Введение к работе
Актуальность темы.
По данным регистра заболеваемость инсультом в России составляет 3,48+0,21 на 1000 в год, что почти в 2,5-3 раза превышает показатели экономически развитых стран. Чрезвычайно велика распространенность инсульта в РФ – более 450 тыс. новых случаев в год. По статистике, каждые 1,5 минуты в России развивается это тяжелое заболевание [Пономарева Е.А. с соавт, 2003]. Интракраниальный стеноз или окклюзия крупных церебральных артерий являются причиной развития 8-10% ишемических инсультов в Северной Америке и 30-50% ишемических инсультов в Китае, а также более, чем 50% транзиторных ишемических атак в популяции Китая [Mattioni A., et al., 2014].
Тромбозы церебральных сосудов (как артерий, так и вен) являются достаточно редкой, но тяжелой патологией, имеющей многообразные клинические проявления и нередко приводящей не только к инвалидизации, но и смерти больных. По данным некоторых авторов, летальность при тромбозах синусов и вен мозга достигает 5-12,5%, летальность в случае без лечения достигает 48%. У пациентов в острой фазе церебрального венозного тромбоза имеется высокий риск осложнений: рецидив тромбоза около 7%, возникновение эпилептических припадков от 5 до 10%, снижение зрения из-за атрофии зрительного нерва от 1 до 5%, возникновение развития дуральной фистулы и нейропсихологических и нейропсихиатрических расстройств, таких как афазия, абулия и/или депрессия [Ferro J.M., Canhao P., 2008; Saposnik G., et al., 2012].
В последние годы отмечается явная тенденция к увеличению числа больных среди лиц молодого возраста [Деев А.С., Захарушкина И.В., 1998]. Популяционные исследования, проведенные в последние годы в различных странах Европы и Америки [Putaala J., et al., 2009], показали, что частота ишемического инсульта у молодых пациентов составляет 6,7-17,1 случая на 100 тыс. По данным некоторых авторов, среди лиц молодого возраста, перенесших инсульт, отмечено преобладание интракраниальных стенозов и окклюзий по сравнению с экстракраниальным поражением сонных артерий. У одной пятой пациентов со стенозирующими и нестенозирующими атеросклеротическими бляшками крупных артерий имеется симптомный или асимптомный атеросклероз [von Sarnowski B., et al., 2013]. В исследовании S.K.Kim с соавт. (2015), при повторном гистологическом анализе сгустков, полученных у больных с острой окклюзией средней мозговой артерии, этиология инсульта распределилась следующим образом: кардиоэмболия у 59,4% больных, атеросклероз крупных артерий у 21,6%, неизвестная этиология у 18,9%. Авторы отмечают, что до настоящего времени трудно объяснить взаимосвязь между ранними нейровизуализационными признаками поражения сосудов и структурой кровяного сгустка. Таким образом, по данным литературы, этиология инсульта различна у лиц молодого и более старшего возраста и в большом проценте случаев может остаться неизвестной, особенно у молодых пациентов.
Учитывая, что тромбозы достаточно часто возникают у лиц молодого возраста, остается недостаточно изученным возможность генетической предрасположенности к их развитию, например, наличию врожденной тромбофилии, тромбоцитопатии или гипергомоцистеинемии и др. Также достаточно сложна и неоднозначна интерпретация нейровизуализационной картины как в раннем, так и позднем периоде артериального тромбоза и в случаях тромбоза церебральных вен и синусов. Разнообразная клиническая картина может приводить к диагностическим ошибкам и несвоевременной диагностике этих патологических состояний. Поэтому актуальным является ранняя диагностика тромбозов, которая предполагает проведение неотложных мероприятий, направленных на скорейшее рассасывание тромба и восстановление функции поврежденной мозговой ткани с целью избежать развитие тяжелого инсульта и грубого неврологического дефицита у таких больных.
Степень разработанности темы
К настоящему времени проведено достаточно много исследований, посвященных различным аспектам этиологии возникновения инсультов у лиц разных возрастных групп. Это и гипертоническая болезнь, атеросклероз мозговых артерий, дислипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет, диссекция артерий и другие [Калашникова Л.А., 2009, 2011, 2013; Насонов Е.Л., 2004; Пизова Н.В., 2013; Сорокоумов В.А. с соавт., 2003; Franchmi M. et al., 2005; Hewitt J. et al., 2012; Juan J.A., 2011; Kim Y.K. et al., 2009; Klein I.F. et al., 2010; Tziomalos K. et al., 2009]. Немногие исследования посвящены изучению роли вариантов строения артерий на основании большого мозга и их роли в развитии инсультов [Верещагин Н.В. и соавт., 2002; Жулев Н.М. с соавт., 2004; Пизова Н.В. и соавт., 2010; Савич В.И., 1987; Трущель Н.А., 2014; Шмидт Е.В. с соавт., 1976; Kayembe K. N. et al., 1984]. Редкие сообщения указывают на роль комплекса этиологических и предрасполагающих факторов в развитии инсульта и повторных острых сосудистых эпизодов [Hillen T. et al., 2003, AIHW, 2010].
В связи с ростом числа пациентов с инсультом молодого возраста, в последние годы активно разрабатываются проблемы генетической предрасположенности к возникновению острых нарушений мозгового кровообращения и тромбозов вен сетчатки, а исследованием церебральных венозных синусов при тромбозе вены сетчатки занимались единичные авторы [Lee Y.H. et al., 2006; Sharma S. et al., 2005; M. et al., 2005]. Ведущее место отводится наследственной тромбофилии и антифосфолипидному синдрому [Калашникова Л.А., 2003; Фазлиахметова А.Г., Богтанов Э.И., 2015; Green D., 2003; Jane G. et al, 2010; Ng K.W.P. et al., 2012]. В частности, указывается на частое развитие инсультов у молодых пациентов с наличием мутаций в генах V фактора свертывания крови, фибриногена, MTHFR [Клочева Е.Г. c соавт., 2015; Aggarwal S.K. et al., 1996; Bots M.L. et al., 2002; Sampaio M.F. et al., 2007]. Тем не менее, четко не определены гены, ответственные за склонность к повышенному тромбообразованию в церебральных сосудах и к возникновению повторных острых сосудистых эпизодов.
Из лабораторных показателей основное внимание отводится исследованию уровня Д-димера (методом Elisa), антикардиолипиновых антител, гомоцистеина, холестериновых фракций, коагулограммы [Burtsey E.M., 1975; Pniewski J. et al., 2003; Prospective Studies Collaboration, 1995; Skoloudik D. et al., 2012; Tuhrim S. et al., 1999]. Но исследованию динамики этих и других лабораторных показателей при развитии церебральной ишемии в различные периоды инсульта посвящено недостаточное количество работ [Wilson et al., 1999].
По данным ряда авторов [Шемагонов А.В., 2007; Delcker A. et al., 1999; Ries S. et al., 1997; Schreiber S.J. et al., 2002; Stolz E.P., 1999], в диагностике тромбозов церебральных сосудов важную роль играют ультразвуковые методы исследования (дуплексное сканирование сосудов мозга), особенно когда речь идет о церебральных артериях на шее и глубоких венах мозга.
Много исследований посвящено изучению нейровизуализационной картины (КТ, МРТ головного мозга) при тромбозах церебральных артерий или вен [Гомбоева Н.А., 2014; Xavier A.R. et al., 2003]. Однако, до последнего времени патологии венозной системы головного мозга уделялось недостаточно внимания. Возможно, частично это связано с редкостью развития острых венозных инфарктов по сравнению с артериальными. Тромбозы венозных синусов встречаются всего у 5 на 1 млн., составляя 0,5-1% инсультов [Bevan H. Et al., 1990]. В некоторых крупных специализированных европейских стационарах в 1970-80 гг. встречаемость ЦВТ на вскрытии доходила до 9%. Кроме того, разнообразная клиническая картина венозных синус-тромбозов, включая гипертензионно-гидроцефальный синдром, очаговые неврологические симптомы и эпилептические припадки, нередко приводит к ошибочной диагностике или отсутствию диагностики этого патологического состояния [Журавков Ю.Л. с соавт., 2012; Saposnik G. et al., 2011; Sasidharan P.K., 2012; Wang X.T. et al., 2012]. Следует отметить, что в большинстве исследований проводится изучение либо артериальной, либо венозной патологии головного мозга по отдельности, хотя церебральная сосудистая система составляет единое целое [Aetna, 2015].
Таким образом, остаются недостаточно изученными вопросы этиологии развития инсультов у лиц разных возрастных групп, роли генетической предрасположенности к развитию
ишемического инсульта и повторных ОНМК у лиц молодого возраста. Не уточнены лабораторная, ультразвуковая и нейровизуализационная картина у пациентов с тромбозом церебральных сосудов в разные периоды острого сосудистого процесса. Все это определило необходимость проведения представленной работы и актуальность темы исследования.
Цель работы
Улучшить диагностику тромбозов церебральных сосудов артериального и венозного русла
у больных путем детального анализа клинической картины, дополнительных лабораторных,
инструментальных, лучевых методов исследования, определения генетической
предрасположенности к их развитию.
Задачи исследования:
-
Определить особенности клинической картины при артериальных и венозных тромбозах церебральных сосудов и тромбозах вен сетчатки с учетом возраста больных, предрасполагающих факторов, а также темпа развития болезни и клинических проявлений (очаговых и общемозговых).
-
Проанализировать данные ультразвуковых методов исследования и оценить их информативность при цереброваскулярных тромбозах.
-
Определить данные лабораторных исследований и их динамику в зависимости от периода развития инсульта (острый и последующие периоды) у пациентов с острой цереброваскулярной патологией.
-
Оценить нейровизуализационную картину и выявить особенности сосудистых нарушений в острый и последующие периоды инсульта у больных с тромбозом церебральных сосудов.
-
Изучить генетические факторы, предрасполагающие к развитию тромбозов церебральных сосудов и вен сетчатки с помощью исследования коагулограммы, носительства генетических мутаций, гипергомоцистеинемии.
-
Уточнить алгоритм диагностики и тактику ведения больных с тромбозами церебральных сосудов и вен сетчатки.
Научная новизна
Подтверждена множественность этиологических и предрасполагающих факторов, включая генетическую предрасположенность, в развитии тромбоза церебральных сосудов у лиц молодого возраста по сравнению с пациентами старшей возрастной группы. Показано, что у больных молодого возраста с церебральным венозным тромбозом (ЦВТ) и тромбозом вен сетчатки (ТВС) в клинической картине преобладают общемозговые симптомы, тогда как у больных старше 45 лет – очаговые неврологические симптомы. Доказана вероятность одновременного выявления церебрального венозного тромбоза и тромбоза вены сетчатки, тромбоза церебральных артерий и вен при нейровизуализации, а также тромбирования нескольких церебральных венозных синусов. Определены лабораторные изменения, касающиеся коагуляционных свойств крови, у больных с тромбозом церебральных сосудов в острый и последующие периоды сосудистого эпизода. Подтверждена информативность ультразвуковых методов исследования церебральных сосудов в диагностике тромбоза артерий и глубоких вен мозга, варианта строения сосудов мозга. Установлена определенная генетическая предрасположенность к возникновению тромбозов церебральных венозных синусов и артерий и к развитию повторных инсультов (в совокупности с другими этиологическими факторами) у лиц молодого возраста. Доказана необходимость комплексного обследования больных с тромбозом церебральных сосудов, включая офтальмоскопию, лабораторные, генетические исследования (у лиц молодого возраста), ультразвуковую визуализацию и нейровизуализацию артерий и вен головного мозга.
Практическая значимость работы
В работе выявлены особенности клинического течения тромбоза церебральных артерий и вен, определены этиологические и предрасполагающие факторы к развитию этих патологических состояний в зависимости от возраста больных. Предложены критерии для выделения больных молодого возраста в группу повышенного риска развития повторного инсульта или острого сосудистого эпизода путем выявления при генетическом исследовании на тромбозы и тромбоэмболические осложнения гомозиготной мутации в одном или нескольких генах с одновременным обнаружением одного или нескольких гетерозиготных и/или немутантных генов (в совокупности с другими этиологическими факторами). Показана необходимость комплексного расширенного изучения всей сосудистой системы головного мозга (как артерий, так и вен) при обнаружении тромбоза или подозрении на тромбоз церебральных сосудов с использованием лабораторных, молекулярно-генетических (у лиц молодого возраста), инструментальных и лучевых методов исследования. Рекомендовано проведение неврологического обследования больных с тромбозом вен сетчатки для исключения церебрального венозного тромбоза.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Впервые проведена сравнительная оценка этиологических и предрасполагающих факторов,
включая генетические факторы, характера развития цереброваскулярного эпизода у пациентов с
тромбозом церебральных артерий, тромбозом церебральных синусов и вен и вен сетчатки.
-
При исследовании крови пациентов молодого возраста на предрасположенность к тромбозам и тромбоэмболическим осложнениям были выявлены некоторые генетические мутации и их сочетания, которые в совокупности с другими этиологическими факторами (артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет, инфекция и проч.) являются фактором повышенного риска развития повторного острого сосудистого эпизода.
-
Была показана вариабельность клинического течения цереброваскулярных тромбозов, особенно тромбозов синусов и вен мозга, включая возможность ложноопухолевого течения, одновременного обнаружения поражения церебральных артерий и вен, одновременного поражения нескольких венозных синусов или одновременного обнаружения поражения вен сетчатки и церебральных синусов.
4. Выявлены лабораторные изменения свертывающей системы крови, ультразвуковые и
нейровизуализационные изменения у пациентов с цереброваскулярными тромбозами в острый и
последующие периоды инсульта.
5. Доказана необходимость комплексного обследования больного с подозрением на церебральный
венозный тромбоз с исследованием как артериальной, так и венозной систем головного мозга, а у
лиц молодого возраста – генетической предрасположенности к тромбозам и повторным инсультам.
Личный вклад в результаты исследования
Автором работы были проанализированны и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Разработан дизайн исследования и карты обследования пациентов. Автор самостоятельно проводила неврологический осмотр пациентов и собирала катамнез. Первичная статистическая обработка полученных данных автором выполнена с помощью методов описательной статистики. Дальнейшая статистическая обработка материала была проведена с личным участием автора. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично.
Внедрение в практику
Полученные результаты научно-исследовательской работы внедрены в учебный процесс клиники неврологии №1 Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования “Первый Санкт-Петербургский Государственный медицинский Университет имени академика И.П. Павлова” Министерства здравоохранения Российской Федерации, отделений неврологии и офтальмологии Санкт-Петербургского государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская многопрофильная больница №2».
Апробация работы
Основные этапы и результаты исследования представлены на XII Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 24-27 апреля 2013); Школе неврологов Северо-Западного Федерального Округа (Санкт-Петербург, 14-17 марта 2013); III международном Российском конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Казань, 6-10 октября 2014 г.); XIV Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 15-17 апреля 2015); Школе неврологов Северо-Западного Федерального Округа (Санкт-Петербург, 12-15 марта 2015). Результаты исследования и основные положения работы представлены в 8 печатных работах (из них 4 статьи в рекомендованных ВАК Минобразования журналах и одно учебно-методическое пособие).
Структура и объем диссертации