Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 13
1.1 АХР-позитивная миастения 14
1.1.1 Строение никотинового ацетилхолинового рецептора поперечно-полосатых мышц 14
1.1.2 Характеристика аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам у больных миастенией 16
1.1.3 Механизмы нарушения нервно-мышечной передачи при АХР-позитивной миастении 16
1.2 АХР-негативная, MuSK-позитивная миастения 21
1.2.1 Механизмы нарушения нервно-мышечной передачи при MuSK-позитивной миастении 22
1.3 Миастения с антителами к LRP4 23
1.4 Серонегативная миастения 24
1.5 Современные представления о роли тимуса в патогенезе миастении 26
1.6 Роль половых гормонов в патогенезе миастении 32
1.7 Влияние беременности и родов на течение миастении 34
1.7.1 История вопроса 34
1.7.2 Иммуно-эндокринные перестройки в период беременности 37
1.7.3 Поиск закономерностей течения миастении в период беременности и после родов; предполагаемые факторы риска обострения миастении в исследованиях на группах больных 38
1.7.4 Акушерская патология у больных миастенией: особенности течения беременности и родов; состояние новорожденных 40
1.7.5 Безопасность различных методов лечения миастении в период беременности и грудного вскармливания 42
1.8 Транзиторная неонатальная миастения и другая патология новорожденных, обусловленная трансплацентарной передачей антител к ацетилхолиновым рецепторам. Вопросы патогенеза и факторы риска 45
Глава 2 Пациенты, методы и методология исследования 50
2.1 Клиническое обследование 53
2.2 Электромиографические исследования 63
2.3 Иммуно-биохимические исследования 66
2.4 Гистологические исследования ткани тимуса 67
2.5 Статистическая обработка данных 68
Глава 3 Изучение течения миастении в период беременности и после родов у больных с началом заболевания до беременности 70
3.1 Клиническая характеристика пациенток, выносивших беременность на фоне миастении 71
3.2 Изучение факторов, влияющих на изменение течения миастении в период беременности 78
3.3 Изучение факторов, влияющих на изменение течения миастении после родов 82
3.4 Сравнительный анализ течения миастении в период разных беременностей у одной и той же больной 91
Заключение по главе 3 96
Глава 4 Изучение течения беременности и общая характеристика потомства у больных миастенией. Анализ факторов риска развития транзиторной неонатальной миастении 98
4.1 Особенности течения беременности и родов у больных миастенией 98
4.2 Общая характеристика новорожденных у пациенток с миастенией 102
4.3 Анализ факторов риска развития транзиторной неонатальной миастении 107
4.3.1 Общая характеристика случаев транзиторной неонатальной миастении 107
4.3.2 Факторы риска транзиторной неонатальной миастении 116
Заключение по главе 4 119
Глава 5 Анализ значимости иммунобиохимических и электромиографических исследований в диагностике и прогнозировании течения миастении в период беременности и после родов, риска развития транзиторной неонатальной миастении 120
5.1 Изучение динамики титра антител к ацетилхолиновым рецепторам в сопоставлении с клиническим течением миастении в период беременности 120
5.2 Изучение способа объективизации течения миастении в период беременности методом ритмической стимуляционной электромиографии. Сопоставление роли исследования надежности нервно-мышечной передачи и титра антител к ацетилхолиновым рецепторам в прогнозировании течения миастении в период беременности и после родов 126
5.3 Изучение диагностической значимости мониторинга концентрации интерлейкинов 1, 6, 10, фактора некроза опухоли– и альфа-фетопротеина в прогнозировании течения миастении у матери в период беременности и после родов, а также риска развития транзиторной неонатальной миастении у новорожденного 134
5.4 Изучение диагностической значимости исследования концентрации антител к эмбриональной форме ацетилхолиновых рецепторов в сыворотке пуповинной крови для прогнозирования развития транзиторной неонатальной миастении 143
Заключение по главе 5 144
Глава 6 Беременность и роды как провоцирующий фактор развития миастении. Особенности миастении с дебютом в период беременности и после родов 146
6.1 Миастения с дебютом в период беременности 146
6.2 Миастения с дебютом в первые 12 месяцев после родов или прерывания беременности (послеродовая миастения) 152
6.3 Сравнительный анализ миастении с дебютом заболевания до беременности, в период беременности и после родов 160
Заключение по главе 6 163
Глава 7 Обсуждение результатов исследования 164
Заключение 188
Выводы 190
Практические рекомендации по подготовке и ведению больных миастенией в период беременности и после родов 192
Алгоритм подготовки и ведения больных миастенией в период беременности и после родов, действий в случае рождения ребенка с синдромом «вялого ребенка» 193
Список сокращений и условных обозначений 194
Список литературы 197
- Механизмы нарушения нервно-мышечной передачи при АХР-позитивной миастении
- Клиническая характеристика пациенток, выносивших беременность на фоне миастении
- Изучение динамики титра антител к ацетилхолиновым рецепторам в сопоставлении с клиническим течением миастении в период беременности
- Сравнительный анализ миастении с дебютом заболевания до беременности, в период беременности и после родов
Механизмы нарушения нервно-мышечной передачи при АХР-позитивной миастении
Принято считать, что тяжесть миастении коррелирует со степенью дефицита АХР [117, 167,275], но не с уровнем циркулирующих в крови АТ [128,162,207,210,271]. Интересен факт, что утрата числа АХР при миастении наблюдается и в клинически «интактных» мышцах. Так, было показано снижение плотности АХР на постсинаптической мембране межреберных мышц и двуглавой мышцы плеча у больных с глазной формой заболевания [351]. Установлено, что в основе редукции числа функционирующих рецепторов у больных миастенией лежит три основных механизма: (а) комплемент-опосредованный лизис; (б) ускоренная деградация (так называемая «антигенная модуляция»); и (в) функциональный блок АХР [82,100,203,244,308,363].
Основной механизм утраты АХР – это деструкция постсинаптической мембраны мембрано-атакующими комплексами (МАК), образующимися вследствие активации системы комплемента [58,202,353]. Скопления молекул комплемента на мембране мышц у больных миастенией были описаны в 1960 г еще до уточнения аутоиммунной природы заболевания [338], а патогенное влияние системы комплемента на АХР впервые доказано K.V. Toyka с коллегами в 1977 г при пассивной иммунизации лабораторных мышей [349]. В дальнейшем была уточнена последовательность событий каскада активации молекул системы комплемента с формированием на поверхности постсинаптической мембраны синапса МАК, приводящая к фрагментации и лизису мембраны вместе с находящимися на ней АХР [106,353]. В результате происходит не только утрата АХР, но и сглаживание постсинаптических складок с расширением синаптической щели [2,6,13]. Было показано также, что сглаживание складок постсинаптической мембраны может способствовать дефекту нервно-мышечной передачи путем снижения количества натриевых каналов, инициирующих потенциал действия в мышце [306].
В экспериментах на животных было показано, что именно активация комплемента в НМС может быть первичной причиной утраты АХР и нарушения нервно-мышечной передачи. Так, предотвращение развития экспериментальной аутоиммунной миастении было показано при искусственном истощении или блокировании комплемента [58,202,278]. Мыши с генетическим дефицитом компонентов системы комплемента менее восприимчивы к экспериментальной аутоиммуной миастении, нежели здоровые особи [76]. У мышей с нокаутом гена интрелейкина (ИЛ) 12 экспериментальная миастения протекает мягче, чем у диких особей, при том, что выработка АТ к АХР в ответ на пассивную иммунизацию у обеих линий не различается, но пул комплемент-актвирующих иммуноглобулинов (Ig) у мутантов существенно меньше и, несмотря на такое же связывание АТ с АХР, активации комплемента не происходит, и нервно-мышечная передача у мутантных особей компрометируется меньше [176]. С другой стороны, было установлено, что на поверхности клеток имеется система защиты от аутологичного комплемента – внутренние регуляторы комплемента, к которым относится фактор ускорения распада (decay-accelerating factor, DAF или CD55), мембранный кофакторный протеин (membrane cofactor protein, MCP или CD46) и мембраный ингибитор реактивного лизиса (membrane inhibitor of reactive lysis MIRL или CD59) [82]. В соответствии со знаниями о важной роли комплемента в развитии миастении, пассивная передача очищенных АХР DAF-дефицитным мышам в эксперименте вызывает более выраженную слабость, чем у мышей дикого типа [208].
Таким образом, в исследованиях на экспериментальных моделях были показаны сложные модулирующие и протективные механизмы, влияющие на взаимодействие системы комплемента с ацетилхолиновым рецептором, результатом которых может развиваться более или менее выраженная мышечная слабость.
Другой немаловажный механизм потери АХР при миастении – это ускоренная деградация («антигенная модуляция») рецепторов. Считается, что таким действием обладают примерно 75% от общего пула АТ к АХР [99]. В экспериментах было показано, что введение IgG от больных миастенией ускоряет нормальные процессы деградации АХР у лабораторных животных в 2-3 раза [101,148,175], причем это происходит без участия каких-либо других гуморальных или клеточных компонентов иммунной системы. Деградация АХР заключается в интернализации рецепторов с последующим ферментативным лизисом внутри клетки [100], однако введение ингибиторов протеаз не приводит к замедлению эндоцитоза рецепторов, что позволяет предполагать, что скорость их деградации при миастении зависит именно от действия АТ [131]. С другой стороны, важно отметить, что параллельно с ускорением процессов эндоцитоза и лизиса рецепторов происходит увеличение синтеза АХР, что было продемонтрировано как в культуре клеток мышей, которым вводились АТ к АХР [385], так и в биоптатах мышц больных миастенией [141]. Однако в условиях, когда активно идет процесс и антигенной модуляции, и лизиса мембран под действием системы комплемента, этот компенсаторный механизм оказывается недостаточным. В результате число АХР снижается, уменьшается чувствительность к ацетилхолину и страдает надежность нервно-мышечной передачи, что находит свое отражение в клиническом синдроме патологической утомляемости скелетных мышц.
Аналогию между миастенией и кураре-подобной блокадой нервно-мышечной передачи впервые заметила М. Walker в 1934 году, исследуя действие физостигмина на больную миастенией [376]. Гипотеза J.A. Simpson 1960 года [327] также предполагала наличие при миастении кураре-подобных антител, способных блокировать АХР. Действительно, первая демонстрация АТ к АХР в сыворотке больных миастенией была основана именно на их способности конкурентно блокировать связывание -бунгаротоксина с АХР [38]. Однако заметно блокировать АХР в этом исследовании были способны только 5 из 15 сывороток. Вскоре были опубликованы результаты исследований, в которых примерно 80% сывороток больных содержали АТ, способные препятствовать связыванию -бунгаротоксина с АХР [100]. В настоящее время показано, что большинство антител при миастении напрямую все же не блокируют АХР, хотя у некоторых больных ведущую роль играет именно механизм блокады рецептора. В частности, при ТНМ: предполагается, что материнские АТ, связываясь с фетальными АХР, блокируют нервно-мышечную передачу у ребенка и приводят к развитию транзиторной миастении у новорожденных, тяжесть которой коррелирует с выраженностью блокирующего эффекта антител [112]. С блокирующими материнскими антителами связывают также развитие редкой, антитело-опосредованной, формы артрогриппоза [366]. В экспериментах на грызунах было показано, что АТ к местам связывания АХ на рецепторах вызывают отрую выраженную мышечную слабость без признаков воспаления или некроза в синапсе [134]. По данным исследований P.J. Whiting с коллегами, содержание в общем пуле АТ к АХР антител, кнкурентно блокрирующих связывание АХ с рецептором колеблется от 0 до 33%. Однако позже было продемонстрировано, что даже небольшие концентрации блокирующих АТ в сыворотке крови больных миастенией могут способствовать развитию миастенического криза [384].
Таким образом, исследования прежних лет расшифровали антигенную структуру АХР, выделили фетальную и зрелую форму рецепторов, показали неоднородность антител к АХР и обозначили основные механизмы утраты функционирующих рецепторов в синапсе больных миастенией, приводящие к уменьшению возможностей контакта АХ с рецептором и к блоку нервно-мышечной передачи, клинически выражающемуся в слабости и повышенной утомляемости скелетных мышц. Важно отметить, что эти процессы динамичны и находятся под влиянием как внешних (инфекции, стрессы, введение лекарственных препаратов, нарушающих нервно-мышечную передачу и др.), так и внутренних (иммунные, гормональные перестройки) воздействий, что, соответственно, проявляется изменчивостью клинической картины в разные периоды болезни, в частности, в период беременности и после родов.
Три механизма утраты рецепторов на постсинаптической мембране при АХР-позитивной миастении схематично представлены на рисунке 1.2.
Клиническая характеристика пациенток, выносивших беременность на фоне миастении
Средний возраст дебюта миастении в данной группе составил 20,6±5,5 лет (min=2,5; max=35,0; S±0,4) с продолжительностью заболевания к моменту наступления беременности от 1 месяца до 29 лет, в среднем 7,3±5,6 лет (S±0,4). Средний возраст наступления беременности 27,4±4,8 лет (min=18,0; max=40,0; S±0,4). У большинства больных (114 пациенток, 72%) дебют миастении был в возрасте старше 17 лет, у 45 больных (28%) заболевание началось до 17-летнего возраста – ювенильная миастения. Большая часть больных (48%, 77 больных) имела генерализованную форму заболевания с относительно равномерным вовлечением в патологический процесс всех мышечных групп. Больных с преимущественно конечностно-поясной слабостью (туловищная форма заболевания) было 28% (45 пациенток). Кранио-бульбарная форма (больные с преобладанием нарушений глотания, речи, мимической слабости при относительной или полной сохранности силы мышц конечностей) наблюдалась у 15% (23 больные), глазная (изолированное поражение экстраокулярной мускулатуры с/без легкой мимической слабостью) – у 9% (14 пациенток). Распределение больных по клиническим формам согласно классификации Б.М. Гехта представлено на рисунке 3.2.
Средние значения титра аутоантител в сыворотке крови больных в группах с разными иммунопатогенетическими формами заболевания и распределение их по клиническим формам заболевания представлены в таблице 3.1.
Из представленных в таблице 3.1 данных видно, что титр АТ к АХР в группе АХР-позитивной миастении варьировал от 0,48 до 30,00 нмоль/л и в среднем составил 14,88±7,37 нмоль/л. В эту группу вошло 47 (47%) больных с генерализованной формой миастении, 31 (31%) – с туловищной, 14 (14%) – с кранио-бульбарной и 8 (8%) – с глазной. Все трое больных с MuSK-позитивной миастенией имеют генерализованную форму заболевания с бульбарными и дыхательными нарушениями. Титр АТ к MuSK у них составил 4,2; 5,9 и 14,0 ЕД/мл, соответственно.
Из девяти случаев дважды серонегативной формы миастении (АХР- и MuSK-негативная) глазная форма наблюдалась у 3 (33%) больных, генерализованная - у 4 (45%) и преимущественно кранио-бульбарная форма – у 2 (22%) больных. Средний титр АТ к АХР в группе дважды серонегативной миастении составил 0,21±0,12 нмоль/л (min 0,00; max 0,32).
Таким образом, если при АХР-позитивной форме мог наблюдаться любой клиничекий паттерн, то при дважды серонегативной форме не встречался туловищный паттерн, а при MuSK-позитивной форме наблюдалась исключительно генерализованная слабость с бульбарными нарушениями.
Беременность наступала у больных с любой степенью тяжести заболевания – от легкой (I-II степень) до крайне тяжелой (IVB-V), однако преобладающей была умеренная (IIIB) степень тяжести (рис. 3.4).
Крайне тяжелое течение миастении с миастеническими кризами (V степень тяжести) наблюдалась у 23 (15%) пациенток. Из 16 пациенток, перенесших кризы до беременности, у троих больных (19%) кризы повторились в III триместре беременности (одна больная) и после родов (двое больных). У 7 больных кризы не наблюдались до беременности и впервые развивались после родов. То есть, даже если отсутствие криза до беременности не исключает возможность развития его в период беременности или после родов, то наличие кризов до беременности должно вызывать особую настороженность в плане риска повторных миастениеческих кризов в период беременности и после родов. Иллюстрацией к этому наблюдению является клинический пример №1.
Больная А., 1978 г.р. заболела АХР-позитивной миастенией в возрасте 13 лет в 1991 г (ювенильная миастения). Титр АТ к АХР 18,0 нмоль/л (норма менее 0,45). С самого начала течение заболевания отличалось особой тяжестью с резистентным бульбарным синдромом и склонностью к дыхательным нарушениям (IVB-V класс тяжести по MGFA). В возрасте 15 лет (1993 г) перенесла первый миастенический криз (30 суток на ИВЛ, трахеостома), и в 16 лет – второй (7 суток на ИВЛ). Оба криза спровоцированы недостаточной (не компенсирующей) дозой глюкокортикоидных препаратов. Для второго криза дополнительным неблагоприятным фактором было респираторное заболевание. Тимэктомия, выполненная в 1994 г после второго криза, уменьшила выраженность бульбарных и дыхательных нарушений, позволив снижать дозу преднизолона до 30-15 мг/сут. В ведении больной принцип постепенного снижения и тщательного титрования поддерживающей дозы глюкокортикоидов (ГК) не соблюдался: как только больной становилось лучше, доза преднизолона быстро (в течение месяца) снижалась с 90 до 20-15 мг/сут. Это приводило к ухудшениям по миастении и вынуждало повышать дозу вновь. Такая схема ведения больной не только не могла обеспечить стабильность состояния, но и привела в конечном итоге к снижению чувствительности к ГК с недостаточностью ответа даже на высокие дозы преднизолона. На фоне такого некомпенсированного состояния в 2001 г (в возрасте 23 лет) наступила первая беременность. На основании представлений врачей по месту жительства о негативном влиянии ГК на плод рекомендовано быстрое снижение дозы преднизолна до 15 мг/сут на период беременности. Снижение дозы преднизолона привело к нарастанию бульбарных и дыхательных нарушений с реализацией в миастенический криз на 34 неделе беременности. По жизненным показаниям выполнено экстренное кесарево сечение – родилась живая недоношенная девочка, не способная к самостоятельному дыханию и глотанию (умерла на 6-е сутки жизни на ИВЛ и зондовом питании от транзиторной неонатальной миастении). У матери криз купирован повышением дозы преднизолона и проведением ИВЛ. В 2006 г у больной наступила вторая беременность, в период которой доза преднизолона изменялась в зависимости от флюктуаций течения миастении. Однако компенсации достичь не удавалось, и к 31 неделе беременности развился миастенический криз. Выполнено кесарево сечение с извлечением живого недоношенного мальчика, который умер через несколько часов после рождения от дыхательных нарушений. Больная выведена из криза, однако на протяжении всех последующих лет наблюдения относительной компенсации миастенического процесса удавалось достичь только высокими дозами глюкокортикоидов (рис. 3.5).
Примечание к рисунку 3.5 – По оси абсцисс представлена продолжительность наблюдения с указанием дат основных событий; по оси ординат - тяжесть заболевания: 0 – здорова/ремиссия миастении; 1 – минимальные проявления миастении, не нарушающие повседневную активность больной; 2 – умеренные проявления миастении; 3 – выраженные проявления, существенно нарушающие повседневную активность; 4 – миастенический криз. АХЭП – антихолинэстеразные препараты; ГК – глюкокортикоиды; ТЭ – тимэктомия; ГК – снижение дозы глюкокортикоидов как причина миастенического криза (МК); ОРЗ – острое респираторное заболевание как причина МК; 34 нед и 31 нед – сроки беременностей, на которых развились МК; КС – кесарево сечение; ТНМ – транзиторная неонатальная миастения. Стрелками показаны основные события, связанные с заболеванием. Скошенные грани прямоугольника с названиями видов лечения иллюстрируют изменение доз препаратов.
Таким образом, данный случай показывает, что «кризовое» течение, некомпенсированное состояние по миастении до беременности, и резкая отмена ГК в период беременности неблагоприятно отразилось не только на течении миастении у матери с развитием миастенического криза в III триместре обеих беременностей, но и привело к транзиторной неонатальной миастении с гибелью обоих новорожденных. Большинство беременностей (149 случаев, 77%) в нашем исследовании были у больных, получавших лечение миастении с попыткой достижения компенсации миастении к моменту начала беременности. Однако часть беременностей (45 случаев, 23%) протекала у больных, никогда не получавших лечение миастении («натуральное» течение миастении). Большинство беременностей – 59 (30%) случаев наступило в период улучшения миастении (I – improved) согласно критериям постинтервенционного статуса по определению MGFA. Полная стойкая ремиссия (CSR – complete stable remission) наблюдалась в 35 (18%) случаях, фармакологическая ремиссия (PR – pharmacological remission) – в 7 (4%). Стадия минимальных проявлений миастении (MM0-MM3 – minimal manifistations) отмечалась в 61 (31%) случае: ММ0 – в 8 (4%); ММ1 – в 12 (6%); ММ2 – в 20 (10%); ММ3 – в 21 (11%) случае. Состояние оценивалось как «без существенных изменений» (U – unchanged) перед беременностью – в 32 (17%) случаях. Большинство случаев «натурального» течения миастении (31 из 45 случаев) вошли именно в группу U, составив в ней 98%. Распределение больных по качеству ремиссии миастении (постинтервенционный статус) по MGFA до беременности представлено на рисунке 3.6.
Изучение динамики титра антител к ацетилхолиновым рецепторам в сопоставлении с клиническим течением миастении в период беременности
Анализ динамики титра АТ по триместрам беременности, проведенный в 37 случаях, показал возможность разнонаправленных изменений – титр мог оставаться стабильным, нарастать или снижаться. Проведено изучение чувствительности метода иммуноферментного анализа титра АТ к АХР (норма менее 0,45 нмоль/л) в объективизации обострения миастении в группе со стабильным, нарастающим или снижающимся титром АТ в период беременности.
Изучение течения миастении в группе со стабильным титром АТ к АХР в течение беременности (22 случая, 59%) представлено в таблице 5.1.
Из представленных в таблице 5.1 данных следует, что в группе со стабильным уровнем АТ к АХР колебания титра (ср, %) были несущественными, оставаясь в пределах от 3 до 39% (пример 7 и 16, соответственно). При этом обострения миастении наблюдались, в том числе, у тех больных, у которых колебания титра не превышали 10% (пример №2,3,7). В целом, обострения в период беременности среди этих больных развились в 8 (36%) случаях, послеродовые обострения – в 7 (32%). В том числе, случай миастенического криза на четвертые сутки после родов (пример №8). То есть в данной группе метод ИФА-диагностики титра АТ к АХР оказался нечувствительным.
Изучение течения миастении в группе с нарастанием титра к АХР в период беременности более, чем в 2 раза (8 случаев, 22%) представлено в таблице 5.2.
Из таблицы 5.2 следует, что степень увеличения титра АТ к АХР в период беременности по сравнению с титром до беременности варьировала от 230 до 8950% (в 2,3 и 89,5 раз, соответственно). Увеличение титра АТ могло наблюдаться в любом триместре без какой-либо закономерности: 3 случая в первом, 2 случая во втором и 3 случая – в третьем триместре.
Среди больных с повышением титра АТ к АХР обострения миастении в период беременности наблюдались в 3 (37%) случаях, обострения после родов – в 5 (63%), что статистически значимо не отличалось от частоты обострений в группе больных без изменения титра АТ к АХР: 8 (36%) и 7 (32%) случаев, соответственно (табл. 5.3). Следовательно, повышение титра АТ не влияло на риск обострения миастении в период беременности и после родов. Более того, повышение титра АТ к АХР в десятки раз могло вовсе не сопровождаться обострением миастении в период беременности и после родов, что отражено в таблице 5.2: ремиссия миастении в примере №2 (увеличение титра АТ с 0,2 до 18,1 нмоль/л, 89,5 раз); примере №3 (увеличение титра АТ с 0,1 до 3,9 нмоль/л, 39 раз) и в примере №6 (увеличение титра АТ с 0,2 до 16,8 нмоль/л, в 84 раза).
На рисунке 5.1 показано, что у больных со снижением титра АТ к АХР частота обострения в период беременности меньше, чем в группах со стабильным или с нарастающим титром, и сотавляла 29%, однако эти различия были не достоверны, также, как недостоверна разница частоты послеродовых обострений в группах со стабильным, нарастающим и снижающимтся титром АТ к АХР (32, 63 и 43%, соответственно) (табл. 5.5 и 5.6).
Обращали внимание шесть случаев сероконверсии миастении в период беременности (трансформация АХР-позитивной формы в АХР-негативную или наоборот) (пример №2-4,6 в табл.5.2, и пример №3,6 в табл.5.4).
Наиболее часто (4 случая, 67%) происходил переход из АХР-негативной в АХР позитивную форму миастении в период беременности, что могло указывать как на сероконверсию, так и на демаскировку скрытой АХР-позитивной формы под действием гормональных и иммунных процессов на фоне беременности (табл.5.2, пример №2-4,6).
В пользу этого предположения может свидетельствовать пример больной ГТА, 1991 г.р. (случай №2 из табл.5.2), которая до беременности расценивалась как пациентка с дважды серонегативной формой миастении (повторные исследования сыворотки крови на протяжении нескольких лет, предшествовавших беременности, выявляли нормальные значения титра АТ к АХР (от 0,22 до 0,37 нмоль/л) и к MuSK (0,19 Ед/мл при норме менее 0,4 Ед/мл). Уже на 10 неделе беременности у этой больной титр АТ к АХР возрос до патологических значений (11,6 нмоль/л) и оставался повышенным (12,5-18,1 нмоль/л) до самих родов и после них (19,0 нмоль/л через 18 месяцев после родов).
В двух случаях происходило обратное: у больных со стабильно повышенным на протяжении многих лет наблюдения титром АТ выявлялось снижение титра до нормальных величин в I или II триместре беременности с возвращением вновь к высоким концентрациям уже в следующем триместре (табл.5.4, пример №3,6).
Таким образом, у больных миастенией в период беременности происходят значительные иммунологические изменения, влияющие на патогенетические механизмы миастении, что выражается в сероконверсии и в своеобразии динамики титра АТ к АХР в период беременности. При этом корреляции между обострениями и динамикой титра АТ в период беременности нет так же, как не наблюдается ее вне беременности. То есть, несмотря на несомненную научную и теоретическую значимость исследования титра АТ к АХР в период беременности, клиническое значение этого показателя ограничено: прогнозировать обострение миастении по динамике титра АТ к АХР в период беременности невозможно (проследить динамику титра АТ к MuSK на фоне беременности не представлялось возможным, поскольку во всех трех случаях иммунопатогенетическая форма миастении была уточнена уже после родов).
В этой связи актуальным представлялось изучение возможностей метода ритмической стимуляционной электромиографии в прогнозировании обострения и объективизации течения миастении в период беременности и после родов.
Сравнительный анализ миастении с дебютом заболевания до беременности, в период беременности и после родов
С целью уточнить, формирует ли такой триггер миастении, как беременность или роды, заболевание с особыми характеристиками, требующими особенных подходов к лечению, проведен сравнительный анализ миастении с дебютом до беременности (группа 1, n=145), в период беременности (группа 2, n=18) и после родов (группа 3, n=70).
При сопоставлении частоты симптомов в дебюте миастении в трех группах исследования было показано, что если в группе 1 двоение и утомляемость конечностей в дебюте заболевания встречались одинаково часто (37 и 40% случаев, соответственно), то в группе 2 явно преобладало двоение (50% случаев), а в группе 3 – утомляемость конечностей (53% случаев). Остальные симптомы не имели заметного преобладания в какой-либо группе (рис.6.16).
Таким образом, клинический паттерн дебюта миастении во всех трех группах несколько различался: в то время как в группе 1 (дебют до беременности) отчетливой преимущественности какого-либо симптома не наблюдалось, в группе 2 выявлялось преобладание глазных симптомов, а в группе 3 – слабости рук. Однако в развернутой стадии представленность основных клинических форм заболевания во всех трех группах не имела существенных различий. Вне зависимости от фактора, запускающего аутоиммунный патологический процесс, преобладающей была генерализованная форма (около половины случаев в каждой из трех групп исследования). Распределение случаев глазной, туловищной и кранио-бульбарной формы было относительно равномерным как внутри, так и между группами (рис. 6.17). Преобладание туловищной над глазной формой в группе 1 (29 и 8%, соответственно) обусловлено, видимо, с особенностями выборки больных, участвующих в исследовании.
За счет случаев детской и ювенильной миастении возраст дебюта в группе 1 был статистически значимо меньше, чем в группе 2 и 3: 20,3, 25,3 и 27,5 лет, соответственно (р 0.001). С этими различиями, видимо, связана большая частота случаев гиперплазии тимуса и меньшая частота тимом (p 0.05). Однако, несмотря на различия патологии тимуса, достоверных различий эффективности ТЭ в трех группах исследования выявлено не было (p=0.667). То есть показания к проведению ТЭ при миастении с дебютом после родов (или в период беременности) определяются общепринятыми подходами к тактике лечения миастении и зависят от формы и тяжести заболевания, но не от связи дебюта с беременностью или родами.
Результаты сравнительного анализа основных характеристик миастении в трех группах исследования представлены в таблице 6.1.