Введение к работе
Актуальность темы исследования. Одной из самых актуальных проблем педиатрии остается лечение онкологических заболеваний, которые в значительной степени определяют детскую смертность. В структуре онкологических заболеваний детского возраста ведущее место занимает острый лимфобласшый лейкоз (ОЛЛ), который в течение долгого времени более чем в 90% случаев приводил к летальному исходу (Кисляк Н.С., 1989).
За последние 20 лет, сначала за рубежом, затем в России, в лечении ОЛЛ произошли значительные изменения. Это обусловлено, в первую очередь, внедрением современных программных гфапевтических методов, в основе которых лежит применение высоких системных и интратекальных доз цитостатических препаратов (высоких доз метогрексата, цитозин арабинозида, L-аспарагиназы, анграциклиновых антибиотиков) в сочетании с краниальным облучением (Румянцев А.Г., 1992, Pui С.Н., 1994). Центральная нервная система (ЦНС), обладающая определенной иммунной обособленностью, считается "убежищем" бластных клеток, поэтому применение агрессивной терапии, направленной на уничтожение бластных клеток в ЦНС, позволило значительно продлить жизнь пациентам детского возраста и в большинстве случаев считать их полностью выздоровевшими (Bleyer W.A., 1981). Как следствие этого, возросло число пациентов в стадии длительной ремиссии. Строгое выполнение терапевтических протоколов с контрольными клиническими и лабораторными обследованиями пациентов привели к тому, что не только уменьшилась частота нейролейкемических рецидивов, но и сам рецидив, как правило, стал клинически асимптоматичным, диагноз которого основывается почти исключительно на обнаружении бластных клеток в цереброспинальной жидкости (Кошель Н.В., 1986). Введение агрессивной химиотфапии в сочетании с краниальным облучением с одной стороны практически исключило повреждающее воздействие самого лейкоза на нервную систему, а с другой стороны привело к токсическим побочным эффектам терапии. Это токсическое действие в настоящее время, в основном, и определяет структуру неврологических нарушений как в период лечения, так и после его окончания. Характер неврологических расстройств с введением новых методов терапии значительно отличается от ранее описанных нарушений, что нередко приводит к трудностям в адекватной оценке их клинического значения. Связанные с лечением токсические поражения нервной
системы ограничивают социальную активность пациентов, отрицательно влияют на успеваемость в школе и ухудшают качество жизни (Eiser С, 1978, Ochs J. et al., 1991). В то же время радикальные изменения в терапии, подобные изменениям в лечении острых лейкозов у детей, происходят быстрыми темпами в других областях клинической медицины, в частности в лечении опухолей головного мозга. Поэтому количество пациентов, излеченных от ранее считавшихся инкурабельными заболеваний и страдающих от токсических поражений нервной системы, будет в дальнейшем расти (Bleyer W.A., 1995).
Неврологические нарушения при ОЛЛ в настоящее время полностью не описаны, существующие теории механизмов комбинированного действия цитостатических препаратов и краниального облучения не дают адекватного объяснения клиническим проявлениям поражений нервной системы. Это обусловливает актуальность проводимого нами исследования.
Цель работы: определить клиническую значимость и разработать лечение неврологических нарушений у детей с острым лимфобластным лейкозом, обусловленных токсическим действием современной программной полихимиотерапии.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности клинической картины неврологических нарушений
у детей с острым лимфобластным лейкозом во время курса программной
полихимиотерапии.
2. Изучить структурные изменения головного мозга детей с острым
лимфобластным лейкозом, получающих программную терапию, посредством
методов рентгеновской компьютерной и магнитно-резонансной томографии.
3. Изучить нейротоксические нарушения у детей с острым лимфобластным
лейкозом с помощью электрофизиологических методов: коротколатентных
стволовых вызванных потенциалов в ответ на акустическую стимуляцию,
зрительных корковых вызванных потенциалов, электромиографического
исследования.
-
Исследовать изменения высших психических функций методом когнитивных событийно-связанных вызванных потенциалов (Р-300) у детей с острым лимфобластным лейкозом после окончания программного лечения.
-
Определить эффективность действия ноотропных препаратов для коррекции высших психических функций под контролем когнитивных событийно-связанных вызванных потенциалов (Р-300).
Научпаи новизна исследования. Впервые проведено комплексное клиническое, нейрорадиологическое, электрофизиологическое исследование нервной системы у детей с острым лимфобластным лейкозом, получавших лечение по протоколам ОЛЛ-БФМ-90м и ОЛЛ-МБ-91. Изучено соотношение изменений, выявленных в помощью рентгеновской компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, электромиографии и исследования вызванных потенциалов, с клиническими неврологическими нарушениями. Определена клиническая значимость нейрорадиологических и электрофизиологических изменений у детей с ОЛЛ. Установлена природа и динамика двигательных нарушений, обусловленных комбинированным действием химиопрепаратов, применяемых в современных программах лечения ОЛЛ. Определена эффективность коррекции иейропсихологических функций у детей с ОЛЛ ноотропными препаратами под контролем когнитивных событийно-связанных вызванных потенциалов.
Практическая значимость работы. В результате настоящего исследования разработана рабочая группировка нарушений нервной системы у детей на фоне лечения острого лимфобластного лейкоза. Описаны структурные изменения головного мозга, определяемые нейровизуализационньши методами, у детей с ОЛЛ. Установленная природа и динамика двигательных нарушений у детей с ОЛЛ позволит избежать необоснованной отмены химиопрепаратов, в частности винкристина, что в итоге приведет к улучшению исхода основного заболевания. Полученные результаты действия пирацетама и церебролизина под контролем когнитивных событийно-связанных вызванных потенциалов позволят эффективно коррегировать нарушения памяти у детей с ОЛЛ, обусловленные комбинированным действием лучевой и полихимиотерапии.
Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику гематологического отделения Морозовской детской клинической больницы г. Москвы, Центра амбулаторного лечения детей с гематологическими и онкогематологическими заболеваниями консультативной поликлиники Морозовской детской клинической больницы г. Москвы, Центра реабилитации детей с онкогематологическими заболеваниями на базе санатория "Русское поле" г. Чехов.
Апробация работы. Работа апробирована на научной конференции кафедры нервных болезней педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета 26 августа 1998 г.
Основные положения диссертации доложены на Научно-практической конференции, посвященной памяти Л.О.Бадаляна, Москва, 1997, на II Международном симпозиуме "Актуальные вопросы детской черепно-лицевой хирургии и нейропатологии", Москва, 1998.
По теме диссертации опубликовано 12 работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 152 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав, включающих результаты собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Библиографический указатель содержит 236 названий, в том числе 42 источника отечественных и 194 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 24 рисунками и фотографиями и 25 таблицами.