Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Современное представление о боли 10
1.1.2.Общие патофизиологические аспекты боли 14
1.1.2.А Периферическая сенситизация 18
1.1.2.Б Центральная сенситизация 19
1.1.2.В Антиноцицептивные системы 21
1.1.3 Методы исследования механизмов боли 24
1.2. Остеоартроз 25
1.2.1. Классификация ОА 26
1.2.2. Клиническая картина остеоартроза 27
1.2.3 Диагностические критерии ОА коленных суставов 28
1.2.4. Лечение остеоартроза 30
1.3 Хроническая боль при ОА. Диссоциации. Ключевые патогенетические звенья З 3
1.3.1. Ноцицептивные механизмы хронической боли при ОА 34
1.3.2 Центральная сенситизация при ОА 39
1.3.3 Коморбидные расстройства, ассоциированные с ОА 48
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования
2.1. Материал исследования 50
2.2.Методы исследования 52
2.2.1. Клинико-неврологическое обследование 53
2.2.2. Клинико-ревматологическое исследование 54
2.2.3. Оценка болевого синдрома 55
2.2.4.Психометрическое тестирование 56
2.2.5. Определение функциональной активности в повседневной деятельности при помощи WOMAC 56
2.2.6. Оценка качества жизни 57
2.2.7. Нейрофизиологическое обследование 58
2.2.8. Схема исследования 60
2.3.Статистическая обработка материала
ГЛАВА 3. Результаты исследования
3.1.Клинико-ревматологическое исследование 62
3.2. Анализ болевого синдрома с помощью опросников DN4 и PainDETECT 63
3.3 Сравнительная клиническая характеристика пациентов с остеоартрозом с наличием или отсутствием признаков невропатической боли 66
3.4. Особенности неврологического статуса больных с остеоартрозом 69
3.5 Сравнительная характеристика пациентов с ОА с наличием и отсутствием вторичной гипералгезии 72
3.6 Психологическая характеристика пациентов с ОА 76
3.7. Результаты нейрофизиологического исследования у больных ОА и контрольной группы 78
3.8.Динамика болевого синдрома на фоне лечения НПВП 88
Глава 4. Обсуждение 91
Выводы 113
Список литературыq
- Методы исследования механизмов боли
- Клинико-ревматологическое исследование
- Анализ болевого синдрома с помощью опросников DN4 и PainDETECT
- Сравнительная характеристика пациентов с ОА с наличием и отсутствием вторичной гипералгезии
Введение к работе
Актуальность темы исследования.
Остеоартроз (ОА) - наиболее частая патология опорно-двигательной системы, широко распространённая по всему миру [R. Det al., 2006]. Заболеваемость составляет 8,2 на 100 000 населения. Частота OA увеличивается с возрастом. ОА страдает около 50% людей старше 65 лет. По данным Всемирной организации здравоохранения ОА болеет около 4% населения земного шара, а в 10% случаев он является причиной инвалидизации[N. Sofat et al., 2011].
В России по данным официальной статистики, распространенность ОА за последние годы возросла на 48%, ежегодная первичная заболеваемость – более чем на 20%. Количество зарегистрированных в стране больных ОА уже превысило 2 657 000 человек и каждый год впервые выявляется более 600 000 случаев заболевания[Галушко Е.А, 2011].
ОА занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний, как основная причина нетрудоспособности пожилых.
ОА представляет собой основную причину боли у лиц пожилого возраста[Doherty
M.,2002]. Он также является ведущим среди основных причин хронической боли
и составляет 34% случаев, опережая боли в спине (15%), последствия травм и
хирургические вмешательства (15%); другие заболевания суставов 8% и др.
Главенствующую роль в симптоматической терапии заболевания имеют
нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Однако, по данным
различных европейских исследований лечение НПВП остается
неудовлетворительным от 27% до 61%[ Breivik H et al , 2005].
При исследовании причин хронической боли при ОА показано ряд диссоциаций:
отсутствуют корреляции между степенью структурных изменений в области
поражённого сустава и интенсивностью боли, у 40% пациентов имеющих
изменения в суставах и окружающих тканях боль вовсе отсутствует [N.Sofat, et al., 2011]. Боль не исчезает у 44% пациентов после удаления источника боли, путём адекватно выполненного эндопротезирования коленного сустава. [V.Wylde et al.,
2011]. Эти факты обуславливают необходимость более углубленного изучения механизмов боли при ОА. Уточнение патогенетических механизмов хронического болевого синдрома при ОА будет способствовать повышению эффективности терапии с применением у данной группы больных, лекарственных средств, направленных на различные механизмы хронической боли.
Цель предпринятого исследования: изучить роль неврогенных механизмов в патогенезе хронической боли у пациентов с ОА коленных суставов.
Задачи исследования:
1. Выявить признаки невропатической боли (НБ) и оценить их влияние на
интенсивность боли, функциональную активность, качество жизни у пациентов с ОА коленных суставов
2. Определить взаимосвязь клинических признаков НБ у пациентов с ОА с
наличием воспаления и степенью деструктивных изменений в коленных суставах
3. Выявить неврологические нарушения и оценить их влияние на
интенсивность боли, функциональную активность, качество жизни у пациентов с ОА коленных суставов, а также взаимосвязь с выраженностью клинических признаков НБ.
4. Выявить аффективные нарушения, определить их влияние на
интенсивность болевого синдрома и функциональную активность при ОА коленных суставов
5. Определить состояние болевых систем у пациентов с ОА с помощью
альгометрии.
6. Оценить динамику болевого синдрома у пациентов с ОА на стандартной
противовоспалительной терапии в зависимости от наличия/отсутствия признаков НБ по опроснику DN4
Научная новизна исследования:
Проведен детальный клинический анализ болевого синдрома с оценкой частоты встречаемости невропатических характеристик боли у больных с ОА коленного сустава и их влияния на интенсивность боли и качество жизни пациентов.
Осуществлено нейрофизиологическое исследование состояния болевых систем у пациентов с ОА, что показало значение центральной сенситизации(ЦС) и недостаточной активности антиноцицептивных систем в модуляции хронической боли при ОА.
С помощью комплексного неврологического, ревматологического и
психологического исследований продемонстрирован смешанный
патогенетический механизм хронического болевого синдрома с участием
ноцицептивного механизма и ЦС при ОА коленных суставов. Показана связь
ЦС с интенсивностью боли, нарушением функциональной активности сустава.
Выявление смешанного патогенетического механизма хронического болевого
синдрома при ОА, дало теоретическое обоснование для разработки новых подходов обезболивания при ОА.
Практическая значимость.
Наше исследование продемонстрировало наличие боли разного вида у пациентов с ОА коленного сустава в основе, которой лежат два механизма: ноцицептивный и ЦС. Определение степени участия каждого механизма боли в конкретном случае имеет важное практическое значение, поскольку наличие ЦС требует терапевтического подхода, направленного на структуры центральной нервной системы (ЦНС).
С целью выявления наличия ЦС при ОА показана возможность использования скринингового диагноcтического опросника невропатической боли – DN4. При отсутствии неврологического дефицита, наличие большого числа дескрипторов НБ (DN44) следует рассматривать в качестве проявления ЦС.
Для выявления ЦС при хронической боли при ОА рекомендовано также
неврологическое исследование, с определением вторичной гипералгезии при
исследовании болевой чувствительности у пациентов с ОА коленных суставов,
которая коррелирует с представленностью дескрипторов НБ по опроснику DN4 и
также может свидетельствовать о роли центральной болевой дисфункции.
Подтверждено важное значение тревожных и депрессивных нарушений в патогенезе хронической боли.
Показана возможность применения альгометрии для определения состояния болевых систем у пациентов с ОА и наличия ЦС.
В исследовании продемонстрирована недостаточная эффективность НПВП при ОА в отношении боли, сопровождающейся ЦС. Рекомендовано учитывать наличие механизма ЦС в патогенезе хронической боли у ряда пациентов с ОА коленных суставов, с целью выбора механизм-направленных препаратов. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению боли, при ЦС рекомендовано использовать препараты центрального действия: антидепрессанты и антиконвульсанты.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Хронический болевой синдром при ОА носит смешанный характер, наряду с ноцицептивной болью в суставах в его патогенезе принимает участие ЦС, которая у 40% пациентов усилена и имеет ведущий характер. Наличие «усиленной» ЦС обуславливает более высокую интенсивность боли, более выраженные нарушения функции сустава по WOMAC, недостаточную эффективность НПВП и сопровождается более выраженными депрессивными нарушениями.
-
При исследовании характера болевых ощущений по опроснику невропатической боли DN4 у пациентов с ОА выявляются спонтанные феномены в виде ощущения покалывания, удара тока, чувства онемения, зуда, а также вызванные: болевая и тактильная гипестезия и аллодения, которые не связаны с характером и степенью структурных изменений в суставах.
-
У пациентов с ОА коленных суставов выявлены изменения в чувствительной сфере в виде вторичной гипералгезии, распространяющейся далеко за область поражённого сустава. Гипералгезия чаще встречается у пациентов с наличием невропатических болевых феноменов, что свидетельствует о значении сенситизации центральных болевых нейронов в её патогенезе.
Личный вклад.
Весь материал диссертации собран, обработан и проанализирован лично автором.
Статистическая обработка полученных данных проведена лично автором. Автором по результатам исследования были написаны статьи и выполнены доклады на конференциях.
Внедрение результатов исследования.
Полученные данные в результате исследования, применяются для диагностики ЦС у пациентов с хронической болью при ОА и назначения антиконвульсантов и антидепрессантов при наличии центральных механизмов боли в ФГБУ НИИР им. В.А. Насоновой.
Публикации результатов исследования
По теме диссертации опубликовано 6, печатных работ, в том числе 5 работ в журналах ВАК Минобрнауки РФ, полно отражающих основные положения диссертации.
Апробация работы.
Основные результаты научной работы докладывались на конференциях
кафедры нервных болезней ИПО ГБОУ ВПО Первый Московский
государственный университет им. И.М. Сеченова. Доклады по теме на
международных и российских конференциях: «VI Съезд ревматологов России»
«Механизмы хронической боли при Остеоартрозе» 15.05.13, Москва. Постерный
доклад на EULAR «Neurological mechanisms of chronic pain in knee osteoarthritis»
15.06.13, Мадрид. «V Российский конгресс по остеопорозу и другим
метаболическим заболеваниям скелета», «Нейропатическая боль как
потенциальная мишень патогенетической терапии хронической боли при остеоартрозе» 19.11.2013, Москва. «Евро-Азиатский конгресс», «Боль при Остеоартрозе: новое понимание механизмов патогенеза» май 2014, Москва. EULAR «Underinvestigated mechanisms of chronic pain in knee OA» 12.06.2014, Париж. Постерный доклад на IASP «Changes of central nervous system in chronic pain in knee OA» октябрь 2014, Буэнес-Айресе. «5th International Congress on
Neuropathic Pain», «Referred hyperalgesia a clinical fiture of dysfunctional pain in
knee osteoarthritis», 15.05.2015, Ницца. «XXI Российская Научно-практическая
Конференция с Международным участием. Лечение боли: Успехи и Проблемы»,
«Вторичная гипералгезия у пациентов с хроническим болевым синдромом при
остеоартрозе коленного сустава» 23.05. 2015, Казань. «Механизмы боли при
Остеоартрозе. Всероссийская конференция «Коморбидные проблемы
ревматологии и онкоревматологии», «Роль неврогенного компонента в поддержании хронического течения боли», 27.05.2015, Казань.
Диссертация была апробирована на совместном заседании кафедры нервных болезней ИПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и кафедры ревматологии ИПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 5 марта 2015 года (протокол №3). Работа рекомендована к защите.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности.
Диссертация соответствует шифру специальностям 14.01.11 нервные болезни –
области медицинской науки, занимающиеся изучением этиологии, патогенеза,
диагностики, лечения и профилактики заболеваний нервной системы и 14.01.22 –
ревматология – области медицинской науки, занимающиеся изучением
этиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики заболеваний
опорно-двигательного аппарата. Результаты проведенного исследования
соответствуют области исследования специальностей, конкретно пунктам: №15(неврология) и пункт №1(ревматология).
Структура и объем диссертации.
Методы исследования механизмов боли
Изменения в чувствительной сфере при развитии болевого синдрома только частично объясняется периферической сенситизацией. При продолжении периферической сенситизации и под влиянием болевого афферентного потока с периферии в центральной нервной системе, прежде всего в задних рогах спинного мозга, происходят изменения функционального состояния болевых нейронов, что носит название центральной сенситизации. Впервые о центральной сенситизации при формировании хронической боли заговорил C.Woolf в 1983 г [39]. Для ЦС характерно наличие возбуждение центральных сенсорных нейроновзаднего рога и возникновение других нейропластических изменений при отсутствии воздействия периферических болевых стимулов[40]. Это состояние сохраняется автономно в течение некоторого времени или поддерживается очень низким уровнем ноцицептивной стимуляции[41].Это приводит к тому, что при поступлении в нейроны заднего рога слабых болевых или неболевых импульсов они воспринимаются как боль. ЦС сопровождают следующие феномены: - прогрессивное нарастание активности нейронов (феномен взвинчивания - wind-up), при котором нейроны становятся более восприимчивы к последующим импульсам; - ответ нейронов на раздражения, наносимые вне их зоны иннервации; - возрастание амплитуды и продолжительности нейронного ответа; - редукция порога возбуждения, когда неболевые в норме стимулы активируют ноцицепторы- в интактных тканях, располагающихся далеко от зоны повреждения формируется участок повышенной чувствительности - вторичная гипералгезия [8,9].
Недавно стало известно, что поддержанию ЦС может способствовать не только потенциалзависимая синаптическая пластичность, но и изменения в микроглии, астроцитах, мембранная возбудимость и транскрипция генов. ЦС приводит к изменению характера боли, повышению ее интенсивности, продолжительности и пространственной протяженности[10]. Открытие механизма ЦС показало, что боль не всегда является результатом периферического повреждения и афферентацией ноцицептивных волокон. ЦС отличает отсутствие взаимосвязи между стимулом и ответом, которая лежит в основе формирования ноцицептивной боли. Последняяотражает восприятие стимулов на периферии. При их отсутствии ноцицептивной боли нет. Однако открытие феномена ЦС продемонстрировало, что боль может возникнуть и без периферического болевого стимула. Увеличение активации сенсорных нейронов ЦНС может приводить к активации нейронов при воздействии неболевых стимулов. В таких условиях боль появляется при отсутствии ноцицептивных стимулов. Такая боль не подходит под определение ноцицептивной боли, она скорее является индуцированной и сопровождается гиперчувствительностью, аллоденией и вторичной гипералгезией[10].
Боль, вызванная ЦС, имеет свой особый клинический портрет. Экспериментальные исследования показывают, что если пациент имеет динамическую тактильную аллодению, вторичную точечную, вызванную давлением гипералгезию, временную суммацию и сенсорное последействие, вполне вероятно, что имеет место центральная сенситизация[36, 42]. Любая сенсорная реакция, более значительная по амплитуде, продолжительности или пространственной протяженности, чем должна возникать при периферической стимуляции в нормальных условиях, потенциально расценивается как центральные изменения: увеличение возбуждения или снижение торможения. Выявление ЦС является не такой уж легкой задачей, как это может показаться на первый взгляд, поскольку непосредственное измерение сенсорной стимуляции невозможно, также наличие периферических изменений само способствует поддержанию ЦС. Одного наличия боли и геперчувствительности недостаточно, чтобы с уверенностью говорить о ЦС. Следующая трудность состоит в том, что уменьшение боли после местной анестезии не исключает ЦС, поскольку периферический импульс является для нее триггером. Этот факт лишь указывает на роль периферической стимуляции в поддержании ЦС. Однако все же для центрального механизма развития боли и гиперчувствительности характерно наличие особенности симптомов пациента. К ним относятся тактильная аллодения, расспространение болевой чувствительности в местах, где нет очевидной патологии (вторичная гипералгезия), сенсорное последействие, увеличение временной суммации и сохранение боли при воздействии низкочастотных стимулов, которые обычно не вызывают боли[43,44]. На сегодняшний день разработанных четких диагностических критериев для определения ЦС у пациентов нет[45].Тем не менее, разработка диагностических критериев ЦС необходима, что позволяет не только иметь представления о патофизиологических механизмах, ответственных за возникновение боли, но и в большей степени позволяет определить потенциальную стратегию лечения. Если боль конкретного пациента является ноцицептивной, при которой главным механизмом является активация болевых рецепторов вследствие воспаления, тогда оптимальными для терапии будут НПВП. Однако, если у пациента присутствуют аллодения и вторичная гипералгезия, обусловленные ЦС вследствие изменений в синаптической активности в спинном мозге, тогда лучше использовать лекарственные средства, целенаправленно действующие на ЦС. К таким препаратам относятся прегабалин, габапентин, трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина(дулоксетин, велафаксин, милнаципран. Такой подход в выборе фармакологических препаратов получил название «механизм-обоснованная терапия боли» [46].
Первое звено АС представлено воротным контролем боли на уровне заднего рога спинного мозга. Усиление активности толстых миелизированных сенсорных волокон тормозит ноцицептивную передачу[27,3 5]. Если болепроводящие восходящие пути известны уже достаточно давно, то нисходящие пути, контролирующие боль, изучены относительно недавно. Нисходящий контроль боли осуществляется различными церебральными структурами, которые при помощи коллатералей связаны с восходящими ноцицептивными путями, формируя, таким образом, систему «обратной связи». Среди них ведущее место занимает околопроводное или центральное серое вещество (ОСВ), ядра шва ствола и среднего мозга. Анальгетическое действие при активации этой системы реализуется за счет угнетения восходящего ноцицептивного потока на сегментарном уровне: происходят торможения нейронов заднего рога спинного мозга, активация нейронов желатинозной субстанции, участвующих в пресинаптическом торможении ноцицептивной информации, выброс эндогенных пептидов, действующих на опиатные рецепторы. Анатомически эти нисходящие системы представлены в основном ОСВ с большим ядром шва(БЯШ) и крупноклеточным ядром ретикулярной формации продолговатого мозга, от которых идут рафеспинальный и ретикулоспинальный пути[2,3,27].
Кроме того предполагается, что дополнительно ядра шва ствола выполняют регулирующую функцию самих антиноцицептивных образований ствола. Именно эта система рассматривается как наиболее важная в организации нисходящих влияний модулирующих боль. Однако эта же система через механизм стволовых on-клеток иогГ-клеток также может усиливать передачу болевых импульсов и вероятно, может способствовать некоторым состояниям хронических болей[2,3,27].
Клинико-ревматологическое исследование
В большинстве случаев боль характеризовалась средней интенсивностью, нерегулярностью, меньшей выраженностью по сравнению с предоперационной болью, в основном описывалась, как ноющая. Лишь в 15% случаев боль была интенсивной и в 13% случаев имела невропатические описания. Наличие послеоперационной боли у этих больных ассоциировалось с депрессией. Предполагается, что в основе влияния депрессии на развитие послеоперационной боли лежит механизм изменения серотонинергической системы, приводящий к центральной сенситизации и нарушению сна, с повышением болевой чувствительности. Также была выявлена корреляция между сенситизацией, предшествующей оперативному вмешательству и количеством дополнительных болезненных областей [24].
Наличие ЦС у пациентов с ОА подтверждается значительно более низким порогом боли на давление по сравнению со здоровой контрольной группой. Недавно проведенное исследование Marta Imamura и соавт. показало, что у пациентов с утратой трудоспособности, умеренной или выраженной постоянной болью в коленном суставе имелся значительно более низкий порог боли на давление чем в здоровой группе контроля. Корреляционный анализ и сложная линейная регрессионная диаграмма установили взаимосвязь между интенсивностью боли по визуальной аналоговой шкале, WOMAC, SF-36 и величиной порога боли на давление. Была обнаружена корреляция между всеми этими показателями, кроме двух параметров SF-36: эмоциями и общим состоянием здоровья. Низкий порог боли ассоциировался с высокой интенсивностью боли, утратой трудоспособности и низким качеством жизни [84].
ТакжеМайаІтатига у ЭТИХ пациентов продемонстрировала наличие генерализованной гипералгезии, как в поверхностных, так и глубоких структурах у пациентов с коленным ОА по сравнению с группой контроля. Даже при одностороннем ОА в пораженном и контралатеральном интактном суставе степень выраженности гипералгезии была одинаковой[84].
Эти данные продемонстрировали, что нейропластические измененияв центральных структурах, ответственных восприятие боли, проявляющиеся пониженным порогом боли на давление могут участвовать в поддержание хронического болевого состояния.
Однако в ряде последних исследований говорится о значении малых чувствительных волокон, иннервирующих пораженным остеоартрозом сустав, в возникновении нейропатических феноменов [85, 86]. У пациентов, страдающих ОА, происходит образование новых кровеносных сосудов, произрастающих из субхондральной кости в суставной хрящ[87,88]. Вслед за сосудами идет прорастание немиелинизированных С-волокон и симпатических нервов. [89] Более того этот процесс наблюдается и в менисках коленного сустава[90]. Вдоль этих измененных нервных волокон может возникать эктопическая активность и приводить к появлению боли [91]. На животных моделях было продемонстрировано, что нервные волокна ре-иннервирующие поврежденные ткани при остеоартрозе имеют ту же анатомо-функциональную структуру, что и поврежденный нерв, что, по-видимому, объясняет появление нейропатический дескрипторов[85].
Тем не менее, исследования о причинах возникновения нейропатических феноменов следует продолжить, чтобы иметь возможность оценить весь спектр, имеющихся изменений в чувствительной сфере при ОА коленного сустава. 1.3.3 Коморбидные расстройства, ассоциированные с ОА.
В поддержании хронической боли могут участвовать и нерегиональные факторы, такие как общая слабость, когнитивные нарушения, а также изменение настроения, которые относятся к системным коморбидным расстройствам.
В последних исследованиях у 1/3 пожилых пациентов ссимптоматическим ОА коленного сустава отмечались выраженные коморбидные нарушения, которые были ассоциированны с повышенной интенсивностью боли при ОА. Было показано, что интенсивная боль при ОА зачастую приводит в последующем к нарушению сна. Была выявлена необъяснимая ассоциация нарушения сна с наличием рентгенологических признаков ОА [92]. В нескольких исследованиях было показано, что боль ассоциируется с высоким уровнем депрессии и слабостью. Было обнаружено, что слабость может быть предиктором боли. Кроме того слабость коррелирует как с нарушениями сна, так и с депрессией [92, 93, 94, 95].
Эти данные могут отчасти объяснить отсутствие корреляции между интенсивность боли и структурными изменения в суставе при ОА. Так Kim K.W. и соавт. [96] показали, что при незначительных рентгенологических признаках ОА существует ассоциация интенсивности боли с депрессией.
В этой работе также оценивался характер и частота коморбидной патологии. У 37% больных наиболее выраженным коморбидным нарушением была депрессия, у 37% - расстройства сна и у 26% слабость.
В связи с высокой частотой встречаемости выше указанного коморбидного фона у пациентов с ОА при сборе анамнеза и их обследовании следует обращать внимание на наличие сопутствующей патологии. Поскольку взаимосвязь боли с этими проявлениями может быть использована при разработке новых методов лечения ОА. Lin Е.Н. и соавт. [97] обнаружили, что уменьшение депрессии способствует уменьшению боли при ОА. Несмотря на то, что ОА является широко распространённым заболеванием, а в пожилом возрасте занимает второе место среди причин утраты трудоспособности, патогенетические механизмы хронического болевого синдрома до сих пор остаются недостаточно изученными. Это,прежде всего, отражается на эффективности терапии - удовлетворённость традиционной противовоспалительной терапией не превышает 60 %. Лишь в самое последнее время появились первые исследования, в которых было показано, что в формировании хронической боли у пациентов с ОА наряду с воспалительными (ноцицептивными) механизмами могут участвовать и центральные нейрогенные патогенетические механизмы боли.Такие важные вопросы как способы выявления, а также механизмы формирования центральной боли при ОА не были полностью раскрыты в аналогичных работах. В связи с этим,вклад и роль центральной сенситизации не до конца изучены в формировании хронического болевого синдрома при ОА.
В нашей работе планируется проведение комплексного неврологического, ревматологического и психологического исследования пациентов с ОА коленного сустава для определения удельного веса ноцицептивного механизма и ЦС в патогенезе хронической боли при ОА коленных суставов. Будет проведено нейрофизиологическое исследование состояния болевых систем у пациентов с ОА, что продемонстрирует значение центральной сенситизации и недостаточной активности антицицептивных систем в модуляции боли при ОА. Проводимое нами исследование поможет научно обосновать целесообразность использования у ряда пациентов препаратов центрального действия для более эффективной противоболевой терапии.
Анализ болевого синдрома с помощью опросников DN4 и PainDETECT
Полученные данные по опросникам DN4 и PainDETECT свидетельствуют о том, что пациенты с ОАколенных суставов при описании хронического болевого синдрома используют дескрипторы, характерные для НБ, патогенез которых требует детального неврологического и нейрофизиологического исследования. Скрининг с помощью невропатических опросников демонстрирует смешанный характер хронического болевого синдрома при ОА: наряду с воспалением в её патогенезе принимают участие нейрогенные механизмы.
В качестве скринигового теста был использован опросник DN4, результаты которого уже были представлены ранее. На основании этого теста было получено две группы больных: I группа 37% (33 больных)с ОМ4 4(наличием признаков невропатической боли ) и II группа 63% (56 больных) DN4 4 с отсутствием признаков невропатической боли.(рис.7)
Соотношение больных на основании проведенного скрининга с помощью невропатического теста DN4. В дальнейшем проводился сравнительный анализ среди пациентов с ОА по основным клиническим параметрам в зависимости от наличия или отсутствия признаков невропатической болипо данным DN4.
Обе группы больных не различались по продолжительности ОА, ИМТ, а также отмечались одинаково низкие показатели эмоциональных расстройств (тревоги и депрессии). Однако в группе больных с DN4 4 отмечалась тенденция к более низкому качеству жизни. Этот показатель в Ігруппе составил 0,37,±0,26 по сравнению со второй группой пациентов, чей показатель составил 0,47±0,24 при р=0,093.
Пациенты с наличием признаков невропатической болив целом были моложе, и их возраст в среднем составил 57,5 ± 4,8 лет, по сравнению со второй группой больных, чей возраст составил 59,5 ± 5,6 лет. Однако достоверных отличий по возрасту получено не было.
Группу больных с DN4 4 баллам отличала более интенсивная боль по шкале ВАШ 6,1 ± 2, по сравнению с группой больных, не имевших признаков НБ, где интенсивность боли составила 4,7 ±1,9 баллов (р=0,002). Более выраженные нарушения функции сустава по WOMAC тоже отмечались у пациентов с положительным DN4 и составили 1179 ± 432мм, в то время как у пациентов с отрицательным DN4 индекс WOMAC составил 976 ± 429 мм (р=0,038). У пациентов cDN4 4 отмечаются достоверно более высокие значения невропатического опросника PainDETECT 17,3±5 по сравнению с пациентами, у которых DN4 4 (11,8±6,4, при р=0,000)(Таб.7)
В группе пациентов с DN4 4 ОА коленных суставов был представлен I ст (10%), II ст(60%) и III ст(30%) по Келлгрену-Лоренсу, в то время как вторая группа больных преимущественно была представлена ОА коленных суставов II ст (82,5%) и лишь 15% имели III ст по Келлгрену-Лоренсу (р 0,05). У одного пациента изІІ группы отмечалась IVCT ОА по Келлгрену-Лоренсу. По данным представленным в таблице дегенеративные изменения в коленном суставе не коррелировали с наличиемпризнаков НБ.
При УЗИ коленных суставов количество жидкости в суставе, остеофитов и теносиновита в обеих группах выявлялись одинаково часто. Однако у пациентов с DN4 4 несколько чаще отмечалось утолщение синовиальной оболочки (что может быть расценено каквозможное наличие синовита) - 74,4% (р=0,068) -свидетельство активного воспалительного процесса. При этом достоверной статистической значимости получено не было.
Таким образом, наличие невропатической боли, не зависело от возраста, длительности заболевания и ИМТ, не влияло на эмоциональную сферу, обусловливало более высокую интенсивность боли, снижение функциональной активности сустава и склонность к снижению качества жизни. Полученные данныеинструментальных методов исследования свидетельствуют о том, что наличие неропатической болиу пациентов с ОА коленного суставамогутне зависитот выраженности структурных изменений по данным рентгенографии и УЗИ коленных суставов.
Неврологическое обследование не выявило наличие поражения соматосенсорной нервной системы в обеих группах. Однако при исследовании чувствительной сферы было обнаруженыизменения поверхностной чувствительности в виде болевой гипералгезии и гипестезии(онемение), а также аллодении. Поражения глубокой чувствительности выявлено не было. Наличие расстройств в чувствительной сфере достоверно чаще встречалось у пациентов с DN4 4 у 76,2%(16) больных по сравнению с 50% (19) больных с DN4 4, при р= 0,046. Онемение в нижних конечностях различного протяжения отмечалось у 16,1%(5) пациентов с DN 4, против 3,9%(2) у пациентов с DN4 4 (р=0,055). У пациентов с ОА изменения в чувствительной сферечаще были представлены болевой гипералгезией (повышенной чувствительностью к болевому раздражителю), которое отмечалось у 53,7% пациентов. При этом в целом, гипералгезия встречалась относительно чаще у пациентов с DN4 4 - в 60,7%, по сравнению с 48,7%. Однако достоверного отличая получено не было(р=0,330). Гипералгезия подразделялась на первичную, с наличием повышенной чувствительности к боли в области пораженного сустава и вторичную с наличием повышенной чувствительности в отдаленной от пораженного сустава областях: голени, а в ряде случаев и бедре. Для группы пациентовсВЖ 4, чаще отмечалась вторичная гипералгезия у 58,5% по сравнению с 41,5%, не имеющих признаков невропатическоой боли. Однако достоверного отличия получено не было (р=0,270). Вторичная гипералгезия может быть расценена в качестве клинического признакаЦС.
Локализация болевой гипералгезии была разнообразной:гипералгезия с верхней трети голени до нижней трети голени 25,7%, гиперестезия с нижней трети бедра до стопы(22,6%), с области колен до нижней трети голени (19,4%),гипералгезия нижней трети голени (19,4%), гипералгезия верхней и средней третейголени (6,5 %), гипералгезия верхней трети голени (3,2%), гипералгезия со средней трети голени до стопы(3,2%).(рис. 8,9) Виды вторичной гипералгзезии
Сравнительная характеристика пациентов с ОА с наличием и отсутствием вторичной гипералгезии
Этот биохимический каскад воздействует на прилежащие нейроны, приводя к расширению сенситизированной области на периферии [68]. Воспалительные стимулы инициируют каскад событий, включая синтез (ФНО-а), интерлейкинов (ИЛ), хемокинов, ФРН, симпатических аминов, лейкотриенов и ПГ, накапливающиеся цитокины индуцируют гипералгезию. Так, ИЛ1-Р активирует ноцицептор напрямую за счет активации внутриклеточной киназы. Он также может вызвать непрямую ноцицепторную сенситизацию связанную с продукцией кининов и простаноидов. ФНО-а активирует сенсорные нейроны напрямую через рецепторы ФНОР1 и ФНОР2 и запускает целый каскад воспалительных реакций индуцируя выработку ИЛ1, ИЛ 6 и ИЛ 8. Сопровождающий воспалительные изменения ангиогенез стимулирует прорастание новых сенсорных волокон в ткани поврежденного сустава и может способствовать хронизации боли даже после стихания воспаления[68]. В современной терапии ОА противоболевая стратегия остается терапией первой линии при ОА, поскольку оказание модифицирующего воздействия на течение заболевание пока не доступно. Основной мишенью лечения боли при ОА является сустав и окружающие его ткани. Управление болью осуществляется в основном с учётом локальных воспалительных (ноцицептивных) механизмов[21]. На сегодняшний день для купирования боли при ОА применяют: парацетамол, НПВП, трамадол, внутрисуставное введениеглюкокортикоидов, котороепоказано при ОА с симптомами воспаления, препараты, содержащие хондроитин сульфат и глюкозамин сульфат, ингибитор интерлекин-1 (ИЛ-1) диацереин,производные гиалуроната[ 16].
В некоторых исследованиях in vivo было выявлено, что ходроитин сульфат может снижать концентрацию ИЛ-1 р [105], в тканях сустава, а так же и других провоспалительных медиаторов: ИЛ-6, синтазу нитрита азота, простагландин Е2 [14, 106-109]. Гиалуроновая кислота, обладая высокими вязкоэластичными свойствами, в суставе играет роль люмбриканта и вещества поглощающего ударное воздействие при механической нагрузке. Известно, что развитие воспаления сопровождается снижением концентрации гиалуроновой кислоты в синовиальной жидкости на 30%- 50%, что нарушает нормальную биомеханику сустава [ПО]. В/с введение ГНК направлено на восстановление её нормальной концентрации и стимуляцию её эндогенного синтеза [111].
Больным ОА с выраженными болями, не поддающимся консервативному лечению, при наличии серьезного нарушения функции сустава проводится эндопротезирование суставов.
Однако, несмотря на имеющиеся на сегодняшний день способы лечения, контроль боли носит лишь субоптимальный характер. Терапия НПВП зачастую недостаточно эффективна. По данным различных европейских стран лечение НПВП остается неудовлетворительным от 27% до 61%[23] А у 44% пациентов даже после эндопротезирования коленного сустава отмечалась постоянная послеоперационная боль. В большинстве случаев она характеризовалась средней интенсивностью, нерегулярностью, меньшей выраженностью по сравнению с предоперационной болью, в основном описывалась, как ноющая. Лишь в 15% случаев боль была интенсивной и в 13% случаев имела невропатический компонент [24].
Недостаточная эффективность НПВП побуждает к продолжению исследований по изучению механизмов хронического болевого синдрома при ОА. В процессе этих исследований обращают внимание ряд диссоциаций. Прежде всего, при ОА отсутствует корреляция между рентгенологической стадией и клиническими проявлениями заболевания. Было подсчитано, что до 40% больных с рентгенологическими изменениями не испытывают боли [21]. Отмечается несоответствие между выраженностью патологического процесса в пораженном суставе и интенсивностью боли, которая может сохраняться длительное время после стихания воспаления. Необъяснимыми остаются случаи, когда после адекватно выполненного эндопротезирования сустава, у 44% больных ОА продолжает сохраняться постоянная боль, которая в 13% случаев имеет интенсивный характер [24]. Имевшееся представление о причинах возникновения боли как чисто ноцицептивной не может объяснить присутствие таких клинических проявлений при ОА как вторичная гипералгезия и других изменений в чувствительной сфере, зачастую расположенных даже вне сустава [80]. В связи с этим возникло предположение о том, что хроническая боль при ОА в ряде случаев может быть обусловленаизменениями в центральной нервной системе, а не только периферическим воспалением и повреждением [21]. Это послужило основанием более углубленного изучения механизмов хронической боли у больных ОА. В настоящий момент существуют единичные исследования, посвященные роли нервной системы в патогенезе хронического болевого синдрома при ОА. В исследовании Jacqueline R. и соавт. было обследовано 80больных с ОА коленного сустава. При помощи типичных дескрипторов невропатической боли у 34% больных были обнаружены невропатические характеристики - жжение, покалывание, пощипывание, онемение. Эту группу больных отличали более молодой возраст, более выраженная интенсивность боли, более низкая функциональная активность и более продолжительное течение ОА.[81] Для определения состояния нервной системы в исследовании Imamura на 62 женщин с ОА коленного сустава в 2008 г оценивались пороги боли на давление в нижней конечности в различных структурах - мышцами, связками, сухожилиями и коже. В результате исследования у всех больных с ОА отмечались достоверно более низкие пороги боли на давление. Низкие пороги боли на давление коррелировали с высокой интенсивностью боли, низким качеством жизни, низкой функциональной активностью и нетрудоспособностью. [82]
В другой работе Lars Arendt-Nielsen в 2010 производилась оценка ЦС при помощи измерения порогов боли на давления в области сустава так и в отдаленной точке. В работе приняло участие 48 женщин с ОА коленного сустава и 24 здоровые женщины. Группы были равнозначным по возрасту. В исследовании выявлено достоверно более низкие пороги боли на давление по сравнению со здоровой группой, как в области сустава, так и в отдаленной точке. Была выявлена обратная корреляция между значениями интенсивности боли и средними показателями порогов боли на давления в отдаленной точке [104]. В ходе перекрестногоисследования 192 пациентов с ОА коленного сустава с использованием нейропатических опросников боли(РаіпОЕТЕСТапс18-ЬАМ88) проводимого с декабря 2010 по июль 2011 проводилось изучение центрального механизма боли. Дополнительно у других 77 больных с ОА коленного сустава помимо проведения опросников оценивались пороги боли на давление. При статистической обработке данных у 27% больных ОА коленного сустава PainDETECT был больше 19 баллов, что расценивалось как наличие невропатической боли, у 30%S-LANSS был больше 12 баллов, что также трактовалось как наличие невропатической боли. Однако в данном исследованиинейропатичекий опросник PainDETECT в плане выявления центральных механизмов боли зарекомендовал себя лучше, чем шкала невропатической боли S-LANSS. Тем не менее, обе шкалы продемонстрировали сильную степень корреляции друг с другом. Показатели нейропатического опросника PainDETECT коррелировали с широкораспространенным снижением порогов боли на давление. Положительные нейропатические шкалы в данной работе не свидетельствовали о наличии невропатической боли у пациентов с ОА, а лишь показывалиналичие центрального фенотипа боли, который может быть представлен у части больных. В связи с тем, что опросник PainDETECT был наиболее чувствителен, чем nn aS-LANSS в данной работе, авторы предлагают для выявления центральных механизмов боли использовать опросник PainDETECT[112].