Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы. 13
1. Депрессия. 13
2. Тревога 20
3. Апатия. 23
4. Утомляемость 27
5. Нарушения сна. 33
6. Гиперсомния. 35
7. Влияние нервно-психических нарушений на качество жизни пациентов . 37
ГЛАВА 2. Характеристика обследованных больных. методы исследования . 43
1. Клиническая характеристика обследованных больных 43
2. Методы исследования. 44
3. Статистическая обработка. 47
ГЛАВА 3. Результаты оценки депрессии. 50
1. Оценка частоты и тяжести депрессии на разных стадиях заболевания. 50
2. Оценка связи депрессии с основными демографическими и анамнестическими данными. 51
3. Оценка клинических особенностей депрессивного расстройства в зависимости от периода заболевания его возникновения . 55
4. Анализ связи депрессии с двигательными и другими нервно-психическими нарушениями. 57
5. Анализ динамики депрессии на фоне течения заболевания. - 3 6. Анализ связи депрессии с показателями качества жизни. 63
7. Заключение. 67
8. Обсуждение. 68
9. Приложение 1 73
10. Приложение 2 74
11. Приложение 3 76
12. Приложение 4 78
13. Приложение 5 79
ГЛАВА 4. Результаты оценки тревоги 82
1. Оценка частоты и тяжести тревоги 82
2. Оценка связи тяжести личностной тревоги со стадией заболевания. 83
3. Оценка связи тревоги с анамнестическими и демографическими показателями. 85
4. Оценка связи тревоги с двигательными нарушениями . 87
5. Оценка связи тревоги с нервно-психическими нарушениями. 88
6. Оценка связи тревоги с показателями качества жизни 94
7. Оценка связи клинических особенностей тревоги и других симптомов БП в зависимости от стадии заболевания, на фоне которой появилась тревога 100
8. Оценка особенностей пациентов с паническими атаками. 105
9. Заключение. 107
10. Обсуждение. 108
ГЛАВА 5. Результаты оценки апатии. 114
1. Оценка частоты и тяжести апатии на различных стадиях заболевания 114
2. Оценка связи апатии с анамнестическими и демографическими показателями. 114
3. Оценка связи апатии с двигательными нарушениями. 116
4. Оценка связи апатии с нервно-психическими нарушениями. 116
5. Заключение. 118
6. Обсуждение. 118
7. Приложение 1 123
8. Приложение 2 124
9. Приложение 3 125
10. Приложение 4 126
ГЛАВА 6. Результаты оценки утомляемости. 127
1. Оценка частоты и тяжести утомляемости на разных стадиях заболевания. 127
2. Оценка связи утомляемости с анамнестическими и демографическими показателями 129
3. Оценка связи утомляемости с двигательными нарушениями 131
4. Оценка связи утомляемости с нервно-психическими нарушениями . 131
5. Оценка особенностей утомляемости и других симптомов БП в зависимости от стадии заболевания, на фоне которой появилась утомляемость. 139
6. Оценка влияния утомляемости на показатели качества жизни. 141
7. Заключение. 142
8. Обсуждение. 143
9. Приложение 1 149
10. Приложение 2 151
11. Приложение 3 154
ГЛАВА 7. Результаты оценки нарушений сна. 157
1. Оценка связи утомляемости с анамнестическими и демографическими показателями 157
2. Оценка связи нарушений сна с двигательными нарушениями. 158
3. Оценка связи нарушений сна с нервно-психическими нарушениями. 159
4. Уточнение клинических особенностей различных форм инсомнии. 159
5. Оценка особенностей пациентов с нарушениями сна в зависимости от стадии заболевания, на фоне которой появилась инсомния 160
6. Оценка влияния нарушений сна на показатели качества жизни. 160
7. Заключение. 161
8. Обсуждение. 162
9. Приложение 166
ГЛАВА 8. Результаты оценки гиперсомнии 171
1. Оценка тяжести гиперсомнии на разных стадиях заболевания. 171
2. Оценка связи гиперсомнии с анамнестическими и демографическими показателями 172
3. Оценка связи гиперсомнии с двигательными нарушениями. 172
4. Оценка связи между нарушениями сна и бодрствования 173
5. Оценка связи между гиперсомнией и нервно-психическими нарушениями 174
6. Оценка особенностей пациентов с гиперсомнией в зависимости от стадии заболевания, на фоне которой появилась повышенная сонливость 174
7. Оценка влияния гиперсомнии на качество жизни 175
8. Заключение. 175
- 5 9. Обсуждение. 176
10. Приложение 181
ГЛАВА 9. Оценка связей между нервно-психическими нарушениями на разных стадиях заболевания. 184
1. Оценка связей между нервно-психическими нарушениями на разных стадиях заболевания методом корреляционного анализа. 184
2. Оценка связей между нервно-психическими нарушениями на разных стадиях заболевания методами кластерного и факторного анализа. 185
3. Заключение. 188
4. Обсуждение. 189
5. Приложение 190
ГЛАВА 10. Влияние нервно-психических нарушений на показатели качества жизни пациентов. 194
1. Влияние двигательных и нервно-психических нарушений на показатели качества жизни в объединенной группе. 195
2. Влияние двигательных и нервно-психических нарушений на мобильность/повседневную активность на разных стадиях заболевания. 197
3. Влияние двигательных и нервно-психических нарушений на социальные контакты на разных стадиях заболевания 197
4. Влияние двигательных и нервно-психических нарушений на эмоциональное благополучие на разных стадиях заболевания. 198
5. Влияние двигательных и нервно-психических нарушений на стигматизацию на разных стадиях заболевания. 199
6. Влияние двигательных и нервно-психических нарушений на самооценку когнитивных функций на разных стадиях заболевания. 200
7. Влияние двигательных и нервно-психических нарушений на коммуникативные возможности на разных стадиях заболевания. 200
8. Влияние двигательных и нервно-психических нарушений на ощущения телесного дискомфорта. 201
9. Уточнение ведущих факторов, ухудшающих качество жизни пациентов. 202
10. Заключение. 205
11. Обсуждение. 205
ГЛАВА 11. Результаты оценки эффективности дофаминергической терапии при НПН 215
1. Эффективность дофаминергической терапии в отношении депрессии. 215
- 6 2. Эффективность дофаминергической терапии в отношении тревоги и апатии. 218
3. Эффективность дофаминергической терапии в отношении утомляемости. 218
4. Эффективность дофаминергической терапии в отношении нарушений сна 219
5. Оценка связи динамики НПН с динамикой двигательных и других НПН на фоне терапии. 220
6. Влияние терапии на НПН. 221
7. Обсуждение. 221
8. Приложение 228
ГЛАВА 12. Влияние дофаминергической терапии на качество жизни пациентов. 239
1. Оценка связи улучшения показателей качества жизни с динамикой нервно-психических нарушений на фоне терапии 239
2. Заключение. 241
3. Обсуждение. 241
4. Приложение 243
Заключение. 246
Практические рекомендации. 251
Список сокращений 253
Литература 254
- Влияние нервно-психических нарушений на качество жизни пациентов
- Оценка клинических особенностей депрессивного расстройства в зависимости от периода заболевания его возникновения
- Оценка связи тревоги с двигательными нарушениями
- Оценка связи утомляемости с нервно-психическими нарушениями
Влияние нервно-психических нарушений на качество жизни пациентов
Эпидемиология. Частота депрессии при БП по данным разным авторов составляет от 2,7% до 90% (в среднем в 40-50% случаев). Согласно недавнему систематическому обзору встречаемость депрессии при БП составляет 35% против 10,8% в основной популяции [Reijnders и др., 2008]. Частота возникновения депрессии в здоровой популяции старше 50 лет составляет 0,2% в год в сравнении с 1,9% для пациентов с БП [Dooneief и др., 1992]. У пациентов с БП преобладает депрессия умеренной степени выраженности, тяжелая депрессия (большое депрессивное расстройство) встречается от 2 до 17% (в среднем до 10%) пациентов [Aarsland, Marsh, Schrag, 2009; Reijnders и др., 2008].
Патофизиология. В качестве основных причин возникновения депрессии при БП рассматривается взаимодействие структурно-нейрохимических нарушений, обусловленных нейродегенеративным патологическим процессом, и психологической реакции на заболевание. Отмечаются два пика встречаемости депрессии при БП: ранний после появления первых симптомов, диагностики заболевания, и поздний - на фоне нарастающей инвалидизации. Предполагается, что первый всплеск встречаемости депрессии в большей степени определяется психологическими факторами, связанными с реакцией на начало заболевания и постановку диагноза, второй – преимущественно нейротрансмиттерными нарушениями на фоне прогрессирования нейродегенеративного процесса [Ravina и др., 2007]. Однако точно оценить преобладание того или иного фактора на разных стадиях заболевания весьма затруднительно.
Предполагается, что «ключевым» патофизиологическим фактором возникновения депрессии при БП является дефицит дофамина, серотонинергическая и норадренергическая дизрегуляция структур лимбической системы вследствие нейродегенеративного процесса [Brockman, Jayawardena, Starkstein, 2012].
В качестве одного из ведущих патофизиологических факторов депрессии при БП рассматривается дофаминергическая денервация структур лимбической системы, ответственных за получение удовольствия (миндалины, прилежащего ядра, передней поясной извилины) вследствие дегенерации дофаминергических проекций, связывающих вентральную покрышку с мезолимбическими и мезокортикальными отделами мозга [Malhi, Berk, 2007; Крупина, Крыжановский, 2003].
Серотонин- и норадренергическую дисфункцию в лимбической системе мозга у пациентов с БП и депрессией связывают с нейродегенерацией норадренергического голубоватого места и серотонинергического ядра шва [Braak и др., 2003]. Одним из доказательств роли серотонинергической дисфункции при депрессии у пациентов с БП является снижение содержания метаболита серотонина в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Однако данные о соответствии уровня метаболита серотонина в ЦСЖ тяжести депрессии при БП противоречивы [Yamamoto, 2001]. Косвенным подтверждением участия серотонинергической системы в патофизиологии депрессии (также как и тревоги) явилось обнаружение связи между снижением содержания серотонина в тромбоцитах периферической крови у пациентов и степенью тяжести депрессии и тревоги [Шутов, Дондова, 2008].
Недавние патоморфологические и нейровизуализационные исследования дополнили параклинические свидетельства значимости дофаминергических и норадренергических нарушений в лимбической системе в генезе депрессии, однако не отметили четкой взаимосвязи депрессии с серотонинергической дисфункцией у пациентов с БП [Guttman и др., 2007; Remy и др., 2005]. В частности, роль дофаминергической и норадренергической денервации структур лимбической системы - передней поясной извилины, миндалины, вентрального стриатума у пациентов с БП и депрессией была показана в сравнительном нейровизуализационном исследовании (ПЭТ) Remy P. с соавт. [Remy и др., 2005]. Предположено, что развитию депрессии у пациентов с БП может способствовать нарушение интеграции между серотонинергической и норадренергической медиаторными системами [Alex, Pehek, 2007].
В патофизиологии депрессии при БП обсуждается значение субкортикально-кортикальной дисфункции вследствие нейромедиаторных нарушений (с заинтересованностью дофаминергических, серотонинергических, норадренергических механизмов) в лимбической системе. Концепция развития субкортикально-кортикальной дисфункции у пациентов с БП и депрессией была подтверждена, в частности, методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). У пациентов с БП и депрессией, в сравнении с пациентами без нее и возрастной группой контроля, выявлено снижение метаболизма в хвостатом ядре и нижней орбитальной зоне лобной коры. Представляется значимым, что показатели гипометаболизма в лобной коре достоверно коррелировали с клиническими индикаторами тяжести депрессии. Следует отметить, что субкортикально-кортикальная дисфункция характерна и для депрессии, не связанной с БП. Однако паттерн гипометаболизма в орбитофронтальной зоне, возможно, специфичен для пациентов с депрессией в рамках БП, поскольку при депрессии другой этиологии выявляется снижение метаболизма в переднебоковых отделах лобной коры [Mayberg и др., 1990]. Результаты ПЭТ в целом согласуются с данными диффузионно-взвешенного нейровизуализационного исследования, в ходе которого были отмечены функциональные нарушения в белом веществе лобной коры с двух сторон и передней поясной извилине [Matsui и др., 2007]. Недавние клинико-нейровизуализационные сопоставления методом МРТ - 15 морфометрии также подтвердили роль увеличения поясной извилины в патофизиологии депрессии при БП[Баранова, Коновалов, Иллариошкин, 2013].
По данным литературы депрессия является одним из факторов риска БП и повышает вероятность развития БП примерно в два-три раза [Fang и др., 2010; Shen и др., 2013]. Наиболее доказательна связь между депрессией и БП при возникновении эмоциональных нарушений в течение пяти лет, предшествующих началу двигательных симптомов заболевания [Shen и др., 2013]. Однако отмечена большая вероятность начала БП и в случаях депрессии, диагностированной за 10-15 лет до дебюта паркинсонизма [Fang и др., 2010; Иллариошкин, 2011; Иллариошкин, 2013]. Вопросы этиологии и патофизиологии, лежащей в основе причинно-следственной связи между появлением депрессии и БП, весьма дискуссионны. Патоморфологическую основу появления депрессии на додвигательной фазе, в частности, объясняет популярная концепция H.Braak с соавт. о патоморфологических стадиях БП, в основу которой положены данные о распределении телец Леви в структурах головного мозга, полученные при сопоставлении паттерна иммунореактивности альфа–синуклеина при БП и в группе контроля по данным аутопсии. Согласно предложенной теории, первыми «мишенями» патологического процесса при БП являются обонятельные луковицы и ядра, а затем ядра нижнего отдела ствола мозга, что проявляется гипосмией, депрессией, нарушениями сна и бодрствования, вегетативной дисфункцией [йBraak и др., 2003]. Обсуждаются общие для инициации депрессии и БП механизмы, обусловленные провоцирующим воздействием эмоционального стресса [Hemmerle, Herman, Seroogy, 2012].
Оценка клинических особенностей депрессивного расстройства в зависимости от периода заболевания его возникновения
Патофизиологические механизмы, лежащие в основе отмеченной связи появления тревоги, как и депрессии на додвигательном периоде БП, остаются предметом дискуссий. Обсуждается наличие общих дофаминергических механизмов, объединяющих тревогу и БП. Изменения функциональной активности дофаминергических рецепторов были обнаружены в эксперименте на приматах, у пациентов общей популяции с тревожными расстройствами. У пациентов с тревогой было обнаружено снижение обратного захвата дофамина в стриатуме и снижение уровня метаболита дофамина –гомованилиновой кислоты в цереброспинальной жидкости [Mathew, Coplan, Gorman, 2001]. Повышенная тревожность как особенность личности может являться предиспозицией к БП, которая наряду с другими описанными особенностями поведения (отсутствием пристрастия к курению, кофе; консерватизмом, педантичностью) отражает особенности функционирования мезолимбической дофаминергической системы, предрасполагающие к дальнейшему развитию заболевания [Menza, 2000]. Предполагается, что тревога может являться независимым фактором риска БП. В основу этой гипотезы легли данные об усилении высвобождения возбуждающих аминокислот и ускорении апоптоза на фоне повышения секреции глюкокортикоидов при эмоциональном стрессе [Mathew, Coplan, Gorman, 2001]. Однако данный эксперимент был проведен для нейронов гиппокампа и не может быть полностью экстраполирован на другие нейроны.
По нашим данным у пациентов с ранним началом тревоги отмечалась тенденция (не достигшая степени статистической значимости) к более высокому значению личностной тревоги. Помимо этого, у пациентов с началом тревоги на додвигательной стадии БП отмечена большая тяжесть других НПН - депрессии, апатии, когнитивных функций (внимания, зрительно-пространственных функций) на фоне меньшей тяжести двигательных нарушений (стадии БП, суммарной оценки двигательных функций). Возможно, эти данные отражают особенности одного из вариантов течения БП с более ранним вовлечением недофаминергических систем и, вследствие этого, большей степенью тяжестью НПН. Это согласуется с полученными в работе данными о большей тяжести депрессии с началом на додвигательной стадии.
Выявлена корреляция личностной тревоги со стадией БП и постуральной неустойчивостью, что подтверждает результаты ряда исследователей [Dissanayaka и др., 2014; Sagna, Gallo, Pontone, 2014]. Связь тревоги и постуральной неустойчивости, полагаем, обусловлена общими патофизиологическими механизмами - нарушениями преимущественно ГАМК-ергических функциональных связей между структурами лимбической системы, Ill базальными ганглиями, премоторной корой, участвующих в регуляции ходьбы и равновесия. Кроме того, связь тревоги и постуральной неустойчивости может объясняться дисфункцией нисходящих проекций из серотонинергического ядра шва и норадренергического голубого пятна ствола, модулирующих активность спинальных мотонейронов, реализующих постуральные реакции [Takakusaki, 2013].
Достаточно сложно развести общие патофизиологические механизмы тревоги и постуральной неустойчивости, обусловленные нейродегенеративным процессом, связанным с БП, от психологических механизмов возникновения или усиления имеющейся тревоги, формирующих страх падений в ответ на возникновение нарушений поддержания равновесия. Кроме того, имеющиеся тревожные расстройства нередко аггравируют имеющиеся минимальные постуральные расстройства с формированием «осторожной» походки, уменьшением двигательной активности, других форм ограничительного поведения.
Высокая корреляционная связь между депрессией и тревогой; большая тяжесть утомляемости и апатии у пациентов с сочетанием тревоги и депрессии, полагаем, свидетельствуют об их общих патофизиологических механизмах.
Полученные данные о большей тяжести нарушений памяти, внимания, качества сна у пациентов с высокой степенью тревоги свидетельствуют о вторичном характере когнитивных и диссомнических расстройств, появмвшихся или усугубившихся на фоне высокой тревоги.
Наши данные подтверждают результаты Negre-Pages о негативном влиянии тревоги на показатели ночного сна [Ngre-Pags и др., 2010]. Более подробно о связи тревоги с нарушениями сна см. в главе «Нарушения сна», тревоги и утомляемости – в главе «Утомляемость».
Наши данные о корреляции тревоги и показателей управляющих функций согласуются с результатами единичных исследований связи тревоги и когнитивных функций у пациентов с БП и умеренными когнитивными нарушениями [Bogdanova, Cronin-Golomb, 2012]. Подтверждением патофизиологической основы связи тревоги и нарушений управляющих когнитивных функций являются результаты недавнего морфометрического исследования у пациентов с тревожными расстройствами в основной популяции. Была показана ассоциация тревоги с изменением объема структур лимбической системы (переднего отдела поясной извилины, левой парагиппокампальной области и миндалины) и медиальных отделов префронтальной области с двух сторон[Spampinato].
Панические атаки были диагностированы у 9% пациентов, что согласуется с данными G.Pontone с соавт. и Dissanayaka N. Соавт.- 10 и 8% соответственно [Dissanayaka и др., 2014; Pontone и др., 2009]. Таким образом, наши данные подтверждают большую частоту панических расстройств при БП, чем в основной популяции-до 5,5% [Nuti и др., 2004]. Пациенты с паническими атаками отличались большей тяжестью суммарной оценки двигательных функций, большей степенью тяжести личностной тревоги, депрессии, апатии . Таким образом, основными факторами риска панических атак является высокая степень тревоги, депрессии и недостаточная коррекция двигательных симптомов БП.
В данном исследовании мы не подтвердили связи панических атак с ранним возрастом начала БП и флюктуациями симптомов, отмеченную Sagna с соавт.[Sagna, Gallo, Pontone, 2014], возможно из-за возрастных характеристик наших пациентов.
Связь панических атак с ранним возрастом начала БП и появлением флуктуаций по данным литературы объясняется предполагаемой ролью генетических факторов. Выявлена ассоциация панических атак и мутаций генов LRRK2 и паркина, как в семейных, так и в спорадических случаях заболевания. Связь панических атак при БП с генетическими факторами подтверждается большей частотой панических атак у родственников пациентов с БП и паническими расстройствами[Pontone и др., 2011].
Тревожные атаки, связанные с периодом «выключений» при флуктуациях двигательных симптомов проявляется ситуационной тревогой или симптомокомплексом, напоминающим панические атаки. Пациенты с тревогой в периоде «выключений», напоминающей панические атаки, отличались более высокой стадией БП, большей тяжестью флюктуаций и дискинезий «включения», депрессии, реактивной (ситуационной) тревоги, нарушениями сна.
Феноменология и патофизиология тревоги, связанной с периодами «выключения» на фоне флуктуаций требуют уточнения. По предложению G.M.Pontone с соавт. такие эпизоды тревоги при БП следует отнести к неспецифичным формам тревожных расстройств вследствие их несоответствия клиническим критериям DSM-IV[Pontone и др., 2009]. Дискуссионными являются вопросы о значимости психологических реакций в проявлении тревоги в ответ на усиление двигательных расстройств или общих для тревоги и двигательных расстройств нейрохимических нарушений в периоде «выключения». Против ведущей роли психологических факторов свидетельствуют данные о несоответствии временных параметров эмоциональных и двигательных флуктуаций- возникновения тревоги за несколько минут до изменения двигательного статуса пациентов [Maricle и др., 1995]. Доказательства дисфункции мезокортиколимбического дофаминергического пути при эмоциональных флюктуациях были получены методом позитронно-эмиссионной томографии. У пациентов с эмоциональными флюктуациями, в отличие от больных с исключительно двигательными флюктуациями, при введении леводопы отмечались изменения функциональной активности средней лобной извилины и задней части поясной извилины [Black и др., 2005]. Предполагается, что на фоне дофаминергической дисфункции в лимбической системе в периоде «выключения» могут наблюдаться изменения других нейротрансмиттерных систем (серотонинергической, норадренергической), участвующих в проявлении тревоги [Blonder, Slevin, 2011]. В исследовании G.M.Pontone с соавт. тревога, ассоциированная с флюктуациями симптомов, была основным независимым предиктором низкой самооценки состояния здоровья пациентов после исключения депрессии[Pontone и др., 2009]. По нашим данным высокая степень личностной тревоги, наличие панических атак, связанных и не связанных с флюктуациями, значимо ухудшали качество жизни пациентов.
Оценка связи тревоги с двигательными нарушениями
Низкая самооценка качества сна отмечена у 38% больных (по 1-му подпункту ШСБП 5 баллов). Пресомнические нарушения в виде нарушений засыпания (от 3-х и более раз в неделю) имелись у 34% пациентов. Фрагментация сна по самооценке пациентов отмечена у 86%. Из них у 55% пациентов отмечалось от 1 до 2-х пробуждений, а 31% больных - более 2-х пробуждений за ночь. Ранние пробуждения (раньше 5 утра) с частотой от 3-х раз в неделю и более наблюдались у 48%.
Сравнение интегративной оценки нарушений сна и ночных симптомов (определяемой по суммарному баллу ШСБП) у пациентов на разных стадиях БП показало тенденцию к нарастанию ночных расстройств по мере увеличения тяжести болезни, однако, различия не достигли степени статистической значимости (Приложение, табл.1). Нарастание нарушений сна по мере увеличения тяжести БП подтверждено наличием слабой, но статистически достоверной корреляционной связи между суммарным баллом ШСБП и стадией БП (г=-0,22, р 0,05). С увеличением стадии БП отмечалось учащение ночных пробуждений, связанных с парестезиями (6,4±0,12 на 1-й против 3,7±1,24 на 4-й стадии); ночных эпизодов недержания мочи (7,8±2,12 на 1-й против 5,3±1,21 на 4-й стадии) (различия статистически значимы, р 0,05).(Приложение, табл.1).
Таким образом, у пациентов выявлены нарушения сна в виде нарушений засыпания, фрагментации сна и ранних пробуждений. Выявлена слабая корреляционная связь между прогрессированием нарушений сна и усилением стадии БП.
Связи нарушений сна с возрастом и возрастом начала БП не обнаружено, за исключением слабой корреляционной связи между возрастом и показателем никтурии (пп.8 ШСБП, r=-0,22, p 0,05). Суммарная оценка нарушений сна не зависела от стороны начала двигательных симптомов, формы БП.
Выявлена статистически значимая (p 0,05) слабая корреляционная связь между длительностью БП и ШСБП сумм. (r=-0,20), самооценкой качества сна (пп. 1 ШСБП, r =-0,18), ночными пробуждениями (пп. 3 ШСБП фрагментацией сна,пп. 1 ШСБП, r =-0,22).
Таким образом, отмечена большая тяжесть нарушений сна у женщин; слабая корреляционная связь между суммарной оценкой нарушений сна и длительностью БП.
Оценка связи нарушений сна с двигательными нарушениями. Статистически значимой связи между суммарными оценками двигательных функций УШОБП и нарушений сна ШСБП сумм. не выявлено.
Отмечена статистически значимая корреляционная связь (p 0,01) между ШСБП сумм. и нарушениями поворотов в постели (УШОБП, раздел «Повседневная активность; r=-0,39), показателями ночной (r=-0,33), и утренней гипокинезии (r=-0,42); ригидностью мышц шеи, феноменом «застывания», постуральной неустойчивостью. Выявлена статистически значимая слабая корреляционная связь (p 0,01) между ШСБП сумм. и показателями гипомимии (r=-018), ригидности мышц шеи (r=-0,23), феноменом «застывания» (r=-0,19), постуральной неустойчивости(r=-0,21). Отмечена корреляционная связь между показателями гипокинезии и субтестами ШСБП -4 «ночные пробуждения в связи с парестезиями» и 10-«упускание мочи в связи с двигательными нарушениями» (Приложение, Табл.2)
Таким образом, выявлена статистически значимая связь между суммарной оценкой нарушений сна и ночной/утренней гипокинезией, аксиальными двигательными симптомами гипомимей, ригидностью мыщц шеи, феноменом «застывания», постуральной неустойчивостью.
Оценка связи нарушений сна с нервно-психическими нарушениями. Обнаружена статистически значимая корреляционная связь между нарушениями сна по ШСБП сумм.ср. и другими нервно-психическими нарушениями (НПН): когнитивными функциями-суммарной оценкой ШОБП-Ког (r=0,20), утомляемостью (r=-0,35), личностной тревогой (r=-0,33), депрессией (r=-0,29), апатией (r=0,29). Выявлена корреляционная связь (p 0,05) между оценками качества сна (пп.1 ШСБП) и памятью (непосредственным засыпанием, r=0,21), ночных пробуждений (пп.3 ШСБП) и внимания (r=0,21).
При уточнении связей нарушений сна с другими НПН на разных стадиях БП получена статистически значимая корреляционная связь между ШСБП сумм.ср и ШОБП-Ког (r=0,45) на 2-й стадии БП, утомляемостью (r=-0,36) и тревогой (r=-0,52) на 3-й стадии; апатией (r=0,45) утомляемостью на 4-й стадии (r=-0,68 ).
Таким образом, выявлена корреляционная связь между оценками нарушений сна и НПН-когнитивных нарушений, утомляемости, личностной тревоги, депрессии, апатии.
Уточнение клинических особенностей различных форм инсомнии. Пациенты с субъективными нарушениями засыпания статистически значимо отличались от больных без пресомнических жалоб большей частотой ночных пробуждений (оценка по опроснику сна и ШСБП 3), более низкими самооценкой качества сна (ШСБП1) и интегративной оценкой сна и ночных симптомов (ШСБП сумм.), большей выраженностью акатизии -дискомфорта, приводящего к необходимости многократно менять положение в постели, неприятных сновидений, никтурии, утренней сонливости (ШСБП); большей тяжестью ночной и утренней гипокинезии (шкала флюктуаций); депрессии, нарушений управляющих когнитивных функций (тест Струпа1) (Приложение, Табл.3).
Пациенты с фрагментацией сна отличались тенденцией, не достигшей, однако, степени статистической значимости, к большей тяжести (стадии БП); большей тяжестью нарушений засыпания и частотой ранних пробуждений, более низкой самооценкой качества сна и интегративной оценкой сна и ночных симптомов; большей тяжестью депрессии, акатизии, никтурии; утренней сонливости; наличием непредсказуемых дневных флюктуаций; нарушениями качества жизни (раздел «Телесный дискомфорт» БПКЖ-39); тенденцией к большей тяжести ситуационной тревоги ( Приложение Табл.4).
Пациенты с ранними пробуждениями статистически значимо отличались большей тяжестью нарушений засыпания, частотой ночных пробуждений, более низкой самооценкой качества сна и интегративной оценкой сна и ночных симптомов; тяжестью никтурии, дневной сонливости, апатии, депрессии, личностной тревоги; нарушением памяти; нарушением качества жизни (по суммарной оценке, разделам «Когнитивные функции», «Телесный дискомфорт» БПКЖ-39) (Приложение Табл.5).
Таким образом, показана многофакторность нарушений сна у пациентов с БП и уточнена значимость отдельных факторов при различных проявлениях инсомнии.
Оценка особенностей пациентов с нарушениями сна в зависимости от стадии заболевания, на фоне которой появилась инсомния. Для уточнения особенностей пациентов с инсомнией в зависимости от сроков ее возникновения на разных стадиях БП пациенты были разделены на подгруппы: с началом инсомнии до начала двигательных симптомов БП (1 группа-14%), подгруппу с инсомнией, появившейся в первые 2 года начала двигательных симптомов (2-я группа-32% больных); подгруппу с инсомнией, возникшей после 2-х лет начала двигательных нарушений БП (3-я группа-54% больных). Больные с началом инсомнии на додвигательной стадии БП статистически значимо (p 0,05) отличались от пациентов других групп более низкой самооценкой качества сна, большими тяжестью нарушений засыпания, частотой ночных пробуждений; степенью нарушений управляющих когнитивных функций (тест Струпа), худшей самооценкой когнитивных функций по БПКЖ-39. Больные с началом инсомнии спустя 2 года после начала двигательных симптомов отличались от пациентов с началом в первые два года заболевания большей тяжестью суммарной оценки сна и ночных симптомов, наличием неожиданных дневных засыпаний (p 0,05). Пациенты с относительно «поздним» началом инсомнии (спустя два года от начала двигательных симптомов) отличались более ранним началом двигательных симптомов БП (средний возраст - 54 года) в сравнении с больными с началом инсомнии на додвигательной стадии (средний возраст - 61 год) и в первые годы двигательных симптомов заболевания (59 лет, достоверность различий p 0,05) (Приложение, табл.6).
Таким образом, показано, что степень тяжести инсомнии зависит от стадии БП, когда нарушения сна проявились впервые. Так, более низкая самооценка качества сна, большая тяжесть нарушений засыпания и частота ночных пробуждений на момент обследования отмечалась у пациентов с началом инсомнии до начала двигательных нарушений БП. Пациенты с относительно поздним началом инсомнии отличались более ранним возрастом начала БП.
Оценка связи утомляемости с нервно-психическими нарушениями
Так, с показателем социальных контактов коррелировали тревога на 1-й (r=0,72) и 3-й (r=0,52) стадиях; апатия (мотивация, r=0,45 на 2,5 стадии), утомляемость (r=0,39) на 3-й стадии, депрессия (r=0,79) на 4-й стадии. Представляет интерес смена эмоциональных и поведенческих нарушений, статистически значимо связанных с социальной активностью пациентов- в начале заболевания тревога, затем апатия, утомляемость и депрессия на более поздних стадиях БП.
С показателем стигм, оценка которого складывалась, в частности, из ответов на вопросы: «Было ли у Вас ощущение, что Вы должны скрывать свою болезнь от окружающих? Чувствовали ли Вы стеснение при посторонних? Беспокоила ли Вас реакция окружающих на Ваше заболевание?» коррелировали показатели апатии: характеристика апатии ЛАШ «Ежедневная активность» (r=0,80) на 1-й стадии, суммарная оценка ЛАШ (r=0,41) на 2-й стадии; характеристика апатии ЛАШ «Эмоции» (r=0,73) на 4-й стадии; депрессия на 2-й (r=0,54) и 3-й (r=0,35) стадиях, утомляемость(r=0,34) на 3-й стадии; нарушения сна (r=-0,64) на 1-й стадии. Наблюдалась разнонаправленная корреляция повышенной сонливости со стигмами – позитивная на 1-й (r=0,75) и отрицательна на 4-й (r=-0,58) стадии.
С показателем нарушений коммуникативных возможностей, в основе которого лежат ответы на вопросы: «Были ли случаи, когда Вы не могли нормально общаться с окружающими? Было ли у Вас ощущение, что Вас игнорируют окружающие? Чувствовали ли Вы проблемы при произнесении слов?» статистически значимо коррелировали оценки депрессии (r=80,0,59) и тревоги(r=0,73,0,39) на 1-2 стадиях, утомляемости (r=0,66) на 1-й стадии, апатии - мотивации (r=0,54) на 2-й стадии, сонливости(r=0,38) на 3-й стадии.
Наряду с тем, что отмечена корреляционная связь тяжести НПН с условно двигательными аспектами качества жизни, наблюдалась связь двигательных нарушений с характеристиками эмоционального состояния, социальных контактов, стигматизации. Так, дискинезии периода «включения» коррелировали с показателем эмоционального благополучия (r=0,50), стигм (r=0,49) на 3-й стадии, социальными контактами (r=0,68) на 2-й стадии; непредсказуемые флюктуации симптомов- с показателем социальных контактов (r=0,87) на 2-й стадии, коммуникативных возможностей (r=0,43) на 3-й стадиях; ночная гипокинезия- с показателем эмоционального благополучия (r=0,50) также на 3-й стадии. Отмечалась тенденция, не достигшая степени статистической значимости, к связи предсказуемых флюктуаций, т.е. феномена «изнашивания дозы» с показателями эмоционального благополучия, социальных контактов на 3-4 –х стадиях.
Таким образом, двигательные нарушения развернутых стадий БП - непредсказуемые флюктуации, ночная гипокинезия, дискинезии периода «включения» и дистония «выключения» оказывают значимое негативное влияние на характеристики эмоционального состояния, социальной жизни пациентов. Отсутствие статистически значимых свидетельств влияния предсказуемых флюктуаций на параметры качества жизни, как и в случае интерпретации роли двигательных нарушений (оцененных по УШОБП), отчасти может объясняться проведением обследования пациентов на фоне дофаминергической терапии, назначаемой и для коррекций флюктуаций. Другим возможным объяснением того, что тенденция к связи феномена «изнашивания дозы» с показателями эмоционального благополучия, социальных контактов не достигла степени статистической значимости, является относительная малочисленность подгруппы пациентов с флюктуациями.
Наши данные о ведущей роли депрессии и утомляемости в оценках качества жизни согласуются с основными результатами исследования, выполненного Gallagher D.A. с соавт.[Gallagher, Lees, Schrag, 2010]. Депрессия, нарушения сна и утомляемость были отмечены в качестве основных предикторов ухудшения качества жизни у пациентов в течение первых пяти лет заболевания также в работе Qin Z. с соавт.[Qin и др., 2009].
Главная роль депрессии в самооценке качества жизни отмечена в результате многочисленных исследований [Soh, Morris, McGinley, 2011]. В представленной работе уточнено, что помимо сильной связи депрессии с суммарной оценкой качества жизни, отмечалась сильная корреляционная связь (r 70) между показателем депрессии и оценками эмоционального благополучия на 1 и 4-й стадиях, нарушением когнитивных функций и коммуникативных возможностей, телесного дискомфорта на 1 стадии.
Как обсуждалось в главе «Особенности депрессии» по нашим данным связь между ростом тяжести депрессии и ухудшением самооценки качества жизни на ранних и развернутых стадиях БП линейна. Следовательно, депрессивное расстройство даже легкой степени тяжести оказывает негативное влияние на качество жизни пациентов с БП.
Значение утомляемости в ухудшении качества жизни пациентов было продемонстрировано в нескольких исследованиях [Gallagher, Lees, Schrag, 2010; Herlofson, Larsen, 2003; Qin и др., 2009]. Наши данные о связи утомляемости с различными параметрами качества жизни подтверждают более раннее исследование Нerlofson K. с соавт., показавшее влияние утомляемости на показатели эмоционального благополучия, социальных контактов [Herlofson, Larsen, 2003]. По результатам данного исследования наиболее высокая сила корреляционной связи (r 0,6), помимо суммарной оценки, отмечена между утомляемостью и показателями мобильности/повседневной активности, эмоционального благополучия на 1-й и 3-й стадиях, нарушений коммуникативных функций на 1-й стадии, телесного дискомфорта на 1-й и 4-й стадиях. Как уже отмечалось, по полученным данным, утомляемость является основным фактором, тесно связанным с оценкой мобильности/повседневной активности на 1-й стадии. В исследовании Gallagher D.A. с соавт. также была отмечена высокая корреляция утомляемости с суммарной оценкой качества жизни (r=0,74), а также с другими ее аспектами (r =0,50), за исключением показателей стигм и социальных контактов. Таким образом, результаты нашего исследования находятся в согласии с этими данными, в частности, связь утомляемости с оценками стигм и социальных контактов (r=0,39) была слабой и статистически значимой лишь на 3-й стадии заболевания[Gallagher, Lees, Schrag, 2010].
Значимая роль утомляемости в общей оценке качества жизни методом регрессионного анализа была показана в ряде других недавних исследований [Barone и др., 2009; Gallagher, Lees, Schrag, 2010; Martinez-Martin и др., 2011]. Согласно визуальной модели кластерного анализа, проведенного в данной работе, утомляемость является фактором, наиболее тесно связанным с суммарной оценкой качества жизни. В то же время собственные результаты регрессионного анализа указывают на тесную связь с оценкой качества жизни триады симптомов - утомляемости, депрессии, нарушений сна и не позволяют отметить большую значимость одного из них.
Представляет особый интерес интерпретация собственных данных и сопоставление их с результатами других исследователей о влиянии других НПН, менее изученных в контексте качества жизни - тревоги, апатии, нарушений сна и бодрствования.
Принимая во внимание частую коморбидность тревоги и депрессии, показанную, в частности, в данном исследовании, встает вопрос о независимости негативного воздействия тревоги на качество жизни от депрессии. В исследовании Gallagher D.A. с соавт. была отмечена корреляция тревоги с суммарной оценкой и отдельными параметрами качества жизни, однако сила связи, за исключением влияния на показатель эмоционального самочувствия (r=0,65), была средней или слабой; регрессионный анализ также не позволил сделать заключение о ведущей роли тревоги в оценке качества жизни[Gallagher, Lees, Schrag, 2010][]. В противоположность этому исследованию, по данным корреляционного и регрессионного анализа, проведенного McKinlay A. с соавт., тревога наряду с депрессией, являлась ведущим и независимым от депрессии предиктором ухудшения качества жизни пациентов[McKinlay и др., 2008]. По данным проведенного в данном исследовании корреляционного анализа, помимо суммарной оценки качества жизни и эмоционального благополучия, сильная связь (r 0,70) была выявлена между тревогой и показателями социальных контактов, нарушений коммуникативных возможностей, телесного дискомфорта на 1-й стадии БП. Таким образом, показана ведущая роль тревоги, наряду с депрессией и утомляемостью, в нарушениях психосоциальной адаптации в начале заболевания.