Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Современные представления о гепатолентикулярной дегенерации (обзор литературы) 13
История изучения 13
Распространенность 16
Молекулярно-генетический дефект ГЛД 17
Патогенез 20
Клинический полиморфизм 26
Патоморфология 30
МРТ-диагностика ГЛД 32
Классификации 36
Клинико-лабораторные тесты в диагностике ГЛД 39
Глава II. Материалы и методы исследования 44
Глава III. Результаты исследования 48
Общая характеристика больных 48
Данные молекулярно-генетического обследования 50
Особенности клинических проявлений неврологических форм 52
Латентная стадия 52
Неврологическая стадия 57
Результаты дополнительных методов обследования 74
Патология печени 74
Кольцо Кайзера-Флейшера 76
Расстройства психики 77
Показатели МРТ-диагностики 80
Изменения биоэлектрической активности 87
Течение и прогноз ГЛД 93
Принципы диагностики неврологических форм ГЛД 112
Глава IV Обсуждение результатов 119
Заключение 128
Выводы 130
Практические рекомендации 132
Список литературы 135
Патогенез
В основе патогенеза ГЛД лежит нарушение баланса между объемом меди, поступившей с пищей, и ее экскрецией.
Медь является незаменимым микроэлементом, необходимым для жизнедеятельности человека. Потребность организма в ней составляет 0,9 мг/сут. Среднестатистический рацион питания человека обеспечивает избыточное поступление меди в организм (в 5 раз больше от потребности). В норме она транспортируется в эпителий проксимальной части тонкой кишки, где связывается со специфическим мелкомолекулярным белком и, сохраняя эту прочную связь, до 40–75 % экскретируется с фекалиями. Остальные 25–60 %, утрачивая эту связь, абсорбируются из тонкой кишки в систему воротной вены, где соединяются с белками и транспортируются в печень. Попадая в печень, медь включается в гепатоцит, соединяется со специфическими металлоэнзи-мами и практически полностью (до 90 %) остается. От избытка меди гепато-цит защищает детоксикация и биллиарная экскреция. Медь, поступившая в желчь, до 80 % выводится с желчью в виде не абсорбируемых комплексов. Этим предотвращается ее энтерогепатическая циркуляция. Лишь небольшая часть альбумин связанной меди ( 50 мкг/с), минуя печень, попадает в системный кровоток и экскретируется почками. Такой экспорт меди осуществляется с помощью транспортного белка – церулоплазмина (ЦП). В сыворотке крови 95 % меди находится в связанном состоянии с ЦП. Поэтому поступление и выделение меди становится практически равным. Это обеспечивает баланс микроэлементов и позволяет установить норму биохимических показателей. При ГЛД такой баланс нарушается. Поэтому обнаружение низкой концентрации ЦП в сыворотке крови у больных ГЛД позволило предположить в происхождении этого заболевания нарушение синтеза ЦП (J.N. Cumings (1948) и H.G. Kunkel (1952)) и предложить первую стройную гипотезу механизма развития ГЛД [127, 174].
Согласно этой первой гипотезе, в случаях генетического дефекта синтеза ЦП его активность снижается или совсем утрачивается. Это, с одной стороны, приводит к компенсаторному увеличению абсорбции меди в кишечнике, с другой – к нарушению поступления меди к печени для синтеза в гепатоците. Тогда возврат меди в кровь обеспечивает поступление ее с током крови к органам мишеням (мозгу, сердцу, роговице, почкам и др.). Поэтому обнаружение низкого содержания ЦП в плазме крови при обследовании здоровых представителей из 30 семей больных ГЛД позволило Bearn (1953) предположить аутосомно-рецессивный тип наследования заболевания [96]. Казалось, что такая стройная теория участия ЦП в экскреции меди из организма должна остаться ведущей в патогенезе ГЛД. Однако открытие гена, ответственного за синтез ЦП (Шварцман и др., 1981), заставило усомниться и в едином механизме развития заболевания, и в едином типе наследования патологии [84]. Было установлено, что ген, ответственный за синтез ЦП, расположен на коротком плече 3-й хромосомы [84], имеет несколько изоформ, характеризуется многообразием вариантов участия в метаболизме меди. Молекулярные формы ЦП помимо печени обнаруживаются в коре головного мозга, мозжечке, гипоталамусе, сосудистых сплетениях мозговых желудочков, почках, кишечнике, сердце, ретикулоэндотели-альной системе селезенки, в эпителии бронхов, но в значительном количестве – в базальных ганглиях и в сетчатке. В сыворотке крови, наряду с нормальным ЦП, существует еще один его вид – «ЦП-подобный белок». Соотношение обоих видов ЦП обусловлено генетически, отражая дозу мутантного гена, а колебания в показателях уровней ЦП при ГЛД свидетельствуют лишь о гетерогенности данного гена. При этом в клинике нередко обнаруживаются минимальные различия между показателями ЦП у пациентов с ГЛД и у здоровых испытуемых. А у части пациентов с ГЛД, несмотря на накопление меди в тканях, уровень ЦП в сыворотке крови вообще не снижается [53]. Имеются доказательства (С.А. Нейфах, В.С. Гайцхоки, 1990) того, что при генетически детерминированном отсутствии ЦП в сыворотке крови признаки нарушения обмена меди могут отсутствовать [58] и нарушение синтеза ЦП может играть вторичную роль в патогенезе заболевания (G.J. Brewer, V. Yuzbasiyan-Gurkan, 1992; P.C. Bull et al., 1993) [50, 101, 107]. Так, по мере углубления знаний возникли сомнения в том, что ГЛД является результатом мутации только гена, ответственного за синтез ЦП [50, 53]. Поэтому гипотеза о ведущей роли ЦП в патогенезе ГЛД до сих пор нуждается в экспериментальном подтверждении и использовать показатели его содержания в сыворотке крови, как основной диагностический критерий ГЛД, нецелесообразно [50, 53, 225, 226].
В формировании второй гипотезы патогенеза ГЛД особое значение сыграло открытие гена АТР7В (M. Frydman, 1985) [91]. Согласно этой гипотезе, первичным звеном болезни следует считать нарушение в организме метаболизма меди из-за дефекта фермента, обеспечивающего ее транспорт. Ген АТР7В кодирует трансмембранный бета-полипептид медьперенося-щей АТФ-азы Р типа, расположенной в комплексе Гольджи, которая связывает атомы меди и обеспечивает их транспорт. АТФ-аза Р типа осуществляет не только встраивание меди в ЦП, транспортирующий ее к лизосомам, но и включение ее в ЦП, который выводится с желчью. Дефектная АТФ-аза не способна транспортировать медь к ЦП и лизосомам. В связи с этим экскреция меди с желчью нарушается. Результатом становится ее накопление в печени, а в последующем – и в других тканевых депо. Однако в ходе уточнения особенностей гена АТР 7В было обнаружено, что у человека имеется не только АТФ-аза 7В, но и АТФ-аза 7А, ген которой локализован на Х-хромосоме. Оказалось, что АТР7В и АТР7А гомологичны на 65 %, но распределение их в организме резко различается. Ген АТР7А экспрессирован на всех клетках человека за исключением печени, а ген АТР7В проявляется преимущественно в печени [107]. Обе АТФ-азы функционируют в клетках одинаковым образом, используя общие биохимические механизмы, опосредующие экскрецию меди. При этом дефект гена АТР7А является источником болезни Менкеса, для которой характерно резкое снижение ЦП [186]. А дефект гена АТР7В становится источником ГЛД, клинические проявления которой не всегда сопровождаются снижением уровня ЦП.
При нарушении выведения меди с желчью она долгое время депонируется в гепатоцитах. Избыточная концентрация в гепатоците, так называемой, регуляторной фракции меди приводит к генерализованному нарушению обмена меди в организме и формирует ее токсическое воздействие на структуру гепатоцита, вызывая развитие вильсоновского гепатита (гепа-тоза) с последующим переходом в атрофический нодулярный цирроз печени [145, 183, 184, 237]. Массивный выброс меди из гепатоцитов в кровь может привести к многократному повышению ее концентрации в плазме крови и к медь-индуцированному гемолизу, а далее – к фульминантной печеночной несостоятельности [156]. Накапливаясь в печени, медь вновь поступает в кровь и, циркулируя в ней, избирательно захватывается различными тканями и органами. Происходит депонирование ее в органах мишенях, где она блокирует SH-группы многих ферментов и не может быть использованной. Ионы меди, поступающие в избытке в ткани, очень токсичны, способны окислять белки и липиды клеточных мембран, усиливая синтез свободных радикалов в организме [2, 27, 29, 78, 79].
Кроме того, у больных ГЛД при нарушении дезаминирования в печени возрастает содержание ароматических аминокислот (тирозина, фени-лаланина и триптофана), но снижается в плазме крови содержание аминокислот с разветвленной цепью (валина, лейцина, изолейцина). Оно, вероятно, связано с увеличением их метаболизма в скелетных мышцах и в почках в результате гиперинсулинемии, характерной для больных с хроническим заболеванием печени. Эти две группы аминокислот конкурируют за прохождение в головной мозг [145].
Так, по мере расширения исследований становилось понятным, что данная патология является результатом не только мутации гена, ответственного за синтез ЦП, или мутации гена ATP7B, но и нарушений их взаимоотношений [146]. Они являются различными генами и находятся на разных хромосомах (соответственно на 3-й и 13-й). Проследить закономерности их взаимоотношений в многоклеточном организме сложно. Однако имеются экспериментальные доказательства того, что их экспрессия происходит координированно уже в процессе развития плода [181]. Очевидно, гетерогенность мутаций этих генов и дефект их взаимоотношений обусловливают разнообразие механизмов нарушения обмена.
Клинико-лабораторные тесты в диагностике ГЛД
Наиболее важным лабораторным диагностическим критерием ГЛД признано снижение концентрации главного переносчика меди в сыворотке крови – медьсодержащего гликопротеида церулоплазмина (ЦП) [42, 50, 88, 236]. Нормальная концентрация ЦП, измеренная энзиматическим методом, составляет 200–480 мг/л [82]. При ГЛД уже на ранних этапах заболевания его концентрация в сыворотке крови снижена (ниже 100 мг/л). Этот показатель может быть повышен при системной воспалительной реакции, при беременности и гиперэстрогенемии, а снижен – при состояниях, сопровождающихся потерей белка с мочой или с кишечным содержимым, при синдроме мальаб-сорбции, на этапе конечных стадий заболеваний печени любой этиологии, при семейной ацерулоплазминемии, примерно у 20 % гетерозиготных носителей мутации гена ГЛД. Поэтому для подтверждения или исключения ГЛД он не может быть надежным маркером.
Определенное значение имеет показатель общей меди в сыворотке крови [82]. Он включает определение уровня меди, связанной с ЦП, и концентрации свободной меди. В норме медь, связанная с ЦП, составляет 90–95 % от общей меди. При ГЛД, несмотря избыток меди в организме, концентрация общей меди сыворотки снижается пропорционально снижению концентрации ЦП. При этом концентрация «нецерулоплазминовой» свободной меди повышается выше 2 мкмоль/л (в норме 0,8–1,6 мкмоль/л) и составляет от 40 до 80 % общей меди сыворотки. Исключение составляет фульминантная печеночная недостаточность или «вильсоновский криз», когда происходит массивный выброс меди из разрушенных гепатоцитов. Тогда концентрация свободной меди может возрастать в десятки раз (до 40 мкмоль/л и выше), сопровождаясь увеличением и концентрации общей меди.
Концентрация свободной меди в сыворотке крови при ГЛД также является важным диагностическим тестом. У нелеченых пациентов ее уровень обычно превышает 3 мкмоль/л (200 мкг/л). Однако этот показатель может увеличиваться при острой печеночной недостаточности любой этиологии, при хроническом холестазе, а также в случаях отравления медью. Поэтому основная проблема свободной «нецерулоплазминовой» меди как диагностического теста – это зависимость от адекватности определения общей меди и ЦП сыворотки. Данный показатель чаще используют для мониторинга фармакотерапии, чем для диагностики заболевания.
Особое значение имеет определение концентрации меди в суточной моче. Оно необходимо, как для диагностики заболевания, так и для мониторинга лечения. У нелеченых пациентов суточная экскреция меди с мочой отражает количество свободной «нецерулоплазминовой» меди в циркулирующей крови. Для точного определения суточной экскреции меди с мочой необходимо аккуратное измерение объема суточной мочи и суточной экскреции креатинина. При почечной недостаточности тест не применим. У нелеченых пациентов, имеющих симптомы заболевания, диагностическое значение имеет уровень суточной экскреции меди выше 1,26 мкмоль/с или 100 мкг/с. Суточная экскреция меди с мочой может быть меньше 1,26 мкмоль/с у детей и у 16–23 % пациентов с ГЛД (особенно в латентной стадии заболевания). В таких случаях диагностически значимым считается уровень суточной экскреции меди 0,64 мкмоль/с или 40 мкг/с. Для повышения диагностической ценности показателя необходимо пересчитывать суточную экскрецию меди с мочой на стандартную поверхность тела 1,73 м2. Для этого величину суточной экскреции меди с мочой нужно разделить на поверхность тела пациента (рассчитывается по номограммам или формулам) и умножить на стандартную поверхность тела 1,73 м2 – поверхность тела человека с ростом 170 см и массой 70 кг. В этом случае диагностически значимый уровень суточной экскреции меди 1,26 мкмоль/с х 1,73 м2, или 100 мкг/с х 1,73 м2. Различий у детей и взрослых нет. Однако увеличение суточной экскреции меди с мочой возможно и при других заболеваниях печени (аутоиммунный гепатит, хронические активные заболевания печени, холестаз, острая печеночная недостаточность другого генеза), а также у некоторых гетерозиготных носителей мутации ГЛД, а также при использовании препаратов тиокто-вой кислоты.
При сомнительных показателях прибегают к радиоизотопному исследованию С4Cu или исследованию биоптата печени с определением внутрипе-ченочного содержания меди. В норме концентрация меди в печени составляет менее 50 мг/кг сухого веса, или менее 10 мг/кг сырого веса. При ГЛД ее концентрация в печени резко повышена. Содержание меди в паренхиме печени более 250 мкг/г сухого вещества представляет доказательство ГЛД при сомнении в диагнозе у молодых пациентов. У гетерозиготных носителей гена АТР7В концентрация меди в печени тоже повышена, но в меньшей степени. У пациентов, не получающих лечения, содержание меди в печени на уровне от 40 до 50 мкг/г сухого вещества исключает диагноз ГЛД. Одним из диагностических критериев ГЛД является наличие рогович-ного кольца Кайзера-Флейшера [42, 137, 143, 160, 221]. При светлых глазах отложение желто-бурого пигмента по краю радужной оболочки обнаруживается визуально. При темных – оно выявляется окулистом при помощи щелевой лампы. Помимо кольца Кайзера-Флейшера описаны изменения сетчатки, катаракта типа «подсолнечника» и др. [132]. Однако отсутствие кольца Кайзера-Флейшера и других изменений сетчатки глаза не исключает диагноза гепатолентикулярной дегенерации [217, 229].
Другой не менее важной проблемой диагностики ГЛД является проблема изучения изменений психики. Поиск методов их качественной оценки привел к необходимости использовать современные методы анализа с помощью шкал и тестовых программ. В ходе их использования было обнаружено, что в основе дефектов поведения у больных ГЛД лежит нарушение распределительно-исполнительных функций, которое возникает вследствие нарушений во взаимоотношениях между лобными долями и базальными ганглиями [99, 135, 208, 271]. Такие нарушения получили название «синдрома нарушений лобно-стриарных взаимоотношений», а среди причин, ведущих к его формированию, единодушно признаны изменения в надсегментарных вегетативных аппаратах (РФ, гипоталамусе и др.).
Последовал целый ряд предложений по использованию тестовых программ для оценки тяжести течения патологии ГЛД. Однако все тестовые программы оказались очень детализированными (имели сотни пунктов с оценкой по трем секциям: уровню сознания, анамнезу и неврологическому статусу), что требует много времени для заполнения всех граф, что крайне затрудняет их применение в клинике. Попытки их модифицировать (W. Oder et al., 1991, 1993; U. Merle et al., 2007; и др.) не привели к успеху [208, 237, 279]. Даже шкала, менее детализированная, чем Unified Wilson s Disease Rating Scale (UWDRS), предложенная M. Aggarlal с соавторами (2009), оказалась сложной в применении и не получила широкого распространения [105, 253]. Последовал целый ряд шкал, их модификаций и алгоритмов: Н.П. Гольштейна в модификации В.В. Полищука (2013), King в модификации Dhawan (2013), алгоритм Н.П. Волошиной и И.К. Волошина-Гапонова (2015) и др. [14, 82, 125]. Но ни одна из них не достигла совершенства и не получила применения в практическом здравоохранении. Становилось понятным, что успех в диагностике ГЛД будет зависеть от того, насколько удастся реализовать принцип учета наиболее информативных признаков болезни и использовать его в практической медицине.
Неврологическая стадия
В период манифестации неврологической симптоматики основу клиники составляли: моторные феномены экстрапирамидных нарушений; эпилептические приступы; психические дефекты; патология печени.
Наиболее демонстративными становились моторные дефекты. Характер проявления и частота их выявления определяли дальнейшее развитие каждой из неврологических форм ГЛД (табл. 8).
Они включали: гиперкинезы, нарушение координации, изменение мышечного тонуса и выпадение отдельных видов произвольных движений. Ведущими были: тремор, тикозные, дистонические феномены или их сочетания. Они формировали нарушение произношения, бульбарные или псев-добульбарные синдромы, изменение мимики и поз.
На ранних этапах развития заболевания (не зависимо от возраста заболевших) наблюдались: дизартрия, тремор и нарушение координации, которые находили отражение в неловкости рук, нарушениях произношения и почерка. Один или весь комплекс этих симптомов почти всегда предвещал начало заболевания.
Механизм развития дизартрии, бульбарного или псевдобульбарного синдромов был неразрывно связан с прогрессирующими гиперкинезами и отражал их распространение на языко-глоточную мускулатуру. Дизартрия и аномальные движения языка не всегда возникали одновременно. Наряду с нарушением регуляции движений в речевом аппарате, нередко источником расстройств речи становились дефекты движения диафрагмы
Наиболее демонстративным оказывалось дрожание. Оно отличалось колебанием интенсивности и величиной амплитуды, зависело от изменения положения тела: в определенных позах могло исчезать, или усиливаться, приобретая специфический характер, именуемый «взмахом крыла птицы» – flepping.
Наблюдались две закономерности в проявлениях дрожания: асимметричность проявлений в конечностях и преобладание первичного включения в двигательную реакцию рук. Если первоначально дрожание возникало в одной конечности, то быстро распространялось на противоположную и постепенно приобретало нисходящее или восходящее направление, последовательно включая в движение туловище, а затем – голову или в нисходящем направлении – ноги. Реже первичной локализацией дрожания оказывалась голова или нижняя челюсть. В таких случаях быстро присоединялось расстройство глотания и нарушалась речь. Дистонические феномены проявлялись неловкостью рук, вычурностью поз, гемифациальным спазмом. Внезапные нарушения движения глаз – короткими эпизодами диплопии и нистагмом.
Тикозные феномены, миоклонии, мышечные судороги и спазмы различной степени тяжести возникали реже. Они проявляли себя трудностями в правописании и блефароклонусом. Иногда, возникая в качестве первого симптома, формировали локальные сокращения изолированных групп мышц, вызывая внезапные резкие патологические движения и болевые феномены.
Другой отличительной особенностью экстрапирамидных нарушений ГЛД являлись брадикинезия и гипокинезия. Они иногда сопровождались ригидностью, но могли существовать и без нее. Распространение ригидности на мышцы туловища и конечности формировало своеобразную установку тела («согнутую» или «разгибательную»). Это сопровождалось бедностью мимики: лицо приобретало «застывшее» (маскообразное) выражение.
Перечисленные экстрапирамидные моторные дефекты при ГЛД проявлялись на фоне уже сформированных нарушений поведения, изменений психики и эндокринно-гормональных расстройств. Частота выявления каждого из перечисленных нарушений к этому периоду составила 42,4, 45,6, 36,6 и 47,3 % соответственно аритмогиперкинетической, экстрапи-рамидно-корковой, дрожательной и дрожательно-ригидной формам.
В дефектах психики доминировала замедленность мышления, нарушения сообразительности и аффективно-волевые расстройства с оттенком негативизма или апатии. Больные становились «заторможенными», их ответные реакции – замедленными, лицо – амимичным.
Эпилептические припадки (генерализованные или фокальные) длительное время могли быть первым и единственным признаком формирующегося неврологического дефекта. Различий в частоте их развития и в характере проявлений у пациентов разного пола установить не удалось.
При каждой из неврологических форм клинические проявления носили индивидуальный характер. Двух пациентов с одинаковыми проявлениями болезни проследить не удавалось. Аритмогиперкинетическая форма
Манифестация аритмогиперкинетической формы ГЛД пришлась на конец первого – начало второго десятилетия жизни (средний возраст больных составил – 16,4 года, задержка диагностики – 14,8 года). Поэтому к моменту постановки диагноза ГЛД средний возраст больных составил 33,9 года. Пациентов, не достигших 21 года, оказалось 44,3 % (27 больных), старше 20 лет – 55,7 % (от 21 до 40 лет – 11 больных – 18,03 %, старше 40 лет – 23 пациента – 37,7 %).
В дебюте ГЛД расстройства поведения и инсомнии были зарегистрированы в 34,40 % случаев, эндокринно-гормональные нарушения – в 44,26 %, дисфункции желудочно-кишечного тракта – только в 9,80 %.
Наблюдение за динамикой развития симптоматики при данной форме ГЛД позволило установить зависимость характера экстрапирамидных нарушений от сроков манифестации неврологических проявлений.
Так, при развитии заболевания до 21 года в структуре гиперкинезов преобладал быстрый компонент, в их распространении – симметричность. Иногда гиперкинезы становились как бы продолжением навязчивых движений или трансформировались из них. На ранних этапах они напоминали единичные или групповые подергивания отдельных групп мышц. Отличаясь непостоянством интенсивности, они усиливались при внешнем раздражении, эмоциональном напряжении и попытках выполнения точных движений. Могли формировать контрактуры.
Примером может быть история больного Р. 20 лет (фото 1).
Из анамнеза: в 11 лет диагностирован гепатит, в 13 лет появились ги-перкинезы, а к 18 годам уже сформировались контрактуры. Данные обследований: содержание меди в моче – 2,3 мкмоль/с, концентрация церулоплаз-мина в плазме крови – 165 мг/л; ДНК-анализ: носительство мутации Gly 1267 Arg гена АТР7В в гетерозиготном состоянии; осмотр офтальмолога – обнаружено кольцо Кайзера-Флейшера).
Появление на этом фоне грубых нарушений трофики и костно-суставных деформаций нередко заставляло заподозрить нервно-мышечные заболевания, направляя инициативу специалистов на поиск ее причин. А это на годы задерживало диагностику ГЛД.
Течение и прогноз ГЛД
Среди 111 пациентов, обследованных с неврологическими формами ГЛД, оказалось 34 (30,6 % случаев) с первичным выявлением блезни в возрасте, превышающем 40 лет. В том числе: у 22 из них (в 19,8 %) ГЛД была диагностирована в 51–60 лет, а у 12 (10,8 %) – после 60 лет. У большинства этих пациентов имелись указания на многолетнее и безуспешное лечение по поводу паркинсонизма, стойких проявлений локальных дистонических феноменов (гемифациального спазма, спастической кривошеи, оромандибулярной дискинезии) и оливо-понто-церебеллярной дегенерации. И только к зрелому возрасту больных безуспешность терапии, стремительное прогрессирование моторного экстрапирамидного дефекта и печеночной дисфункции вынуждало врачей направить пациента на исследование обмена меди. Лишь подтверждение предположения ГЛД в показателях лабораторных исследований крови, мочи и таких дополнительных методов обследования, как: офтальмологический, ДНК-анализ на носительство мутаций в гене АТР7В и МРТ головного мозга, позволяло изменить диагноз и тактику лечения. Поэтому большинство из таких пациентов к периоду постановки диагноза оказывалось с тяжелыми проявлениями ГЛД. Отсюда на этапе диагностики становилась возможной объективная оценка тяжести состояния, но не темпов прогрессирования болезни.
Оценка тяжести клинических проявлений ГЛД к периоду обследования позволила установить три ее степени (табл. 17, рис. 20):
– легкую – у 33 пациентов (в 29,7 %);
– средней степени – у 56 больных (в 50,4 %) и
– тяжелую – в 22 случаях (19,8 %).
В каждой из групп (независимо от неврологической формы ГЛД) прослеживались значительные различия во взаимоотношениях между характером экстрапирамидного дефекта и частотой наблюдений с разной степенью тяжести церебральных проявлений (рис. 20).
Преимущественное большинство составили:
– в I группе – больные со средней степенью тяжести (63,9 % наблюдений);
– во II – с легкой (56 % случаев); – в III – с тяжелой (50 % больных).
Наблюдалась отчетливая зависимость частоты развития тяжелых проявлений церебрального дефекта от сроков диагностики неврологической стадии заболевания (табл. 18, рис. 21).
Так, если общее количество больных с неврологическими формами ГЛД, диагностированными в течение первых 20 лет и после 21 года, было равным (55 и 56, соответственно этим возрастным периодам), то у больных с легкой степенью тяжести 75,7 % оказалось с диагностикой церебрального дефекта в течение первых 20 лет, а среди больных с тяжелыми проявлениями ГЛД только у 13,6 % она была выявлена в возрасте до 20 лет (рис. 21).
При этом 45,5 % из них оказались пациентами III и IV групп (рис. 22).
В то же время среди больных с диагностикой неврологической стадии ГЛД в возрасте старше 20 лет количество наблюдений с тяжелыми проявлениями патологии увеличивалось в 6,34 раза (табл. 18). Подобные соотношения наблюдались во всех группах обследованных, отчетливее прослеживаясь у больных I, III и IV групп (рис. 23, табл. 19, 20).
Только в случаях с развитием экстрапирамидно-корковой формы (группа II) не удавалось выявить такой закономерности (табл. 21). Очевидно, это связано со значительной задержкой включения в лечение медь-элиминирующей терапии у пациентов I, III и IV групп, при раннем включении в комплекс лечебных мероприятий антиконвульсантов у пациентов II группы. Так, у больных I и III групп возраст манифестации неврологических проявлений соответствовал 14–15 годам, задержка включения в терапию медь-элиминирующих препаратов достигала 15–16 лет, у пациентов IV группы наблюдалось позднее развитие неврологической стадии (позже 40 лет), задержка назначения медь-элиминирующих препаратов превышала 20 лет. И только у больных II группы раннее появление эпилептических приступов и безуспешность противосудорожной терапии вынуждали детально выяснять причины патологии на ранних этапах ее развития. Поэтому в этой группе к моменту обследования не оказалось больных старше 40 лет, а задержка назначения медь-элиминирующей терапии в среднем не превышала 7 лет.
Сопоставление частоты развития тяжелых проявлений ГЛД к периоду диагностики неврологической стадии с уровнем выявления патологических состояний в дебюте заболевания обнаружило прямую зависимость тяжести ГЛД от раннего развития нарушений поведения и эндокринно-гормональных расстройств (рис. 24).
Так, если в дебюте заболевания частота их развития в среднем составляли 63,3 % к 50,0 % (соответственно дефектам поведения и эндокринно-гормональным расстройствам) и не зависели от характера и темпов дальнейшего формирования любой из неврологических форм, то на этапе диагностики неврологического дефекта (особенно в случаях с тяжелыми его проявлениями) отчетливо прослеживалась зависимость частоты выявления каждого из патологических состояний от неврологической формы ГЛД. У больных I группы соотношения в выявлении признаков, свидетельствующих о патологии печени, дефектах моторики и изменениях психики, составили 73,6 %, 72,7 % и 57,6 % соответственно каждому из перечисленных; у пациентов II группы продолжали доминировать эндокринно-гормональные расстройства (60 % случаев), а у больных III и V групп – дефекты поведения и психики (рис. 25).
В табл. 22 представлена частота выявления различных признаков патологии у больных с тяжелыми проявлениями ГЛД к периоду диагностики церебрального дефекта.
Из данных табл. 22 видно, что:
– визуализация на МРТ морфологических дефектов в структурах мозга дстигала100 %;
– обнаружение кольца Кайзера-Флейшера – 81,8 %;
– выявление грубых психических расстройств также – 81,8 %. Такие изменения выявлялись на фоне плохой откликаемости на медь-элиминирующую терапию (в 68,18 %) и частоты обнаружения признаков поражения печени (в 59,09 %).
Это позволило среди факторов, влияющих на клинические проявления ГЛД к периоду диагностики неврологического дефекта, выделить следующие:
– позднее выявление неврологического дефекта и зависящее от него запаздывание назначения патогенетической терапии;
– характер формирования экстрапирамидных нарушений (то есть – неврологическую форму ГЛД);
– наличие сопутствующих эндокринно-гормональных расстройств;
– особенность нарушений обмена меди;
– тип и темп прогрессирования изменений психики;
– выраженность патологии печени.