Мембрано-дестабилизирующие процессы при перинатальной гипоксической энцефалопатии у детей, механизмы развития, пути коррекции Левитина, Елена Владиславовна

Введение к работе

Актуальность проблемы

Проблема перинатальных гипоксических поражений мозга у новорожденных детей представляет собой одну из самых актуальных проблем педиатрической неврологии. Это связано с распространенностью патологии, значительным уровнем летальности и высоким риском формирования инвалидности [Петрухин А.С., 1997; Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2000]. Из всех заболеваний нервной системы 2/3 своими истоками уходят в перинатальный период [Барашнев Ю.И., 1999]. Перечень нервно-психических расстройств, связанных с гипоксическим повреждением головного мозга, чрезвычайно широк: от легкой задержки психомоторного развития до тяжелых форм детского церебрального паралича [Шниткова Е.В. с соавт., 2000]. В основе детской неврологической инвалидности в 70-80% лежат перинатальные факторы [Вельтищев Ю.И., 1994]. Перинатальная патология в значительной степени определяет биологическую и социальную дезадаптацию ребенка, являясь основой для развития мозговых дисфункций [Лицев А.Э., 1995; Заваденко Н.Н. с соавт., 1997], вегетативной недостаточности [Талицкая О.Е., Шварков СБ., 1999], иммунопатологических состояний [Самсыгина Г.А. с соавт., 1995; Sepiashvili R.I., Malashkia V.Y., 1991]. Проблема часто болеющих детей также детерминирована частотой и распространенностью перинатальных поражений [Воробьева О.Н., Ковальчук Н.Д., 1997]. Кроме того, сейчас уже очевидно, что цереброваскулярная патология взрослых уходит корнями в ранний онтогенез [Трошин В.М. с соавт., 1995].

Современное развитие перинатальной неврологии характеризуется значительными успехами в изучении критериев ранней диагностики [Казьмин A.M., 1993; Белинская Е.Ф., 1994; Дмитриенкова Н.Н., 1994; Воево-цин СМ., 1995; Буркова А.С.с соавт., 1997; Поморцев А.В. соавт, 1998] л течения заболевания [Скворцов И.А.,1995; Коломенская A.M., Александрова Н.К., 1996; Барашнев Ю.И., 1997; Маслова И.О., 1999; Шаба-пов Н.П. с соавт., 1999]. Усилия исследователей постоянно направлены на поиски новых средств лечения этих больных [Савельева Г.М. с соавт., 1994; Бондаренко Е.С. с соавт., 1995; Софронова В.В. с соавт., 1997]. Гем не менее, изучение биохимических основ перинатального поражения ЦНС с разработкой новых принципов метаболической защиты мозга юзволит расширить возможности диагностики заболевания и умень-иить выраженность неврологического дефекта у детей.

В настоящее время установлено, что любой патологический процесс имеет в своей основе нарушение структурно-функциональной организации клетки, и в первую очередь, клеточных мембран [Вельтищев Ю.Е., Юрьева Е.А., 1996]. Состояние клеточных мембран является одним из основных интегральных показателей состояния новорожденного в условиях гипоксии [Яцык Г.В. с соавт., 1992]. Изучение перинатальных гипоксических повреждений мозга с позиций мембранопатологии приобретает в связи с этим особую значимость. Представляется важной оценка функционального состояния мембранных ферментов, наиболее адекватно характеризующих изменения клеточного гомеостаза, уровня внутриклеточного кальция, а также структурных изменений липидного бислоя. В качестве механизмов дестабилизации клеточных мембран могут выступать избыточная индукция процессов переокисления мембранных липидов, повышение активности лизо-сомальных ферментов, недостаточность антиоксидантной защиты [Завали-шин И.А. с соавт., 1996]. Определенная роль в дестабилизации клеточных мембран принадлежит интрацеллюлярным нарушениям энергетического обмена. Указанные изменения зависят от степени тяжести, характера ги-поксического воздействия, клинических проявлений патологии, исходного вегетативного тонуса. В последние годы появилось много исследований по взаимодействию нервной и иммунной систем [Самсыгина Г.А.С соавт., 1995, Акмаев И.Г., 1998, Малашхиа Ю.А. с соавт., 1999]. Изучение особенностей субпопуляционного состава лимфоцитов у новорожденных с перинатальным поражением ЦНС позволит установить влияние характера перенесенной гипоксии на формирование иммунологического статуса ребенка.

Цель работы

Изучить клинические проявления и структурно-функциональную организацию клеточных мембран тромбоцитов у детей с перинатальной энцефалопатией в динамике заболевания с последующей разработкой патогенетических принципов терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить взаимосвязь клинических проявлений перинатальной энцефалопатии у детей с характером (острая, хроническая, сочетанная) и локализацией гипоксического воздействия.

2. Исследовать состояние активности ферментов трансмембранного транспорта (Мд²⁺- АТФазы, Na⁺-K⁺- АТФазы, Са ²⁺-АТФазы), а также уровень изменений внутриклеточного кальция при перинатальном поражении нервной системы в динамике заболевания.

3. Изучить состояние активности процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты у новорожденных в динамике постнатального периода при острой, хронической и сочетанной гипоксии.

4. Провести анализ роли избыточной активности лизосомальных ферментов в патогенезе и клинических проявлениях перинатальной энцефалопатии у новорожденных детей.

5. Установить зависимость активности мембранных АТФ-аз от показателей структурной организации клеточных мембран тромбоцитов у детей с перинатальным поражением нервной системы.

6. Проанализировать взаимосвязь показателей энергетического обмена в тромбоцитах с клиническими проявлениями и структурно-функциональной организацией клеточных мембран у детей с перинатальной энцефалопатией.

7. Исследовать влияние исходного вегетативного тонуса на тяжесть клинических проявлений и активность мембрано-дестабилизирующих процессов у новорожденных с перинатальной гипоксией.

8. Изучить особенности формирования иммунного статуса у новорожденных с перинатальной энцефалопатией в зависимости от характера перенесенной гипоксии.

9. Обосновать терапевтическую эффективность и показания для применения в составе комплексной терапии перинатальных повреждений мозга у детей блокаторов кальциевых каналов (нимотоп), антиокси-дантов (мексидол), нейропротекторов (актовегин), ингибиторов про-теолиза (контрикал).

Научная новизна исследования

В настоящей работе впервые патогенез перинатальных повреждений нервной системы у детей представлен с позиций структурно-функциональных изменений клеточных мембран. Установлена зависимость клинических проявлений перинатальной энцефалопатии от характера и ло-<ализации гипоксического воздействия. Впервые проведен анализ пато--енетической роли изменений активности ферментов трансмембранного гранспорта и нарушений электролитного гомеостаза клетки у детей ; перинатальным поражением ЦНС. Выявлена взаимосвязь активности рерментов со степенью тяжести, характером гипоксии, клиническими іроявлениями, исходами патологии. Представлены доказательства, что на первом этапе изменения активности ферментов могут носить адаптивный характер.

Впервые выявлена зависимость активности ферментов трансмембранного транспорта от структурной организации клеточных мембран и, в частности, от содержания и соотношения ведущих классов фосфоли-пидов в структуре липидного бислоя. Установлена роль процессов переокисления липидов, избыточной активности фосфолипаз и лизосомаль-ных ферментов в реализации патофизиологических проявлений постги-поксического синдрома у детей. Доказана взаимосвязь интенсификации процессов перекисного окисления мембранных липидов с депрессией антиоксидантных механизмов защиты. Нарушение физических констант клеточных мембран подтверждено изменением показателей кинетики взаимодействия с мембранами флюоресцентных зондов. Впервые выявлена взаимосвязь клинических проявлений патологии с изменениями энергетического обмена в клетке.

Сопоставление результатов биохимических исследований с исходным вегетативным тонусом при постгипоксическом синдроме у детей позволило впервые доказать роль вегетативной регуляции в формировании мем-брано-дестабилизирующих процессов. Впервые у здоровых новорожденных и больных с различным характером перенесенной гипоксии проанализированы особенности иммунологического статуса с определением фенотипических субпопуляций лимфоцитов и уровня гуморальных факторов иммунитета в динамике неонатального периода. Наиболее значительные нарушения в виде депрессии иммунного ответа установлены у детей с хроническим характером гипоксического воздействия.

Новым вкладом в перинатальную нейрофармакологию являются данные о целесообразности применения блокаторов кальциевых каналов, антиоксидантов, нейротрофических препаратов и ингибиторов протео-лиза в составе комплексной терапии перинатальных постгипоксических поражений нервной системы у детей.

Практическая значимость

Показана взаимосвязь нарушений структурно-функционального состояния клеточных мембран с клиническими проявлениями перинатальной энцефалопатии. На основании проведенных исследований рекомендуются дополнительные маркеры в оценке степени тяжести перинатальной энцефалопатии у детей на клеточно-молекулярном уровне. Такими маркерами могут быть показатели активности ферментов трансмембранного транспорта, уровень интрацеллюлярного кальция, содержание продуктов ПОЛ в тромбоцитах больного ребенка, активность лизосо-мапьных ферментов.

Полученные показатели иммунологического статуса у здоровых новорожденных и детей с последствиями перинатальной гипоксии могут быть использованы в качестве критериев иммунопатологических нарушений.

На основе проведенных исследований на клиническом и клеточно-молекулярном уровне обоснованы показания для дифференцированного применения при лечении различных проявлений перинатальной энцефалопатии у детей препаратов, обеспечивающих нейротрофический (ак-товегин), антиоксидантный (мексидол), антилизосомальный (контрикал), кальций-блокирующий (нимотоп) эффект.

На основании полученных данных изданы методические рекомендации для врачей-неврологов:

1. Диагностика перинатальных повреждений мозга у новорожденных и детей раннего возраста.

2. Принципы диспансеризации и лечения детей, перенесших перинатальное поражение центральной нервной системы.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в практическую деятельность отделений патологии новорожденных и детского неврологического отделения 2-й городской клинической больницы, Центра охраньї здоровья детей и подростков г. Тюмени, используются в учебно-педагогической работе кафедры нервных болезней Тюменской медицинской академии.

Апробация и публикации

Основные положения диссертации представлены на: Конгрессе педи-ітров России. Москва, 1995 г.; II Съезде РАСПМ «Перинатальная невро-погия». Москва, 1997 г.; VIII Съезде педиатров России «Современные іроблемьі педиатрии». Москва, 1998 г.; IV Российском национальном кон-рессе «Человек и лекарство». Москва, 1999 г.; Международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья». Тюмень, 1995, 1997, 1998, 1999, ?000 гг.; VIII Всероссийском Съезде неврологов. Казань, 2001 г.; межка-редральной конференции сотрудников кафедры неврологии и рефлексо-ерапии, кафедры вертеброневрологии и мануальной терапии, кафедры іетской неврологии, кафедры спортивной медицины и реабилитологии (азанской государственной медицинской академии. Казань, 2001 г.

По материалам диссертации опубликована 31 печатная работа, в том іисле 2 методические рекомендации, 2 монографии.

Основные положения, выносимые на защиту

3. Клинические проявления перинатальной энцефалопатии взаимосвязаны с характером, степенью тяжести и локализацией гипоксического воздействия.

4. В основе клинико-патогенетических проявлений перинатального поражения нервной системы лежат нарушения функционального состояния ферментов трансмембранного транспорта, что обусловливает нарушение внутриклеточного гомеостаза у больных детей. Данные изменения, в свою очередь, детерминированы дезорганизацией ли-пидного бислоя за счет избыточной активности процесса переокисления мембранных липидов, активности лизосомальных ферментов. Структурно-функциональные нарушения клеточных мембран коррелируют с характером перенесенной гипоксии, степенью тяжести, клиническими проявлениями и исходами патологии.

5. Применение в составе комплексной терапии при перинатальном поражении нервной системы гипоксического генеза блокаторов кальциевых каналов, антиоксидантов, ингибиторов протеолиза и препаратов нейротрофического ряда — патогенетически обосновано и обусловлено структурно-функциональными нарушениями клеточных мембран при данной форме патологии.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 264 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 228 отечественных и 125 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 7 рисунками, 68 таблицами.