Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
История развития взглядов на миастению и современные представления о патогенезе миастении 13
Клинико-эпидемиологическая характеристика миастении 21
Изменения вилочковой железы при миастении 34
Современный алгоритм диагностики миастении 38
Консервативное и хирургическое лечение миастении .42
Социальные и психологические аспекты миастении 51
Беременность и роды при миастении .54 Прогнозирование течения миастении 56
ГЛАВА 2. Общая характеристика собственных наблюдений и методы исследования .62
2.1. Общая характеристика собственных наблюдений .62
2.2. Методы исследования
2.2.1. Клинико-неврологическое исследование .65
2.2.2. Эпидемиологическое исследование .67
2.2.3. Электромиография 68
2.2.4. Серологическое исследование 69
2.2.5. Компьютерная и магнитно-резонансная томография органов средостения .70
2.2.6. Исследование психологического статуса больных 71
2.2.7. Исследование качества жизни .73
2.2.8. Методы статистической обработки результатов исследования .74
ГЛАВА 3. Клинико-эпидемиологическая характеристика миастении в Самарской области
3.1. Принципы работы регионального миастенического центра .76
3.2. Областной регистр больных миастенией 81
3.3. Эпидемиологические исследования миастении в Самарской области 85
3.4. Клиническая характеристика больных миастенией в Самарской области .92
Резюме .101
ГЛАВА 4. Особенности манифестации и течения миастении по данным регистра самарской области 104
4.1. Особенности манифестации и течения заболевания .104
4.2. Клинические особенности миастении в зависимости от изменений вилочковой железы .114
4.3. Клинические особенности глазной формы и миастении и генерализованной формы, начавшейся с поражения экстраокулярных мышц 120
4.4. Клинические особенности миастении в возрастном аспекте 124
4.5. Концепция разделения миастении на заболевание с ранним и поздним началом 131 Резюме .141
ГЛАВА 5. Диагностика миастении .
5.1. Роль электромиографии в повышении эффективности диагностики миастении 144
5.2. Исследование вилочковой железы .154
5.3. Серологическое исследование .157
Резюме .166
ГЛАВА 6. Медикаментозное и хирургическое лечение миастении . 168
6.1. Антихолинэстеразная терапия 168
6.2. Иммуносуперессивная терапия 172
6.3. Плазмаферез и внутривенное введение иммуноглобулина .182
6.4. Лечение кризов при миастении 185
6.5. Тимэктомия в комплексном лечении больных миастенией 187
Резюме .196
ГЛАВА 7. Социально-психологическая адаптация больных миастенией 199
7.1. Репродуктивные проблемы женщин, больных миастенией .199
7.2. Психологические особенности и психокоррекционная работа с больными миастенией 203
7.3. Качество жизни больных миастенией и пути его повышения 209
Резюме .215
ГЛАВА 8. Прогнозирование течения заболевания и выбора терапии на основании создания математической модели 217
8.1. Прогностическая модель генерализации миастении при дебюте,
проявляющемся поражением экстраокулярных мышц 218
8.2. Прогностическая модель течения миастении 224
8.3. Прогноз летальности при миастении 231
Резюме .237
Заключение .239
Выводы .251
Практические рекомендации .254
Литература .2
- Изменения вилочковой железы при миастении
- Компьютерная и магнитно-резонансная томография органов средостения
- Областной регистр больных миастенией
- Клинические особенности глазной формы и миастении и генерализованной формы, начавшейся с поражения экстраокулярных мышц
Введение к работе
Актуальность проблемы. Миастения – хроническое аутоиммунное
заболевание, развивающееся вследствие нарушения нервно-мышечной
передачи. Основными клиническими проявлениями болезни является слабость
и патологическая утомляемость различных групп поперечно-полосатых мышц.
Нервно-мышечная проводимость страдает вследствие образования аутоантител
к целому ряду антигенных мишеней нейромоторного аппарата (Ланцова В.Б.,
Сепп Е.К., 2004; Vinsent A., 2012, 2014; Suzuki S. еt al., 2011; Jakobs S. et al.,
2012; Oger J., 2015). Распространенность миастении в популяции колеблется от
4 до 39,5 случаев на 100 тыс. населения (Пономарева Е.Н., 2002;
Ишмухаметова А.Т. и соавт., 2006; Phillips L. еt al., 2003; Oopik M. et al., 2008; Breiner A. еt al., 2015).
В недалеком прошлом миастения считалась редкой патологией, но в последние годы во всем мире отмечен рост числа больных миастенией во всех возрастных группах, и количество больных миастенией в мире ежегодно увеличивается на 5–10% (Пономарева Е.Н., 2002; Косачев В.Д., 2007; Barohn R., 2008). Женщины болеют в 3–4 раза чаще мужчин (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996; Romi F. et al. 2005; Berrih-Aknin S. et al., 2014). Заболевание характеризуется прогрессирующим или волнообразным течением, поражает все возрастные группы, часто встречается в молодом возрасте, неуклонно приводит к нарушению трудоспособности и снижению качества жизни больных, что обусловливает медицинскую и социальную значимость проблемы.
В 60–70-х годах ХХ века началось коренное изменение подходов к
лечению и прогнозу миастении, основанное на постепенной расшифровке
патогенетических механизмов данной патологии (Suzuki S. et al., 2007;
Meriggioli M., Sanders D., 2009, 2012). В настоящее время доказана
патогенетическая неоднородность аутоиммунной миастении (Санадзе А.Г.,
2012, 2014; Suzuki S. et al., 2011; Sanders D., Guptil J., 2014; Vinsent A., 2014;
Gilhus H. et al., 2015). Несмотря на успехи в изучении патогенеза данного
заболевания, остается еще много нерешенных проблем: основные стандарты
лечения миастении разработаны более двадцати лет назад; нет четких
критериев начала и длительности проведения иммуносупрессивной терапии, предикторов эффективности тимэктомии, плазмафереза, внутривенного введения иммуноглобулина; 10–15% больных миастенией вообще не отвечают на проводимую терапию, составляя тяжелую резистентную группу с высоким риском летальности.
В настоящее время во всем мире идет активный поиск новых подходов к
лечению данной патологии, основанный на углубленном изучении различных
аспектов этиологии, патогенеза и клинико-эпидемиологических особенностей
заболевания (Сиднев Д.В. и соавт., 2010; Никишов В.Н. и соавт., 2012;
Санадзе А.Г., 2012; Быков Ю.Н., Смолин А.И., 2013; Romi F. et al., 2005; Marx A. et al., 2013; Berrih-Aknin S., 2014; Oger J., 2015). Тем не менее целостной картины, характеризующей непосредственные причины возникновения заболевания, вариабельности его течения, различного ответа на терапию, до сих
пор не получено. В связи с этим особую актуальность приобретают работы, посвященные комплексным исследованиям миастении, базирующиеся на длительном изучении больших групп пациентов. Такое наблюдение возможно в условиях регионального специализированного центра, где создан регистр больных, ведется многолетнее наблюдение за ними, в процессе которого анализируется развитие заболевания с момента появления первых симптомов до определенного исхода, а также возможно внедрение современных методов диагностики и лечения миастении с оценкой эффективности проводимой терапии.
Анализ полученных данных с помощью современных методов математического моделирования позволяет выявлять значимые критерии прогноза течения болезни. Представленные в научной литературе длительные катамнестические исследования миастении весьма немногочисленны, а работы, посвященные проблеме прогнозирования течения болезни, единичны. В связи с этим определение предикторов прогноза течения заболевания и выбора терапии приобретает большое научное и практическое значение.
Цель исследования. Повышение эффективности ведения больных миастенией путем разработки системного подхода к прогнозированию течения и лечению заболевания в условиях регионального специализированного центра.
Задачи исследования:
1. Дать эпидемиологическую характеристику миастении в Самарской
области, являющейся крупной многонациональной среднероссийской
популяцией.
2. Изучить клинические особенности миастении по данным
регионального регистра больных, проследить динамику развития болезни,
варианты и особенности течения заболевания в зависимости от возраста начала,
клинической формы, характера изменений вилочковой железы.
-
Оценить вклад дополнительных методов исследования в повышение выявляемости миастении и определение тяжести течения заболевания.
-
Провести анализ эффективности консервативного и хирургического методов лечения миастении для выработки наиболее эффективных схем ведения пациентов.
-
Выявить предикторы развития генерализации миастении при дебюте, проявляющемся поражением экстраокулярных мышц, с целью уменьшения риска развития генерализованной форы заболевания и корректировки лечения.
-
Определить предикторы благоприятного и неблагоприятного течения миастении с целью прогноза течения заболевания и оптимизации проводимой терапии.
-
Уточнить особенности течения беременности и родов у женщин, больных миастенией, с целью минимизации рисков для матери и ребенка.
-
Оценить качество жизни больных миастенией и психологические проблемы, возникающие у пациентов в связи с болезнью. Выявить пути повышения качества жизни и оптимизировать оказание психологической помощи данной категории больных.
Научная новизна. Проведен комплексный клинико-эпидемиологический
анализ всей популяции больных миастенией в крупном российском регионе.
Разработан и внедрен электронный регистр «База данных больных
миастенией», авторское свидетельство № 2009620176 от 13.04.2009 г. На
основании многолетнего наблюдения за всей популяцией больных миастенией
крупного региона уточнены особенности манифестации заболевания, выделены
варианты течения болезни, что позволило расширить представления о
характере клинической неоднородности миастении. Методами многомерной группировки описаны отдельные клинико-иммунологические паттерны болезни. Произведена оценка вклада дополнительных методов исследования в раннюю диагностику и прогнозирование течения миастении.
Проведен анализ эффективности различных терапевтических схем, тимэктомии и тимомтимэктомии в комплексном лечении больных миастенией. Проведена оценка качества жизни больных миастенией, и определены пути его повышения. Разработана и внедрена программа психологической реабилитации больных миастенией.
Уточнены особенности течения беременности и родов у женщин, больных миастенией, с целью минимизации рисков для матери и ребенка.
На основании анализа полученных данных с помощью современных методов статистической обработки выделены значимые критерии и разработаны математические модели прогноза течения миастении.
Разработаны компьютерные программы автоматического определения прогноза генерализации миастении при дебюте с глазных симптомов (авторское свидетельство № 2015663465 от 18.12.2015 г.) и автоматического определения прогноза течения заболевания у больных миастенией (авторское свидетельство № 2015663160 от 11.12.2015 г.).
Практическая значимость. Результаты исследования способствуют улучшению диагностики и лечения больных миастенией, снижению угрозы летального исхода и увеличению продолжительности жизни пациентов.
Описаны варианты начала, характер прогрессирования и особенности
течения заболевания, что позволяет расширить представления о характере
клинической гетерогенности миастении. Различные клинико-
иммунологические варианты болезни определяют различные схемы ведения пациентов.
Созданные модели прогнозирования течения миастении позволяют
определять особенности течения заболевания на ранних этапах,
индивидуализировать диагностическую и лечебную тактику. Разработанная
схема маршрутизации потоков пациентов способствует достижению
максимально возможной степени компенсации миастенического процесса в каждом конкретном случае.
Разработанная программа психологической помощи больным миастенией позволяет повысить психологическую адаптацию пациентов, улучшить их самочувствие и повысить приверженность к лечению. Изучение особенностей течения беременности и родов у женщин, больных миастенией, позволяет
оптимизировать тактику ведения беременности и родов и уменьшить риск неблагоприятного исхода как для матери, так и для ребенка.
Положения, выносимые на защиту:
1. Эпидемиологическое исследование миастении на территории
Самарской области продемонстрировало относительно высокую
распространенность и заболеваемость, сопоставимые с общемировыми
показателями. Распространенность миастении среди пациентов обоих полов
прогрессивно увеличивается с возрастом. Отмечена неодинаковая
распространенность миастении в Самарском регионе среди населения
различных национальностей.
2. Патогенетическая гетерогенность миастении находит отражение в
выраженной клинической неоднородности заболевания. Методы многомерной
группировки позволяют выделить различные варианты течения миастении.
Миастения с ранним и поздним началом заболевания имеет различные
клинико-иммунологические паттерны.
3. Наиболее информативными методами диагностики миастении
являются исследование нервно-мышечной передачи и определение титра
антител к ацетилхолиновым рецепторам (АХР). Данные электромиографии
не только подтверждают диагноз, но могут служить предиктором прогноза
течения миастении. У больных миастенией существует выраженная
вариабельность по уровню титра антител (АТ) к АХР. Прямых корреляций
между тяжестью состояния пациента и титром АТ к АХР выявить не удается,
тем не менее уровень АТ к АХР снижается по мере увеличения длительности
течения заболевания.
4. Комплексный подход, включающий симптоматическое лечение,
иммунокоррегирующую терапию и удаление вилочковой железы, позволяет
остановить прогрессирование заболевания и достигнуть улучшения состояния у
89,0% больных миастенией. Психокоррекционная работа с больными
способствует уменьшению психологической дезадаптации и оказывает
положительное влияние на показатели качества жизни больных миастенией.
5. Течение беременности и родов у женщин с миастенией имеет ряд
особенностей и может сопровождаться различными осложнениями, связанными
с основным заболеванием. Наличие миастении у беременных женщин
оказывает влияние и на состояние их потомства. Наиболее благоприятная
ситуация как для матери, так и для ребенка возникает у женщин, у которых до
наступления беременности достигнута полная безмедикаментозная ремиссия.
6. Современные методы математического моделирования позволяют
выделить предикторы прогноза течения и создать модели различных вариантов
течения миастении с целью оптимизации проводимой терапии.
Внедрение результатов исследования. Результаты работы используются в учебном процессе в лекционных и практических занятиях со студентами, врачами интернами и ординаторами, слушателями циклов повышения квалификации на кафедре неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России.
Результаты исследования используются в практической работе Самарского областного миастенического центра на базе неврологического отделения Самарской областной клинической больницы им. В.Д. Середавина, в практической работе Ульяновской областной клинической больницы.
Личный вклад автора. Автором проанализирована современная
отечественная и зарубежная литература по изучаемой проблеме, осуществлены
сбор, обработка и анализ данных, полученных в ходе обследования (доля
участия 100%) и лечения (доля участия 85%) больных миастенией, проведения
электромиографического исследования (доля участия 40%), оценки
электромиографических данных (100%), анализа результатов других дополнительных методов исследования (доля участия – 85%). Разработаны математические модели прогноза течения заболевания (доля участия 75%). Лично автором изложены все полученные данные, сформулированы выводы и практические рекомендации, оформлены диссертация и автореферат.
Апробация работы и публикации. Результаты исследования доложены
и обсуждены на заседаниях Самарской ассоциации неврологов и
нейрохирургов (Самара, 2005, 2008, 2012, 2015), Самарского общества
хирургов (Самара, 2006); межрегиональных научно-практических
конференциях неврологов Оренбургской и Самарской областей (Бугуруслан,
2008; Серноводск, 2013); областных научно-практических конференциях
неврологов и нейрохирургов (Самара, 2010, 2015); Международной научно-
практической конференции по проблемам торакальной хирургии (Москва,
2010); XVII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и
иммунореабилитации (Нью-Йорк, 2012); XIX Всероссийской конференции
«Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург, 2013);
III Международной конференции «Актуальные направления современной
кардио-торакальной хирургии» (Санкт-Петербург, 2013); II Межрегиональной
научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической
неврологии», посвященной 20-летию кафедры неврологии, психиатрии и наркологии ФПКВ НижГМА (Н. Новгород, 2013).
По теме диссертации опубликовано 59 работ, из них 15 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов докторских диссертаций. Изданы два учебно-методических пособия. Получено авторское свидетельство на базу данных больных миастенией, два авторских свидетельства на программу ЭВМ, два патента на полезную модель.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 302 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, 6 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 42 таблицами и 58 рисунками. Указатель литературы содержит 401 источник: 107 отечественных и 294 – зарубежных авторов.
Изменения вилочковой железы при миастении
В первой половине ХХ века был предложен целый ряд гипотез происхождения болезни: инфекционная, токсическая, обменно-эндокринная, диэнцефальная, биохимическая (Абрикосов А.И., 1902; Маркелов Г.И., 1911, 1926; Лобзин В.С., 1960). В 1934 г. M. Walker опубликовала работу, в которой выдвинула предположение о патогенетическом сходстве миастении и отравления ядом кураре. По аналогии с отравлением кураре она предложила купировать симптомы миастении введением физостигмина. Под влиянием ингибитора холинэстеразы у больных наступало отчетливое, хотя и кратковременное улучшение состояния. M. Walker полагала, что при сокращении мышц у больных миастенией в кровь выделяется курареподобное вещество, которое блокирует нервно-мышечную передачу. Другие авторы считали, что патологическое вещество, нарушающее нервно-мышечную передачу, возникает не в мышцах больных миастенией, а вырабатывается тимусом (Pascuzzi R., 1994). В 1973 г. была получена экспериментальная модель миастении при иммунизации кроликов (Patrick J., Lindstrom J., 1973).
Современные представления о патогенетических механизмах, лежащих в основе нарушения нервно-мышечной передачи при миастении, начали формироваться в 60-х годах ХХ века. Было высказано предположение о выработке в организме больных миастенией аутоантител к белковым структурам постсинаптической мембраны и мышцы (Simson J., 1960; Strauss А. et al., 1960). В 1961 г. J.F. Miller опубликовал сообщение об иммунологической функции вилочковой железы. В последующие годы было проведено большое количество исследований, уточняющих механизмы аутоиммунного процесса (Гехт Б.М. и соавт.,2002; Ланцова В.Б. и соавт., 2002, 2004; Санадзе А.Г. и соавт., 2003; Сиднев Д.В. и соавт., 2003; Санадзе А.Г., 2012; Дедаев С.И., 2014; Vincent A., 1997, 2012, 2014; Vincent A. еt al.,1980, 2004; Romi F. еt al., 2005; Jacob S. еt al., 2012) и роль вилочковой железы при миастении (Лобзин В.С. и соавт.,1992; Ланцова В.Б. и соавт, 2002; Ветшев П.С. и соавт., 2007; Sprent J., 1993; Vernino S. et al., 1999; De Baets M., 2010; Marx A., 2013). У 85-95% больных миастенией обнаруживаются гуморальные АТ к белковым структурам постсинаптической мембраны нервно-мышечных синапсов и миоцитов (Никишов В.Н. и соавт., 2011; Дедаев С.И. и соавт., 2012; Санадзе А.Г., 2012; Lindstrom J., 2000; Vincent A. 2012, 2014; Suzuki S. et al., 2007, 2011; Meriggioli M., 2009; Meriggioli M. et al., 2009, 2012; Oger J. et al., 2015). Выявляемые у большинства больных миастенией АТ относятся к иммуноглобулинам класса G и нарушают нервно-мышечную передачу посредством как минимум трех механизмов: фиксация комплемента, антигенные модуляции и функциональный блок АХР (Lindstrom J., 2000; Vincent A., 1997, 2014; Conti-Fine B. et al., 2006; Motomura M., 2010; Trouth A. et al., 2012).
У 10-15% больных миастенией, диагноз которых подтвержден клиникой, результатами положительной фармакологической пробы и декремент-теста, АТ к АХР постсинаптической мембраны обнаружить не удалось (Гехт Б.М. и соавт., 2002; Сиднев Д.В. и соавт., 2006; Beekman R. e tal., 1997; Vincent A. 2014; Romi F. еt al., 2005; Trouth A., 2012). Высказывались различные мнения по этому поводу: артефакт или погрешность метода (Vincent A., 2012), низкий уровень свободных АТ в сыворотке крови за счет их связывания в комплекс антиген-антитело (Argov Z., 2011) или снижение уровня вырабатываемых АТ вследствие длительной иммуносупрессивной терапии (Romi F. еt al., 2005). В настоящее время установлено, что у небольшого числа пациентов с генерализованной миастенией отмечается низкое сродство АТ к АХР. У них выявляются АТ к кластерным АХР (Jacob S. et al., 2012; Vincent A., 2014). В дальнейшем было показано, что у части больных с серонегативной по АТ к АХР миастенией вырабатываются АТ к мышечной специфической киназе – «muscle-specifickinase» (MuSK) – рецептору тирозинкиназы, находящемуся на постсинаптической мембране нервно-мышечного синапса (Vincent A. et al., 2005; Muppidi S. et al., 2009; Guptill J. et al., 2010, 2011; Pal J. et al., 2011; Suzuki S., 2011; Vincent A., 2014). MuSK руководят процессом фосфорилирования и осуществляют регулирующий контроль за функционированием АХР на постсинаптической мембране (Vinsent A. еt al., 2005; Suzuki S. et al., 2011). По своим характеристикам АТ к MuSK относятся к IgG4 и не обнаруживаются у серопозитивных по АТ к АХР больных (Motomura M., 2010). Частота обнаружения АТ к MuSK у больных с серонегативной по АТ к АХР миастенией составляет 40-60% (Blanco-Hernndez T. et al., 2008; Leite M. et al., 2010; Guptill J. et al., 2010, 2011; Suzuki S., 2011; Vinsent A., 2014).
Третий вариант АТ, выявляемых у 20-40% больных миастенией, АТ к титину, были обнаружены в начале 90-х годов (Aarli J. et al., 1990). Данный белок является белком цитоскелета поперечно-полосатых мышц, определяющим эластические свойства миофибрилл (Skeie G. et al., 2006). Как показано F. Romi еt al. (2000), АТ к титину являются иммуноглобулинами подкласса Gl и G4 и обладают способностью активировать белки системы комплемента. АТ к титину найдены в сыворотках 49-95% пациентов с тимомогенной миастенией (Romi F. еt al., 2000; Aarli J., 2001; Trouth A. et al., 2012). Повышение уровня АТ к титину отмечается не только у больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, но и у 60-80% пациентов с поздним началом миастении, а также у наиболее тяжелых больных с ранним началом миастении без тимомы (Санадзе А.Г. и соавт., 2003, 2004, 2010; Санадзе А.Г., 2012; Aarli J. et al., 2003; Suzuki S. et al., 2007, 2011).
В 2011 г. в Японии были выделены аутоантитела против рецептора, связанного с белком липопротеинов низкой плотности 4 (LRP4) (Higuchi O. еt al., 2011). В дальнейшем данный вид АТ был обнаружен у больных миастенией в Германии и США. АТ к LRP4 обнаруживаются в 12-50% случаев у пациентов, серонегативных по АТ к АХР и MuSK. Эти АТ ингибируют связывание LRP4 с его лигандом преимущественно из подкласса IgGl (Ohta R. et al., 2014; Vincent A., 2014). К настоящему моменту у больных миастенией обнаружено еще несколько классов антител: АТ к рианодиновому рецептору (Санадзе А.Г., 2012; Skeie G. et al., 2006), АТ к потенциал-зависимым калиевым каналам (Suzuki S. et al., 2005; Romi F. еt al., 2012), АТ к ацетилхолинэстеразе
Компьютерная и магнитно-резонансная томография органов средостения
Клиническое обследование начинали с тщательного сбора анамнеза. Особое внимание уделяли появлению первых симптомов, стадийности и динамике развития заболевания. Выявляли факторы, способствующие проявлению заболевания или влияющие на его течение. Особое внимание уделялитакимспецифическим для миастении феноменам, как патологическая мышечная утомляемость и флуктуация симптомов в течение дня, а также в течение более длительного периода времени. Обязательным компонентом сбора анамнеза было выявление всех сопутствующих заболеваний.
Проводили общий и неврологический осмотр больных. При неврологическом обследовании особое внимание обращали на лабильность и избирательность мышечной слабости и утомляемости. Определяли объем движений и силу сокращений во всех группах поперечно-полосатых мышц. Силу мышц (однократное максимальное произвольное усилие) оценивали по шестибалльной шкале A.Szobor(1976): 5 баллов – мышечная сила сохранена; 4 балла – легкое снижение; 3 – сила значительно снижена, однако активное сопротивление возможно; 2 – сила резко снижена и активное сопротивление незначительно; 1 – отдельные движения сохранены, а активное сопротивление отсутствует; 0 – движения отсутствуют.
Проводили пробы на утомляемость глазных, мимических мышц, мышц рук и ног в виде повторной оценки силы конкретной мышцы после нагрузки десятикратным максимальным произвольным сокращением данной мышцы. Оценивали наличие феномена Уолкера (распространение мышечной слабости с одних мышц на другие, не принимавшие участие в данном движении). Формулировку диагноза основывали на четырехступенчатой классификация миастении, предложенной Б.М. Гехтом (1965). Тяжесть клинических проявлений миастении оценивали по шкале, разработанной Американским фондом изучения миастении (MGFA) (Barohn R. et al., 1998; Jaretzki A. еt al., 2000), приведенной на стр. 26-27.
При наличии у пациента признаков мышечной слабости и/или патологической мышечной утомляемости проводили прозериновую пробу, в процессе которой оценивали мышечную силу до и через 30-90 минут после внутримышечного введения прозерина в дозе 1,5-2,5 мл 0,05% раствора в зависимости от веса взрослого пациента. У детей подбор дозы проводили из расчета 0,125 мг на килограмм веса. Пробу оценивали следующим образом:
Полная положительная проба – исчезновение всех миастенических симптомов (++++). Неполная положительная проба – нарастание силы в пораженных мышцах на 2 и более балла (+++).
Слабо положительная проба – нарастание силы в пораженных мышцах на 1 балл (++). Сомнительная проба – нарастание силы в некоторых пораженных мышцах менее чем на 1 балл, субъективное мнение пациента об улучшении состояния (+). Анализ эффективности лечения проводили согласно международной классификации клинического эффекта (Jaretzki A. еt al., 2000; Mandawat A. еt al., 2010): - полная безмедикаментозная ремиссия – отсутствие симптомов заболевания длительностью более 1 года без применения специфической терапии (эффект А); - медикаментозная ремиссия – отсутствие симптомов заболевания либо минимальные проявления на фоне приема поддерживающих доз иммуносупрессивных препаратов (эффект В); - хорошая компенсация состояния – существенный регресс симптомов и отсутствие прогрессирования болезни на фоне постоянной антихолинэстеразной и/или иммуносупрессивной терапии (эффект С); - отсутствие эффекта терапии: прогрессирование заболевания, экзацербация симптомов болезни частотой 1 и более раз в год, наличие стойких миастенических проявлений, нарушающих работоспособность и самообслуживание пациентов (эффект D). - летальный исход, в том числе в течение 30дней после ТЭ (эффект Е).
Для эпидемиологического исследования была выбрана дата 1 января 2014 года. Эпидемиологическое исследование производили на основании базы данных регистра больных миастенией Самарской области. На указанную дату регистр содержал информацию о 444 пациентах. Уровень заболеваемости был рассчитан за десятилетний период с 2003 по 2012 годы. Показатели 2013 года не были включены в анализ заболеваемости в связи с полученными данными о длительности периода постановки диагноза и, следовательно, предположением о неполных показателях по заболеваемости за 2013 год. Все показатели заболеваемости и распространенности рассчитывали на 100 тыс. населения. Все включенные в эпидемиологическое исследование пациенты имели анамнез заболевания более 1 года и соответствовали как минимум трем из пяти основных критериев диагноза миастении: - характерный анамнез и клиническая картина заболевания с наличием мышечной слабости и патологической мышечной утомляемости; - положительная прозериновая проба; - наличие мышечного утомления при проведении декремент-теста; - изменения вилочковой железы по данным КТ/МРТ средостения; - наличие АТ к АХР (Гехт Б.М. и соавт, 2003).
Областной регистр больных миастенией
Выявлена тенденция к увеличению числа больных миастенией пожилого и старческого возраста как за счет повышения заболеваемости лиц в этой возрастной группе, так и за счет увеличения длительности жизни больных миастенией. Среди клинических форм во всех возрастных группах доминировала генерализованная форма заболевания. В ювенильной группе она составила 78,4%, в группе пациентов среднего возраста – 89,6%, пожилого – 83,6%. Глазная форма болезни встречалась у больных с ранним началом заболевания в два раза чаще, чем в средней возрастной группе. Следует отметить, что глазная форма чаще, чем генерализованная, встречалась у мужчин во всех возрастных группах. В ювенильной группе пациенты мужского пола составили 45,4% всех больных с глазной формой, в группе среднего возраста – 48,2%; пожилого – 40,9%.
Распределение больных генерализованной формой болезни по максимальной тяжести (шкала MGFA) представлено в табл. 16. Легкая и среднетяжелая формы генерализованной миастении встречались у 80% больных с началом заболевания до 18 лет (с преобладанием легкой формы).
В группе с поздним началом легкая и среднетяжелая формы были выявлены у 65,2%, а тяжелая форма болезни встречалась чаще, чем в других возрастных группах. Бульбарные нарушения доминировали в клинической картине заболевания у 65,0% больных с ранним началом и 72,8% пациентов с началом в возрасте 19-59 лет. В группе с поздним началом заболевания бульбарные симптомы встречались чаще всего (85,7% случаев). Кризовое течение болезни отмечено у 12,5% больных генерализованной миастенией ювенильной группы, 23,3% - группы среднего возраста и 25,9% - старшей возрастной группы.
Особенности начала и течения заболевания в трех возрастных группах представлены в табл. 17. Поражение только экстраокулярных мышц (птоз, косоглазие и их сочетание) в дебюте заболевания чаще всего встречалось у больных с поздним началом миастении. Основной тенденцией развития заболевания у пациентов старшей возрастной группы было присоединение бульбарных симптомов к глазодвигательным нарушениям и птозу с последующим вовлечением мускулатуры конечностей и туловища. В 19,6% случаев в данной группе от 6 месяцев до 3 лет в клинической картине присутствовали только краниальные симптомы, но в дальнейшем у всех больных произошло присоединение слабости и утомляемости в мышцах конечностей и туловища. У 44,6% больных старшей возрастной группы отмечено доминирование краниальных симптомов (птоз, глазодвигательные нарушения, бульбарный синдром, мимическая слабость) над слабостью и утомляемостью мышц конечностей и туловища. Значимые бульбарные расстройства чаще всего отмечались у больных с поздним началом заболевания (76,7%).
Антитела к АХР были исследованы у 19,6% больных с ранним началом болезни, у 26,6% средней возрастной группы и у 17,9% больных с поздним началом. Серонегативная форма миастении была выявлена у 1 пациента (2,5%) младшей группы; у 6 больных (2,6%) в средней группе и 1 больного (0,9%) в старшей группе. Средние показатели титра АТ в серопозитивных группах составили 15,4±5,9 нмоль/л (8,5-28,8), 15,5±8,7 нмоль/л (0,6-28,7), 18,1±9,3 нмоль/л (2,2-31,5) соответственно.
Благоприятное течение заболевания с хорошей компенсацией состояния на фоне проводимой терапии, а в ряде случаев с выходом в медикаментозную или безмедикаментозную ремиссию, чаще всего было отмечено у больных ювенильной группы (87,5%). Аналогичные показатели в группе среднего возраста и группе пожилого возраста составили 65,17% и 45,6%. Злокачественное течение болезни с неуклонным прогрессированием, несмотря на всю проводимую терапию, чаще всего встречалось в группе пожилого возраста (21,4%), а реже всего – в ювенильной группе (5,0%).
Гиперплазия тимуса была выявлена у подавляющего большинства пациентов с ранним началом болезни как при генерализованной, так и при глазной форме миастении. Тимома в группе с ранним началом была диагностирована и удалена только у одной пациентки (начало болезни в 16 лет). Атрофия тимуса была отмечена только в старшей и средней группе. В группе с поздним началом болезни изменения вилочковой железы встречались достаточно редко, составив в совокупности 23,7% обследованных больных.
Ассоциация миастении с аутоиммунными и предположительно аутоиммунными заболеваниями составила 5,9% у пациентов с ранним началом миастении, 18,5% - в средней возрастной группе и 23,9% - у пожилых больных. Проведенный анализ позволил выявить ряд особенностей течения миастении в зависимости от возраста начала болезни. Так, у больных с ранним началом было отмечено наибольшее число случаев глазной формы миастении, более медленное, доброкачественное течение заболевания, редкое возникновение кризов, низкий процент бульбарных расстройств в клинической картине болезни. В большинстве случаев у молодых пациентов удавалось достигнуть ремиссии или хорошей компенсации процесса. Злокачественное течение болезни встречалось редко. Изменения вилочковой железы выявлялись у большинства пациентов. Гиперплазия тимуса отмечалась значительно чаще опухолевых изменений железы. Редко встречалось сочетание миастении с другими аутоиммунными заболеваниями.
У пациентов с началом миастении в пожилом возрасте заболевание протекало в более тяжелой форме. В клинической картине доминировали краниальные симптомы с выраженными бульбарными нарушениями. Развитие болезни было более быстрым. Злокачественные, трудно поддающиеся терапии формы заболевания встречались часто, особенно у больных самой старшей возрастной группы. Изменения вилочковой железы у пациентов с поздним началом болезни выявляются только в трети случаев с преобладанием опухолей. Соотношение мужчин и женщин среди больных с поздним началом заболевания было 1:1,7, в то время как в более молодом возрасте женщины
В последние десятилетия в литературе, посвященной классификационным подходам к миастении, утвердилось разделение на миастению с ранним началом и миастению с поздним началом (Санадзе А.Г., 2012; Chan K.H. et al, 2007; Fraisse T. еt al, 2007; Aarli J., 2008; Suzuki S. et al, 2011). Два варианта заболевания, по мнению большинства авторов, имеют различные клинико-иммунологические паттерны и, возможно, отличаются ответом на терапию. Ранний и поздний вариант заболевания отличаются по гендерному составу, частоте встречаемости глазных форм миастении, степени тяжести генерализованной формы, преобладанию бульбарных симптомов, распространенности серонегативной по АТ к АХР формы болезни, наличию изменений тимуса (Durand F. et al., 2005; Barbaud A. et al., 2006; Chan K. еt al., 2007; Berrih-Aknin S. et al., 2014; Akaishi T. et al., 2014). Однако среди исследователей до сих пор нет единого мнения относительно возрастной границы раннего и позднего начала болезни. Большинство ученых придерживаются мнения, что граница дебюта должна определяться возрастом 40-50 лет (Chan K. Et al., 2007; Aarli J., 2008; Berrih-Aknin S. et al., 2014; Akaishi T. et al., 2014).
Клинические особенности глазной формы и миастении и генерализованной формы, начавшейся с поражения экстраокулярных мышц
Большая часть пациентов (72,7%) имела среднетяжелую и тяжелую форму заболевания. Сравнение групп пациентов с гиперплазией тимуса и с тимомой показывает, что группа больных с тимомой в целом до операции имела более тяжелое течение заболевания. Кризовое течение миастении до операции было отмечено в 17,5% случаев. У трех пациентов (2,1%) миастенический или смешанный криз развился уже после операции в срок от 2 месяцев до 2 лет. В раннем послеоперационном периоде миастенический криз развился у четырех больных (2,8%).
До операции 95,1% пациентов принимали калимин, 76,2% пациентов получали иммуносупрессивную терапию глюкокортикоидными гормонами. 190 В 46,8% случаев за 2-3 недели до операции был проведен курс плазмафереза. К моменту проведения операции все больные были в достаточно компенсированном состоянии с отсутствием или минимальной выраженностью бульбарных нарушений, у них отсутствовали и дыхательные расстройства на фоне постоянного приема калимина в дозе 120-240 мг в сутки и (в большинстве случаев) преднизолона в дозе 25-45 мг через день. В возрасте до 60 лет былопрооперировано 95,8% больных. Шесть пациентов (4,2%), прооперированных в возрасте старше 60 лет, имели позднее начало заболевания и визуализационные данные, свидетельствующие о тимоме. Два пациента из шести умерли в раннем послеоперационном периоде.
Типирование тимом проводили согласно гистологической классификации органоспецифических опухолей вилочковой железы, принятой ВОЗ в 1999 г. в комбинации с классификацией степени инвазии по А. Masaoka (1981). Гистологические подтипы тимом удалось проследить в 52,6% случаев, из них 20,0% - тимолипома, тимома тип А – 6,7%, тип АВ – 33,3%, тип В – 40,0% (В1 – 23,3%, В2 – 16,7%). II и III стадию инвазии имели 23,3% тимом – все тимомы типа В2 и два случая тимомы типа АВ. Курсы лучевой терапии после операции получили 16,7% больных с тимомами.
Для оценки полученных результатов использовали международную классификацию эффекта лечения (Jaretzki A. еt al., 2000; Mandawat A. еt al., 2010). Послеоперационная летальность составила 3,5%. Все пять пациентов, умершие в послеоперационном периоде, имели инвазивные тимомы.
Через год эффект был оценен у всех больных, выживших после операции; через 3 года – у 124 (89,8%); через 5 лет – у 116 (84,1%). В 51,4% случаев послеоперационный катамнез составил 10 и более лет. Результаты проведенных операций представлены в табл. 31. Эффективность ТЭ в зависимости от длительности болезни до операции представлена в табл. 32. Улучшение состояния после операции происходило в сроки от одного месяца до девяти лет. При гиперплазии тимуса в 8,3% случаев улучшение состояния до полной безмедикаментозной ремиссии происходило в срок от 3 до 9 лет.
Как следует из данных табл. 31, отличный и хороший результат (группа А+В) получены у 54,5% всех прооперированных больных через 1 год после операции, у 68,6% пациентов – через 3 года и у 68,1% - через 5 лет. Для больных с гиперплазией тимуса данный показатель составил 64,3%, 76,6% и 81,1%. Для больных с тимомами – 38,4%,55,6%, 46,2% соответственно. В статье итальянских авторов были приведены данные о результатах 180 видеоторакоскопических ТЭ у пациентов с гиперплазией тимуса, где аналогичный эффект через 1 год после операции был достигнут только у 41,1% больных (Tessitore A. et al., 2007).
Как следует из табл. 32, самые высокие показатели отличных и хороших результатов (А+В) получены после операций по поводу гиперплазии тимуса у пациентов, прооперированных в первые два года после появления первых симптомов (71,8%). Тем не менее, эффективность операций при гиперплазии вилочковой железы остается достаточно высокой у пациентов, прооперированных через 5 и более лет после начала болезни (68,7%). Некоторое снижение данного показателя отмечено только в период от 2 до 5 лет после дебюта миастении (51,7%). Снижение эффективности хирургического вмешательства при увеличении срока болезни выявлено только при удалении тимом.
Рассматривая эффективность проведенных операций в гендерном аспекте, можно отметить, что у женщин показатели отличных и хороших результатов были несколько выше, чем у мужчин. Данное различие можно связать с тем фактом, что в сравниваемых группах существенно отличалось соотношение гиперплазий и тимом: 61,3% гиперплазий и 36,9% тимом у женщин и по 50% гиперплазий и тимом у мужчин. Результаты хирургического лечения через 1 год после ТЭ у мужчин и женщин представлены на рис. 41. Полная безмедикаментозная ремиссия длительностью более 1 года после операции была достигнута у 48,8% больных с гиперплазией тимуса и у 14,0% больных с тимомами. Совокупный показатель составил 34,3% всех оперированных больных. Длительное катамнестическое наблюдение показывает, что ремиссии длительностью 10 и более лет значительно чаще возникают после операций по поводу гиперплазии тимуса (25,0% случаев в сравнении с 10,5% при тимомах). У трех пациентов с длительной безмедикаментозной ремиссией после тимомтимэктомии была тимома типа АВ. В трех случаях тип тимомы не был уточнен. Рецидив симптомов миастении после периода безмедикаментозной ремиссии длительностью более 10 лет наблюдался в 17,2% случаев. Тем не менее, тяжесть симптомов рецидива ни в одном случае не достигала дооперационного состояния и хорошо компенсировалась АХЭП.
При более коротких ремиссиях (длительностью от 1 года до 10 лет) рецидив симптомов миастении составил 34,7%. У 5 больных после длительной безмедикаментозной ремиссии состояние ухудшилось до 2 класса по шкале MGFA с хорошей компенсацией на фоне постоянного приема малых доз АХЭП; один больной периодически получает курсы глюкокортикоидов, но состояние пациента, безусловно, стабильнее, чем было до операции; в одном случае состояние вернулось к дооперационному уровню. У одного пациента, прооперированного по поводу гиперплазии тимуса, после стадии ремиссии началось прогрессирование болезни, и его состояние достигло более тяжелой степени, чем было до операции. У одного больного через 13 лет ремиссии было ухудшение до 3В класса по шкале MGFA. Пациент получил длительный курс лечения преднизолоном и через 3 года вновь вернулся к состоянию ремиссии, которая продолжается 10 лет. На рис. 42 представлены совокупные данные по отдаленным результатам проведенных операций на момент анализа.