Содержание к диссертации
Введение
Обонятельная функция при болезни Паркинсона
Основные методы изучения обонятельной функции
Материал и методы исследования
Этические аспекты и объект исследования .
Характеристика групп пациентов .
Методы исследования
Оценка когнитивных функций
Оценка обонятельной функции
2.5.1. Описание субтестов
2.5.1.1. Субтест для оценки порога обоняния
2.5.1.2. Субтест для оценки дискриминации
2.5.1.3. Субтест для оценки идентификации Описание маркировки фломастеров в субтестах
2.5.2.
2.5.3. Процедура выполнения расширенного обонятельного теста .
2.5.4. Информация, предоставляемая испытуемому
2.5.5. Оценка результатов расширенного обонятельного теста
Методы медицинской статистики
Клиническая характеристика исследуемых групп
Клиническая характеристика пациентов с болезнью Паркинсона..
Клиническая характеристика пациентов с эссенциальным тремором
Клиническая характеристика пациентов контрольной группы ...
Сравнительная характеристика пациентов с болезнью
Паркинсона, эссенциальным тремором и лиц, без
экстрапирамидной патологии
Глава 4. Характеристика обонятельной функции у пациентов исследуемых групп
4.1. Описание функции обоняния у пациентов исследуемых групп .
4.2. Особенности обоняния у пациентов с болезнью Паркинсона .
4.3. Особенности обоняния у пациентов с эссенциальным тремором..
4.4. Клиническая характеристика обоняния у лиц без экстрапирамидной патологии 84
4.5. Характеристика идентификации одорантов в исследуемых группах 85
Глава 6. Обсуждение полученных результатов 100
Заключение 106
Список сокращений и условных обозначений 108
Список литературы 109
- Этические аспекты и объект исследования
- Субтест для оценки идентификации Описание маркировки фломастеров в субтестах
- Клиническая характеристика пациентов контрольной группы
- Клиническая характеристика обоняния у лиц без экстрапирамидной патологии
Введение к работе
Актуальность темы исследования. В последнее десятилетие наблюдается тенденция к постарению населения планеты (Авакян Г.Н., 2010; Alves et al., 2008, Doty R. L., 2015). В связи с этим неуклонно увеличивается количество лиц, страдающих хроническими нейродегенеративными заболеваниями, такими как, болезнь Паркинсона (БП) и болезнь Альцгеймера (Silveira-Moriyama L., 2009).
БП является одним из самых распространенных нейродегенеративных заболеваний, занимая второе место после болезни Альцгеймера по числу своих «жертв». Сегодня во всем мире насчитывается от 7 до 10 миллионов пациентов с диагнозом БП (Курушина О.В., 2013; Левин О.С., 2015; Fenelon G., 2010; 2015; White T., 2016). Если еще совсем недавно заболевание считалось возраст-зависимой патологией, то последние исследования показывают несомненный рост численности молодых пациентов, страдающих этой серьезной патологией (Алексеева Н.С. и др., 2012; Berendse H.W. et al., 2011; Berg D. et al., 2013). В настоящее время БП диагностируется практически у каждого десятого пациента моложе 50 лет и у каждого двадцатого – моложе 40 лет (Иллариошкин С.Н. и др., 2014; Berg D. et al., 2012).
Увеличение числа лиц с БП трудоспособного возраста требует разработки новых методов ранней верификации диагноза и совершенствования медицинской помощи для данной группы пациентов.
В настоящее время клинический диагноз БП устанавливается только при наличии определенных моторных симптомов (тремор, гипокинезия, ригидность, постуральная неустойчивость). Однако двигательные нарушения становятся очевидными лишь тогда, когда количество дофаминергических клеток черной субстанции сокращается на 90% (Нодель М.Р., 2008; Gaenslen A. et al., 2011). Проводимая специфическая (симптоматическая) терапия не останавливает нейродегене-ративный процесс, который продолжает неуклонно прогрессировать, приводя к тяжелым физическим нарушениям и делая пациента полностью зависящим от окружающих (Wolters E. Ch., 2007; Hans-Peter L., 2011; Ferrer I. et al., 2011). Это, в
свою очередь, требует огромных финансовых затрат на содержание таких больных.
Несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению БП, только последние три-четыре десятилетия внимание ученых, помимо двигательных нарушений, стал привлекать широкий спектр немоторных симптомов заболевания. Как оказалось, многообразие психических, сенсорных, вегетативных проявлений возникает задолго до появления первых двигательных признаков, заставляющих пациента обратиться к врачу (Нодель М.Р., 2008; Залялова З.А., 2009; Катунина Е.А., 2010; Аникина М.А., 2011; Tolosa E. et al., 2009; Field T., 2015).
Особое внимание ученых уделяется изучению ранних (премоторных) симптомов БП, которые могут быть использованы как специфические маркеры заболевания. Существует мнение, что анализ совокупности недвигательных проявлений БП в сочетании с методами нейровизуализации может способствовать не только подтверждению диагноза в спорных случаях, но и выявлению патологии на самом раннем этапе (Курушина О.В., 2014; Hummel T., 2011;Doty R.L., 2012).
Среди основных немоторных проявлений заболевания следует выделить нарушение обонятельной функции, которое встречается практически у 90% пациентов (Байдина Т.В., 2012; Алексеева Н.С. и др., 2012; Haehner A., 2011; Doty R.L., 2015). По данным некоторых зарубежных авторов, распространенность ольфак-торной дисфункции намного выше, чем основных моторных проявлений (Alves G. et al., 2008; Doty R.L. et al., 2008; Wei Chen et al., 2012). Если бы обонятельный дефицит при БП выходил на первый план клинической картины, то заболевание вполне могло быть охарактеризовано как нейродегенеративная патология с первичными обонятельными нарушениями, сопровождающаяся двигательными расстройствами (Левин О.С. и др., 2005; Нодель М.Р., 2010; Deeb J. et al., 2012).
В связи с этим, изучение обонятельной функции у пациентов с БП и определение клинико-прогностической значимости ольфакторного дефицита для оценки риска развития заболевания представляет собой актуальную и важную научную задачу.
Степень разработанности темы исследования. Несмотря на значимость обонятельных нарушений для ранней диагностики БП, рутинно в клинической врачебной практике обоняние не исследуется. Недостаточно полно изучена взаимосвязь обонятельных нарушений и тяжести заболевания, так же, как и продолжительности и скорости прогрессирования нейродегенеративного процесса (Угрюмов М.В., 2010; Труфанов Е.А., 2012; Berendse H.W. et al., 2002). В России масштабных исследований с вовлечением достаточного количества пациентов с экстрапирамидными заболеваниями до этого времени не проводилось (Вознесенская А.Е. и др., 2011; Иллариошкин С.Н. и др., 2014; Федотова Е.Ю. и др., 2015).
В связи с вышесказанным изучение обонятельной функции у пациентов с нейродегенеративной патологией и определение клинико-прогностической значимости ольфакторного дефицита для определения риска развития БП представляет собой актуальную и до конца не решенную научную задачу. Все вышеизложенное и определило направленность данного исследования.
Цель исследования – изучить обонятельные нарушения у пациентов с болезнью Паркинсона и определить прогностическую значимость обонятельной дисфункции для данной патологии.
Задачи исследования:
-
Дать характеристику обонятельных нарушений при болезни Паркинсона.
-
Показать особенности обонятельной дисфункции у пациентов с болезнью Паркинсона в сравнении с эссенциальным тремором.
-
Создать прогностическую модель для определения риска развития болезни Паркинсона с использованием специфического набора одорантов.
Научная новизна исследования. В данной работе впервые проведен подробный анализ обонятельной функции у пациентов с БП в сравнении с группой больных эссенциальным тремором (ЭТ) и лицами без экстрапирамидной патологии. Определены наиболее информативные параметры обонятельной
функции для диагностики БП. Доказана перспективность использования обонятельных тестов для определения риска развития БП.
Теоретическая и практическая значимость. Полученные результаты исследования дают наиболее полную на сегодняшний день картину обонятельных нарушений при БП. На раннем диагностическом этапе эти данные позволят уточнить диагноз, провести более точную дифференциальную диагностику между заболеваниями, характеризующимися патологией экстрапирамидной системы.
В работе показана значимость проведения диагностических обонятельных тестов для выявления БП. В качестве основного метода оценки обонятельной функции в практике врача-невролога показано использование обонятельного теста – Sniffin Sticks Test.
Методология и методы исследования. Проведенное диссертационное исследование основывалось на комплексном методологическом подходе изучения клинических моторных и немоторных, в частности обонятельных, изменений при БП. Структурно работа была разделена на четыре части. В первой части проанализированы демографические и клинические особенности у пациентов с экстрапирамидной патологией. Во второй части проведен анализ клинических проявлений у пациентов с БП в сравнении с больными эссенциальным тремором. В третьей части подробно изучено обоняние в исследуемой когорте пациентов в зависимости от различных характеристик в сравнении с лицами без экстрапирамидной патологии. На четвертом этапе проведен статистический анализ данных исследования.
Положения, выносимые на защиту:
-
Обонятельные нарушения различной степени выраженности выявляются у 96,8% пациентов с болезнью Паркинсона.
-
При болезни Паркинсона в большей степени снижаются такие показатели обонятельной функции, как порог восприятия запахов и идентификация одорантов.
3. Наиболее чувствительными одорантами для верификации болезни
Паркинсона являются корица, лимон, солодка, чеснок, гвоздика, анис, роза, рыба.
Степень достоверности и апробация результатов работы. Достоверность результатов обеспечивается тем, что общее количество пациентов, включенных в исследование, составило 353 человека. Требуемый объем выборочной совокупности был рассчитан на основании ориентировочного объема генеральной совокупности, ориентировочной доли признака в генеральной совокупности и величины допустимой ошибки. Для диагностики БП, ЭТ использовали официальные международные и российские рекомендации. В исследовании применяли валидизиро-ванные опросники, адекватные методы статистической обработки. Протокол исследования одобрен Комитетом по этике ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (регистрационный номер №3509 от 25.11.2013 г.). Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании проблемной комиссии по профилю «Актуальные проблемы нейроэндокринологии» ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол №43 от 14 июня 2016 г).
Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на 17th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders (Австралия, Сидней, 2013); 20th World Congress on Parkinson’s Disease and Related Disorders (Швейцария, Женева, 2013); 3rd World Parkinson Congress (Канада, Монреаль, 2013); Межрегиональной научно-практической конференции Родинские чтения (Россия, Северск, 2013, 2015); XX Юбилейной Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Современные техника и технологии» (Россия, Томск, 2014); EFNS-ENS Joint Congress of Neurology (Турция, Стамбул, 2014); 18th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders (Швеция, Стокгольм, 2014); 1st Congress of the European Academy of Neurology (Германия, Берлин, 2015); (Чили, Сантьяго, 2015); 4-й Интернациональной интердисциплинарной конференции «Modern problems in systemic regulation of physiological functions» (Россия, Москва,
2015); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной неврологии и психиатрии» (Россия, Санкт-Петербург, 2015), Межрегиональной научно-практической конференции неврологов «Актуальные вопросы неврологии» (Россия, Новосибирск – Томск, 2014, 2015, 2016); Межрегиональной научно-практической конференции «От современной реабилитации и лечения к качественному долголетию» (Россия, Барнаул, 2016); 2nd Congress of the European Academy of Neurology (Дания, Копенгаген, 2016); 2nd International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders (Германия, Берлин, 2016).
Основные положения и практические рекомендации выполненной работы применяются в научно-педагогической практике на кафедре неврологии и нейрохирургии ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России. Полученные данные используются в лекционном материале для обучения студентов 4-го курса лечебного, педиатрического и 5-го курса медико-биологического факультетов, курсантов ФПК и ППС ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, а также включены в теоретический цикл тематического усовершенствования врачей «Двигательные расстройства и ботулинотерапия». Результаты исследования внедрены в работу Кабинета экстрапирамидной патологии и неврологического отделения клиник ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, ОГАУЗ «Больница № 2» города Томска.
Работа выполнена при финансовой поддержке ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014—2020 гг.» (соглашение о предоставлении субсидии № 14.604.21.0150 от 01.12.2014, уникальный идентификатор RFMEFI57614X0150).
По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ, в том числе 3 статьи – в реферируемых журналах, входящих в перечень ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, 24 тезиса – в материалах отечественных и зарубежных конференций.
Диссертация оформлена по национальному стандарту РФ ГОСТ Р7.0.11-2011, изложена на 150 страницах текста. Текстовая часть состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения. Работа иллюстрирована 20 рисунками и 43 таблицами. Список литературы содержит 263 источника, из них 100 отечественных и 163 зарубежных авторов.
Этические аспекты и объект исследования
Значительное влияние на обонятельную функцию оказывает также гендерная принадлежность. Большинство исследований показали разницу обонятельной функции между лицами мужского и женского пола. Установлено, что женщины воспринимают запахи лучше мужчин [39; 48; 50]. Считается, что подобные различия обусловлены гормональным фоном (преобладанием у женщин эстрогенов). Наиболее обостряется обоняние в период беременности и в зависимости от фазы менструального цикла [105]. Однако до конца выяснить причину различий, связанных с полом, ученым не удалось.
Первые сведения о снижении обонятельной функции старении организма получил в 1904 году Vashid [54]. Дальнейшие исследования подтвердили данное наблюдение, однако отметили неодинаковую динамику порога обонятельной функции во всех возрастных группах и определили зависимость от пола: так, женщины имели более острое обоняние, чем мужчины вне зависимости от возраста [13; 72].
Считается, что наиболее функциональной обонятельная система у человека становится в период половой зрелости, примерно в возрасте до 45 лет, и снижение начинается с 45—50-летнего возраста, особенно резкое снижение отмечается в 70-летнем возрасте [54; 163; 188; 246]. Данный факт необходимо учитывать при оценке функции обоняния. По данным ряда авторов, аносмия в популяции в среднем встречается в 3,8—5,8% случаев [112; 160]. Показано, что у лиц старше 65 лет аносмия регистрируется у 13,9% пациентов с БП и больше [145; 226].
В других исследованиях продемонстрировано, что снижения обоняния у человека начинается с 55 – 65 лет, причем показано, что с увеличением возраста степень обонятельного дефицита также нарастает [17; 80; 222]. Это объясняется, вероятно, тем, что с возрастом процесс обновления обонятельного эпителия снижается, изменяется мукоциллиарный транспорт, происходят химические изменения покрывающей эпителий слизи [247]. Все это в совокупности ведет к снижению связывания ольфакторного рецептора с одорантом и, как следствие, вызывает ослабление нервного импульса, идущего от периферических структур к корковым центрам обоняния. При периферическом типе поражения обонятельного анализатора (характерен для старения) в первую очередь снижается порог обоняния по сравнению с другими параметрами ольфакторной функции [81; 117; 258].
Снижают обоняние также такие негативные факторы, как курение, воздействие токсических веществ (например, лакокрасочные вещества). Несомненно, происходит изменение обоняния при патологии обонятельного анализатора, как периферических структур, так и центральных при черепно-мозговых травмах, воспалительных заболеваниях ЛОР-органов [2; 61; 81].
Ранее было известно, что гипосмия или аносмия могут являться следствием различных патологических состояний, вовлекающих обонятельную зону, а при отсутствии изменений со стороны полости носа и околоносовых пазух закономерно возникает необходимость исключить неврологические расстройства.
Однако при классическом неврологическом обследовании больных с нарушением функции обоняния осуществляется поиск только «грубых» изменений со стороны центральной нервной системы, а при отсутствии таковых выставляется диагноз гипо- или аносмия неясной этиологии. В последние годы исследовательский интерес к изучению обонятельных расстройств значительно возрос. Вероятно, это связано с совершенствованием методов ранней диагностики ряда заболеваний, в том числе и нейродегенеративных. Сегодня во многих публикациях была доказана связь обонятельных нарушений (гипосмии и аносмии) с дегенеративным процессом, происходящим в центральной нервной системе [7; 38; 92; 151; 179; 260; 261]. Наибольшее внимание для изучения обонятельных нарушений, как маркера нейродегенерации, заслуживают социально значимые нозологии, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона [116; 132; 194; 218]. Особенно хочется отметить эти заболевания, так как они не только преобладают в структуре нейродегенеративных заболеваний, но и способны значительно снижать качество жизни, как самих пациентов, так и их родственников [65; 186; 222]. Сегодня ранняя диагностика нейродегенеративных заболеваний, в частности идиопатической БП, является одной из первостепенных проблем здравоохранения в нашем «стареющем» обществе.
В 1817 году Джеймс Паркинсон в вышедшей книге «Эссе о дрожательном параличе» описал болезнь, в последующем названную в его честь – болезнь Паркинсона. Спустя полвека, в 1877 году, Ж. М. Шарко дополнил и расширил клиническую характеристику этого заболевания [48; 86; 98]. Хотя и на сегодняшний день происхождение БП остается до конца не изученным. Это заболевание чаще встречается у пожилых людей и зачастую развивается в возрасте 60—80 лет [63; 96; 97; 132; 153; 182]. Однако в последние десятилетия прослеживается тенденция к неуклонному «омоложению» БП, и поэтому столь нередки случаи возникновения паркинсонизма на пятом десятилетии жизни, а иногда и раньше [19; 92; 108; 175; 230].
Известно, что заболеваемость БП с каждым годом растет гораздо быстрее, чем население стареет, поражая примерно 1 из 1000 людей в возрасте старше 55 лет и 1 из 100 людей в возрасте 65 лет и старше [28; 45; 71; 84; 99; 100]. В 20% случаев удается диагностировать заболевание в возрасте до 50 лет, еще реже (в 0,8—10% случаев) – в возрасте до 40 лет [42; 80; 84; 136]. Несмотря на множество клинических исследований, посвященных диагностики БП, распознавание начальных проявлений заболевания осуществляется крайне редко [15; 208; 255]. Начало заболевания развивается субклинически и может пройти несколько лет до появления первых симптомов данного недуга [9; 73]. На сегодняшний день не существует каких-либо анализов, тестов, позволяющих достоверно диагностировать данную патологию комплексно на доклиническом этапе [75].
Субтест для оценки идентификации Описание маркировки фломастеров в субтестах
Порог обоняния – это минимальная концентрация одоранта, которую может воспринимать человек. Для его определения используется так называемая процедура лестницы. После выяснения концентрации, при которой воспринимается запах, определяется минимальная концентрация, при которой запах просто можно отличить от непахнущего фломастера (заготовки). Определение порога проводится с использованием n-бутанола различной концентрации. Пациенты знакомятся с запахом целевого фломастера. С этой целью им предлагают фломастер с самой высокой концентрацией n-бутанола (фломастер № 1 с красной крышкой). Все остальные фломастеры также имеют цифровую маркировку в порядке от 1 до 16, в зависимости от концентрации одоранта (где № 1 – самая максимальная концентрация, № 16 – самая минимальная концентрация).
Для проведения испытания пациенту закрывают глаза, используя маску. Каждый из трех фломастеров (триплет) представляют пациенту примерно с пятисекундными интервалами. При этом только один фломастер из этой тройки содержит одорант – n-бутанол (фломастер с красной крышкой). Два других фломастера содержат только растворитель (фломастеры с синей и зеленой крышками – заготовки). Задача пациента состоит в том, чтобы выбрать фломастер, который имеет запах иной, чем два других. Интервал между первым фломастером одного триплета и первым фломастером следующей тройки должны быть 30 секунд. Каждый фломастер предоставляют только один раз; повторения тройки фломастеров по требованию пациента не допускается.
Все фломастеры представляются в определенном порядке «красный – зеленый – синий», в соответствии с цветовой маркировкой фломастера; следующий триплет дают в другой последовательности – «синий – красный – зеленый», а затем в последовательности «зеленый – синий – красный». Эта последовательность повторяется на протяжении всего испытания.
При проведении теста для оценки порога обоняния триплеты предоставляются в порядке возрастания концентрации 16, 14, 12 и т. д., соответственно 15, 13, 11 и т. д., т. е. до тех пор, пока исследуемый правильно не признает фломастер с одорантом. Фломастер с одорантом считается определенным верно в том случае, если одорант определяется два раза подряд, т. е. если фломастер, содержащий одорант, снова идентифицирован при втором представлении одного и того же триплета (если пациент узнает одорант, фломастеры этого же триплета предлагают повторно).
Полученный результат с номером фломастера, содержащего одорант, фиксируют в специальном бланке. Пациент всегда должен сделать выбор, даже если он не уверен в своем ответе (так называемый вынужденный выбор).
Правильно определенная концентрация является отправной точкой для дальнейшего тестирования. После верного ответа испытуемого предоставляется фломастер с меньшей концентрацией n-бутанола (больший номер фломастера) и т. д., пока пациент не сделает ошибку. Фломастер с одорантом, узнанный последним, предоставляется второй раз. Номер фломастера также отмечается в бланке во втором столбце. После совершенной ошибки должна быть предложена более высокая концентрация n-бутанола (фломастер с меньшим номером). Если пациент не определяет одорант, то ему предлагают еще более высокую концентрацию и т. д., пока пациент не определит одорант правильно дважды. Ответ фиксируется в бланке (приложение 5). Затем вновь предоставляется более низкая концентрация n-бутанола и т. д. Тест заканчивается, когда получено 7 ответов. Среднее арифметическое значение четырех, выбранных последними концентраций и является искомым значением порога обоняния.
Дискриминация запахов – это способность отличать одно пахучее вещество от другого. Субтест для оценки дискриминация запахов основан на сравнении 3 предлагаемых запахов (триплет). Пациенту закрывают глаза маской и по очереди предлагают 16 триплетов (по 3 фломастера). Два фломастера из тройки имеют один и тот же запах (нецелевые). Один фломастер содержит другой одорант (цель), этот фломастер имеет определенную маркировку (зеленая крышка). Задача участника состоит в том, чтобы указать, какой из предъявленных фломастеров отличается по запаху от двух других. Это задание выполняется в отношении 16 пронумерованных триплетов. Пациент всегда должен делать выбор, даже если он не уверен в своем ответе. Интервал между представлением первого фломастера одного триплета и первым фломастером следующего триплета должен быть 30 секунд. Каждый фломастер должен быть представлен только один раз; повторение исследования по требованию пациента не допускается.
Все фломастеры даются испытуемому в строго определенной последовательности «красный – зеленый – синий», в соответствии со цветовой маркировкой фломастера; следующий триплет «синий – красный – зеленый», а затем триплет «зеленый – синий – красный». Эта последовательность должна повторяться на протяжении всего испытания. Все ответы испытуемого фиксируются в специальном бланке (приложение 6) и оцениваются в конце теста путем подсчета количества правильно выявленных фломастеров.
Клиническая характеристика пациентов контрольной группы
При межгрупповом сравнении были получены статистически значимые различия между группами исследования (основной, сравнения, контрольной) в плане употреблению алкогольсодержащих напиков (р 0,001) (таблица 18). Обнаружено, что пациенты с БП употребляли алкоголь гораздо реже, чем обследованные других групп. Среди здоровых лиц (контрольная группа) спиртные напитки употребляла подавляющая часть исследуемых – 90,4%. Более половины пациентов с эссенциальным тремором (61,7%) также регулярно употребляют алкоголь.
Следует отметить, что в основном это были пациенты с положительной алкогольной пробой, которые целенаправленно уменьшают дрожание с помощью приема спиртного. В среднем обследуемые употребляют алкоголь в объеме 1—2 бокала вина или 2—3 рюмки крепких алкогольных напитков с частотой 1—2 раза в неделю.
Известно, что особую роль в развитии нейродегенеративных заболеваний, помимо возраста, играет наследственный фактор. Согласно данным литературы, наследственный анамнез у пациентов с БП отягощен не более чем в 5—15% случаев [133; 212; 228], у пациентов с эссенциальным тремором преобладает семейный характер заболевания [37; 39]. В таблице 19 представлена характеристика групп в зависимости от наследственной отягощенности. Таблица Только 28 (17,8%) пациентов с БП сообщили нам о наличии родственников, имеющих нейродегенеративные заболевания (анамнестически клиническая картина патологии у кровного родственника чаще соответствовала эссенциальному тремору, реже – БП). В то время как 32 (53,3%) больных с эссенциальным тремором отметили у себя наследственную отягощенность. Информации о семейном анамнезе 25 человек получено не было. Полученные в нашем исследовании сведения соответствуют литературным источникам [43; 135; 220].
Таким образом, проведя сравнительную характеристику трех исследуемых групп (основной, сравнения, контроля), можно говорить о том, что пациенты исследуемой выборки были сопоставимы по гендерно-возрастной характеристике и имели примерно одинаковую сохранность когнитивных функций, что позволило дать объективную характеристику обследуемых. Так, пациенты с БП имели меньшую продолжительность заболевания, дебют патологии происходил у них в более старшем возрасте. В то время как у пациентов с эссенциальным тремором длительность изучаемой нозологии была более продолжительной, а манифестация симптомов заболевания приходилась на более молодой возраст. Больше половины пациентов (53,3%) с эссенциальным тремором имели семейный характер заболевания, в то же время у пациентов с БП на долю семейных случаев приходилось лишь 17,8%. Нами выяснено, что подавляющее большинство обследуемых с БП ведут «здоровый» образ жизни: не употребляют спиртные напитки, кофе, не курят. В отличие от пациентов основной группы, большинство лиц из контрольной группы употребляют алкоголь (90,4%) и кофе (75,0%) еженедельно.
Резюмируя полученные данные по характеристике больных с БП, эссенциальным треморои и лиц без экстрапирамидной патологии, можно сделать выводы, что среди пациентов с экстрапирамидной патологией именно женщины в более ранние сроки обращают внимание на впервые возникшие симптомы заболевания и чаще обращаются за медицинской помощью. Лица с БП, находящиеся под наблюдением врача-невролога, достоверно чаще имеют смешанную форму заболевания, умеренно выраженный двигательный дефицит (II и III стадии по шкале Хен и Яру) и умеренный темп прогрессирования заболевания. При этом длительность БП до появления инвалидизирующих симптомов значительно короче, чем при эссенциальном треморе. У больных с эссенциальным тремором, в свою очередь, наблюдается более благоприятное, моносимптомное течение патологии, редко приводящее к тяжелой инвалидизации пациента.
Клиническая характеристика обоняния у лиц без экстрапирамидной патологии
Несмотря на то, что БП характеризуется не только широким спектром моторных проявлений, но и разнообразными недвигательными симптомами, которые порой возникают задолго до дебюта двигательных нарушений, БП диагностируется до сих пор только после манифестации клинических симптомов. В связи с чем, во многих случаях наблюдается запоздалая диагностика заболевания.
В нашей работе мы хотели показать не только целесообразность, но и необходимость проведения обонятельных тестов наряду с оценкой клинических проявлений для своевременной верификации диагноза БП.
В ходе проведенного исследования мы установили наиболее оптимальное сочетание одорантов, позволяющих выделять лиц с предполагаемым диагнозом БП. Проведя математическое моделирование полученных результатов, мы смогли построить бинарную логистическую модель разделения обследуемых на группы «болезнь Паркинсона» и «лица без экстрапирамидной патологии».
Модель построена на следующей выборке: 143 пациента из основной группы и 134 человека из контрольной группы. Из выборки были исключены лица с аносмией, т. е. не способные идентифицировать запахи (идентификация равна 0).
В качестве предикторов в модели рассматривали способность билатерально идентифицировать запахи (стандартный набор одорантов из обонятельного теста Sniffin Sticks Test). При построении модели применяли следующие кодировки переменных: неспособность верно идентифицировать запах обозначили кодом «1», правильное опознание запаха кодировали значением «0».
Построение модели проводили методом пошагового включения переменных по критерию Вальда. Рассчитанная модель построена за 9 шагов, является статистически значимой (2=193, р 0,001) и обладает приемлемым качеством распознавания, о чем свидетельствует значение коэффициента R2 Нейджелкерка, равное 0,669 (доля дисперсии результативного признака, которую можно объяснить выделенной группой факторов, равна 66,9%). Критерий согласия Хосмера-Лемешова подтвердил достаточную согласованность модели и реальных данных (р=0,395 – для представленной модели достигнутый уровень значимости критерия p 0,05, что означает принятие нулевой гипотезы о согласии модели и реальных данных). Предсказательную способность созданной бинарной логистической модели оценивали при помощи построения таблицы классификации (таблица 42). Чувствительность предложенной модели составила 85,1%, специфичность – 86,7%, общий процент правильных решений – 85,9%. Таблица 42 – Классификация бинарной логистической регрессионной модели на выборке пациентов основной и контрольной групп Наблюдаемые случаи Предсказанные случаи Группа Группа Доля случаев Болезнь Паркинсона Лица безэкстрапирамиднойпатологии Болезнь Лица без корректной Паркинсона экстрапирамидклассификации ной патологии
Общий процент правильных решений 85,9% В полученной бинарной логистической регрессионной модели значимыми предикторами оказались следующие признаки: идентификация запахов корицы, лимона, солодки, чеснока, гвоздики, ананаса, розы, аниса, рыбы. Остальные предикторы были статистически незначимыми.
Значения коэффициентов EXP(B) и их 95% доверительных интервалов соответствуют величинам отношения шансов принадлежности к группе больных БП при нераспознавании соответствующего запаха. Например, нераспознавание запаха корицы увеличивает шансы участника исследования быть отнесенным к группе больных с БП в 5,2 раза (с 95% доверительным интервалом 2,4–11,3), соответственно нераспознавание запаха лимона – в 2,4 раза (95% доверительным интервалом 1,1 – 5,1) и т. д. (таблица 43). Уравнение бинарной логистической регрессионной модели в общем случае имеет следующий вид: где Р – вероятность принадлежать к группе пациентов с болезнью Паркинсона (вероятность изменяется в пределах от 0 до 1; если р 0,5 – то обследуемый будет отнесен к группе здоровых (без экстрапирамидной патологии), если р0,5 – то обследуемый будет отнесен к группе лиц с болезнью Паркинсона); е=2,718… – основание натуральных логарифмов; z=b0 + b1x1+b2x2+…+bnxn, z – зависимая переменная, b0 – константа, bi – коэффициенты регрессионной функции, xi – предикторы. В соответствии с результатами оценки статистической значимости предикторов в бинарную логистическую регрессионную модель, нами была отнесена способность правильно идентификацировать следующие запахи: лимона, солодки, чеснока, гвоздики, ананаса, розы, аниса, рыбы.
С учетом значений коэффициентов сравнительной характеристики основных параметров обоняния в группах исследования (основной, контрольной), мы можем в отношении каждого пациента рассчитать значение зависимой переменной (z).