другие ПЭП, включая бензодиазепины, не использовались.
Большинство пациенток на момент исследования принимали препараты группы вальпроевой кислоты - 63% (n=29) в дозировке 750-1500 мг/сутки, леветирацетам — 11% (n=5) в дозировке 500-1500 мг/сутки, топирамат - 9 % (n=4) в дозировке 100-200 мг/сутки, ламотриджин - 2 % (n=1) в дозировке 100 мг/сутки, а также комбинированную терапию препаратами группы вальпроевой кислоты с леветирацетамом - 9 % (n=4), с ламотриджином - 6 % (n=3). На фоне комбинированной терапии дозировка вальпроатов не превышала 1500 мг/сутки. Две пациентки ПЭП не принимали. Вышеуказанные данные отображены в рисунке 21.
Медикаментозной ремиссией считали отсутствие всех типов приступов заболевания на протяжении года и более. Ремиссии удалось достигнуть у 27,1% пациенток (n=13), приступы продолжались у 72,9% пациенток (n=35). Ремиссия чаще всего была зарегистрирована на фоне приема вальпроатов как в монотерапии, так и в битерапии, в общем в 20,8 % случаев (n=10). Однако среди пациенток, у которых продолжали регистрироваться приступы, вальпроаты использовались в моно- и битерапии в 54,1 % случаев (n=26). Мы не смогли достоверно оценить преимущество или недостаток ВК перед другими ПЭП, т.к. большинство пациенток принимали вальпроевую кислоты (n=29) и количество женщин на других формах ПЭП оказалось несопоставимо низким. По тем же соображениям, не удалось оценить роль вальпроатов в генезе гормональных отклонений. Было выявлено, что гормональные отклонения при приеме ВК наблюдались при дозировке более 1000 мг/сутки, а также на фоне комбинированной терапии ВК с леветирацетамом (см. выше).
Основные причины продолжающихся приступов отображены в таблице 19.
Среди пациенток, находящихся вне ремиссии (n=35), четко соблюдали все рекомендации врача - эпилептолога только 34,3 % пациенток (n=12). Во всех остальных случаях- 65,7 % (n=23) наблюдаемые эпилептические приступы развивались в результате того или иного нарушения, отображенного в таблице 19.
Так, у 25,7 % пациенток (n=9) приступы продолжались в результате нерегулярного приема ПЭП и влияния провоцирующих факторов, у 25,7 % пациенток (n=9) приступы возникали в результате смены фирмы производителя препарата. У 11,4 % пациенток приступы возникали только в дни менструаций, т.е. являлись катамениально – зависимыми (n=4) и только у 34,3 % (n=12) женщин приступы возникали вне зависимости от провоцирующих факторов и формы препарата. Из этого числа у девяти пациенток регистрировались ГСП не чаще одного приступа за 6-12 месяцев в сочетании с миоклоническими припадками с частотой один раз в неделю и реже, и лишь у трех пациенток фиксировались ежедневные миоклонические приступы.
Таким образом, при исключении провоцирующих факторов, ремиссия могла быть достигнута у 75 % пациенток.
Изменение характера приступов от принимаемого ПЭП отображено в рисунке 22.
Исходя из данных диаграммы вальпроаты продемонстрировали наименьшую эффективность в терапии изолированных миоклонических приступов, однако малое количество пациенток на других формах ПЭП не позволяет нам судить о достоверности полученных результатов.
Концентрации ПЭП в плазме крови не определялись. Все пациентки, принимающие ПЭП, ежеквартально сдавали развернутый ОАК с тромбоцитами, производился контроль печеночных ферментов, контроль массы тела и ОАМ (особенно при приеме ВК и ТПМ), при необходимости пациенток осматривал гинеколог-эндокринолог.
ПЭП не отменялся ни в одном из наблюдений. Побочные эффекты регистрировались на фоне приема ВК в дозировке, превыщающей 1000 мг/сутки, среди которых чаще отмечалось всего выпадение волос - в 31 % случаев (18,7 % от общего числа пациенток), прибавка массы тела на 5-15 кг – у 27,6 % пациенток (16,7 % от общего числа), а также нестерпимые головные боли, акнэ и генерализованная мышечная слабость - в 2,1 % случаев (n=1). Тромбоцитопения выявлена у одной женщины на фоне приема ВК (PLT=80/л). На фоне приема топирамата одна пациентка пожаловалась на значительное ухудшение памяти, на фоне приема ламотриджина у одной пациентки наблюдался постуральный тремор. На фоне приема леветирацетама побочные эффекты не зарегистрированы. Структура нежелательных явлений отображена в рисунке 23.
Обобщая данный раздел, можно отметить, что наибольшую эффективность в терапии ЮМЭ продемонстрировали препараты группы ВК в моно- и битерапии в дозировке, не превыщающей 1500 мг/сутки. Преимущество ВК перед другими используемыми ПЭП оценить не удалось в связи с малым количеством пациенток на других формах АЭП. Согласно полученным данным препараты группы вальпроевой кислоты наиболее эффективны в отношении ГСП и в меньшей степени при миоклонических приступах. Однако высокая частота нежелательных явлений (47,8 %) и появление гормональных отклонений ограничивают их применение в дозировке выше 1000 мг/сутки. Препараты группы леветирацетама не вызывали побочных явлений в дозировке, не превышающей 2000 мг/сутки. Низкий процент ремиссий - в 47,9 % случаев обусловлен влиянием провоцирующих факторов и нарушением приема АЭП.