Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Актуальность изучения клинических характеристик и факторов развития когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга (обзор литературы) 13
1.1. Мозговой кровоток в норме и патологии 13
1.1.1. Нормальная гемодинамика мозга: анатомо-функциональные аспекты, понятие цереброваскулярного резерва и нейроваскулярной единицы, предпосылки для развития патологии 13
1.1.2. Цереброваскулярное заболевание и хроническая ишемия головного мозга: дефиниция, этиология, патогенез 17
1.2. Когнитивные нарушения как ключевой клинический синдром хронической ишемии головного мозга. Понятия «сосудистые» и «смешанные» когнитивные нарушения. Роль сосудистого фактора в развитии «смешанных» когнитивных нарушений 21
1.3. Фенотип когнитивных нарушений и его прогностическое значение для когнитивного функционирования. Современные представления о влиянии различных факторов на развитие когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга 30
1.4. Современные подходы к лечению когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга 48
Глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений и методы исследования 55
2.1. Общая характеристика клинических наблюдений 55
2.2. Методы исследования 63
2.2.1. Клинический метод 63
2.2.1.1. Оценка неврологического статуса 63
2.2.1.2. Нейропсихологическое обследование 66
2.2.2 Инструментальные методы 71
2.2.2.1. Лучевые методы диагностики 71
2.2.2.2. Экстракраниальное и транскраниальное дуплексное сканирование 74
2.2.2.3. Определение скорости пассивного трансмембранного ионотранспорта клеток 74
2.2.3. Статистические методы 77
Глава 3. Результаты собственных исследований 79
3.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов за весь период наблюдения 79
3.2. Особенности клинической картины когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга 86
3.2.1. Влияние модифицируемых факторов на клиническую картину когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга 86
3.2.2. Влияние немодифицируемых факторов на клиническую картину когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга 123
3.2.3. Многофакторный дискриминантный анализ особенностей развития когнитивного дефекта при хронической ишемии головного мозга 135
3.3. Субанализ дальнейшего исследования когнитивных функций у пациентов с развившимся на фоне хронической ишемии головного мозга инсультом 147
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 178
Заключение 199
Перспективы дальнейшей разработки темы 205
Выводы 206
Практические рекомендации 208
Список условных сокращений и условных обозначений .210
Список литературы 213
Список иллюстративного материала 273
- Цереброваскулярное заболевание и хроническая ишемия головного мозга: дефиниция, этиология, патогенез
- Современные подходы к лечению когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга
- Влияние модифицируемых факторов на клиническую картину когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга
- Субанализ дальнейшего исследования когнитивных функций у пациентов с развившимся на фоне хронической ишемии головного мозга инсультом
Цереброваскулярное заболевание и хроническая ишемия головного мозга: дефиниция, этиология, патогенез
Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) составляют обширную группу заболеваний, обусловленных патологическими изменениями церебральных сосудов, приводящих к нарушению мозгового кровообращения. Наиболее частым клиническим вариантом ЦВЗ является ишемическое поражение головного мозга (церебральная ишемия), или снижение мозгового кровотока до уровня, при котором он не в состоянии обеспечить метаболические потребности головного мозга, что приводит к гипоксии, апоптозу и некрозу мозговой ткани [25, 402, 523]. По скорости развития клинической симптоматики различают хроническое и острое течение церебральной ишемии [инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА)]. Наибольший удельный вес в структуре ЦВЗ занимает хроническая церебральная ишемия, которая в отечественной литературе обозначается как хроническая ишемия головного мозга (ХИГМ) или дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭП) и отражает прогрессирующий комплекс неврологических и нейропсихологических синдромов с постепенным началом, развивающийся на фоне сосудистого повреждения вещества головного мозга [46, 51, 61, 76]. ХИГМ входит в раздел «Другие цереброваскулярные болезни» Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), однако за рубежом этот термин практически не используется, также как и во многом соответствующее ему состояние ДЭП, отсутствующая в МКБ-10 [55]. Термин «дисциркуляторная энцефалопатия» предложен Г.А. Максудовым и В.М. Коганом в 1958 г., и для отражения прогрессирующего характера заболевания принято деление ДЭП по степеням тяжести в соответствии с клинической выраженностью ключевого синдрома – когнитивных нарушений. В зарубежной литературе для обозначения сопоставимой по клинической картине патологии используется термин «сосудистые когнитивные нарушения» (СКН) (англ. – vascular cognitive impairment, VCI), впервые сформулированный В. Хачинским в 1994 г., который подчеркивает значимость когнитивных нарушений как главного клинического синдрома ЦВЗ [326]. В отличие от термина «сосудистая деменция», которым пользовались ранее, СКН включают в себя весь спектр когнитивных нарушений – от умеренного когнитивного расстройства до деменции, развившихся вследствие ЦВЗ. Таким образом, хотя и имеют место терминологические несоответствия, диагноз ЦВЗ базируется на выявлении типичной клинической картины нейровизуализационного подтверждения сосудистого повреждения вещества мозга, установления временной связи между ними и исключении других заболеваний, проявляющихся когнитивными нарушениями [51, 73, 76]. В отечественной практике долгое время наблюдалась тенденция к гипердиагностике ЦВЗ и его главного клинического проявления – когнитивных нарушений, в то время как за рубежом наблюдались обратные тенденции [22, 33, 51, 61, 72, 74, 76, 424].
Несмотря на то что причины ЦВЗ, такие как артериальная гипертензия (АГ), атеросклероз, сахарный диабет, заболевания сердца и системы кроветворения, хорошо известны, достаточно изучены и во многих случаях могут быть модифицированы и длительно контролироваться, проблема ЦВЗ на сегодняшний день не решена и продолжает активно изучаться [9, 35, 69, 76, 195]. Как для инсульта, так и для хронического ЦВЗ характерно развитие функционального дефицита, в том числе когнитивного. Считается, что клиническая картина ЦВЗ во многом зависит от того, сосуды какого уровня пострадают наиболее всего. При инсульте чаще всего поражаются артерии первого и второго структурно-функционального уровня с развитием очагов инфаркта (макроангиопатии), поражение сосудов третьего структурно-функционального уровня, мелких пенетрирующих артерий, кровоснабжающих глубинные структуры головного мозга с развитием микроангиопатии, наиболее характерно для хронической церебральной ишемии [46, 51, 69]. В дальнейшем наше внимание более всего будет фокусироваться на хроническом ЦВЗ как на самом распространенном и менее изученном.
Ведущим фактором риска развития хронического ЦВЗ признана артериальная гипертензия (АГ). Длительное воздействие высокого артериального давления (АД) на стенку мелких пенетрирующих артерий приводит к комплексу изменений деструктивного и адаптивного характера: геморрагиям, плазморрагиям, некрозу миоцитов средней оболочки, гипертрофии сосудистой стенки, липогиалинозу (артериолосклерозу) [51, 69], что способствует дисфункции структур нейроваскулярной единицы. АГ в сочетании с дислипидемией является фактором риска другого распространенного сосудистого процесса – атеросклероза, однако на инициирующие механизмы атеросклероза до сих пор нет единой точки зрения [52, 69]. Несмотря на то что атеросклеротический стеноокклюзирующий процесс чаще поражает брахиоцефальные артерии первого и второго уровня, патологические изменения и перестройка сосудов развиваются дистальнее места стеноза, что приводит к нарушению не только локальной, но и системной гемодинамики. Эти изменения развиваются постепенно, проходя стадии первичного, вторичного и третичного эффектов стеноза [52, 69]. Под первичным эффектом стеноза понимают локальное возрастание скорости кровотока в зоне стеноза, вторичный эффект стеноза выражается в изменении скорости и типа кровотока, пульсовых колебаний давления проксимальнее и дистальнее стеноза, о третичном эффекте стеноза говорят при коллатеральной перестройке дистальной гемодинамики и изменении реактивности сосудистой стенки [52, 568]. Отсюда вытекает понятие «гемодинамическая значимость стеноза», которое является индивидуальным и зависит от уровня коллатеральной и функциональной компенсации кровотока, а не от степени нарушения проходимости сосуда. Таким образом, стеноз (обычно более 60%), при котором в ответ на локальный дефицит кровотока активируется система компенсации, можно считать системно гемодинамически значимым [52]. В последнее время хроническую церебральную ишемию, развивающуюся у пожилых людей, стали называть «болезнь мелких сосудов». Это многофакторная патология, в развитии которой имеет значение возраст, сосудистые факторы риска, а по некоторым данным, и генетическая предрасположенность [203, 339, 439, 480, 503]. «Болезнь мелких сосудов» отличается чрезвычайным клиническим разнообразием, включая клинику инсульта (обычно лакунарного), но чаще всего наблюдается хроническое течение, сочетающее в себе когнитивные, двигательные нарушения и нарушение настроения. Кроме того, симптомокомплекс, состоящий из прогрессирующих когнитивных нарушений, постуральной неустойчивости и нарушения мочеиспускания, в основе которого лежит диффузное поражение белого вещества, называют «болезнь Бинсвангера», хотя она не является отдельной нозологической формой [46].
Таким образом, вне зависимости от этиологии ЦВЗ развивается комплекс морфологических изменений вещества мозга, основными из которых являются диффузное поражение белого вещества (лейкоэнцефалопатия, лейкоараиоз), множественные перивентрикулярные лакунарные инфаркты, микрогеморрагии и атрофия коры больших полушарий и гиппокампа [35, 46, 51, 74]. Патологические изменения в сосудистой стенке церебральных артериол и капилляров при хроническом ЦВЗ сводятся к развитию эндотелиальной дисфункции, под которой сегодня понимают нарушение равновесия между образованием вазодилатирующих, атромбогенных, антипролиферативных факторов, а также вазоконстриктивных, протромботических и пролиферативных веществ, которые синтезирует эндотелий [56]. Это, в свою очередь, приводит к нарушению работы нейроваскулярной единицы и феномена функциональной гиперемии, истощению цереброваскулярного резерва и развитию перфузионного дефицита. Считается, что перфузионный дефицит является самым ранним патогенетическим звеном, с развитием которого начинается клиническая симптоматика ЦВЗ [46, 49, 51, 71, 73, 74]. Однако при общих звеньях патогенеза мультифакториальность ЦВЗ обусловливает гетерогенность клинической картины, в том числе и основного синдрома – когнитивных нарушений, что является предметом дальнейшего изучения.
Современные подходы к лечению когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга
В настоящее время, несмотря на появление большого количества лекарственных препаратов, которые позиционируются как средства для лечения когнитивных нарушений, отсутствует единый системный подход к лечению СКН. Отсутствие стандартов лечения объясняется мультифакториальностью ЦВЗ и разнообразием клинических проявлений, наличием множества «пробелов» в знаниях патогенеза СКН. Современный целостный подход к лечению СКН состоит из коррекции модифицируемых факторов риска, нелекарственного когнитивного воздействия и лекарственной терапии, которую условно можно разделить на мероприятия, влияющие на базовые биологические процессы и патофизиологические механизмы СКН. Значение адекватной коррекции факторов риска уже обсуждалось выше, и хотя эти меры не позволяют предотвратить прогрессирование СКН, они эффективно профилактируют сосудистые события, тем самым снижая риски когнитивного ухудшения. Поэтому коррекция сосудистых факторов риска является первоочередной задачей, обеспечивающей успешность остальной терапии.
Наряду с лекарственной терапией сегодня во всем мире применяются и нелекарственные методы для лечения людей с когнитивными нарушениями разного уровня и модальности, которые делятся на когнитивный тренинг, представляющий из себя набор практических задач, направленных на тренировку конкретных когнитивных функций или навыков, и когнитивное стимулирование, в котором акцент делается не на улучшение конкретной когнитивной функции, а на адаптацию больного и повышение уровня когнитивного функционирования, что в большей степени соответствует понятию когнитивной реабилитации. Обе методики являются научно обоснованными и, по некоторым данным, сопоставимыми по эффективности с антидементной лекарственной терапией [114, 234, 283, 512]. Однако данные об эффективности использования конкретной методики у лиц с болезнью Альцгеймера и СКН противоречивы. В недавнем рандомизированном исследовании, проведенном на пациентах с легкой деменцией при болезни Альцгеймера, показано значительное преимущество когнитивного тренинга по сравнению с когнитивным стимулированием и группой контроля, не получающей нелекарственной терапии, хотя траектория когнитивного снижения статистически значимо различалась в пользу группы когнитивного стимулирования по сравнению с контролем [552]. Метаанализ 11 рандомизированных клинических исследований, в котором сравнивалась эффективность когнитивного тренинга и когнитвного стимулирования у пациентов с легкой и умеренной стадией болезни Альцгеймера и СКН, продемонстрировал наибольшую эффективность метода когнитивного стимулирования, при котором достигалась лучшая удовлетворенность и самооценка пациентов при постановке конкретных целей и их достижении, что более значимо в повседневной жизни [165]. В другом метаанализе 14 рандомизированных клинических исследований использования когнитивного стимулирования у пациентов с деменцией, не учитывающем нозологическую принадлежность деменции, была показана незначительная или умеренная эффективность когнитивного стимулирования [233]. В то время как исследование, проведенное на популяции пациентов с сосудистой деменцией, учитывающее специфику нейропсихологического профиля СКН, наличие нарушения настроения, использующее методы нейропсихологической оценки и конечные точки, отличные от таковых для пациентов с болезнью Альцгеймера, подтвердило эффективность когнитивного стимулирования как метода, содействующего лекарственной терапии для поддержания когнитивного функционирования пациентов с СКН [284]. В целом большинство ученых сходятся во мнении, что применение различных нелекарственных технологий, в том числе и у пациентов с СКН, требует дальнейшего изучения.
Данные рандомизированных клинических исследований, изучающих эффективность фармакотерапии у пациентов с СКН, в основном показывают некоторое улучшение когнитивных функций, однако эти эффекты значительно скромнее, чем таковые у пациентов с болезнью Альцгеймера [369]. Учитывая доказанный вклад нарушения центральной холинергической передачи в развитие СКН, проводились исследования, изучающие эффективность применения ингибиторов ацетилхолинэстеразы (иАХЭ). В двух рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях 1219 пациентов с вероятными или возможными СКН в течение 6 месяцев, получавших 5 или 10 мг донепезила, продемонстрировали значительное улучшение глобальных познавательных функций и повседневного функционирования в сравнении с плацебо [268, 494]. Лечение ривастигмином (3–12 мг в сутки) в течение 6 месяцев пациентов с сосудистой деменцией не показало убедительной эффективности в сравнении с плацебо [286], однако в другом исследовании применение ривастигмина (9 мг в сутки) на протяжении 6 месяцев у пациентов с сосудистыми УКН достоверно улучшало исполнительные функции по сравнению с плацебо [117]. На популяции пациентов с болезнью Альцгеймера и сосудистой деменцией была показана эффективность галантамина и его положительное влияние на вазомоторную реактивность, что подчеркивает важность сосудистой патологии в развитии болезни Альцгеймера [348]. У пациентов с «чистой» сосудистой и смешанной деменцией лечение галантамином 24 мг в сутки в течение 6 месяцев привело к улучшению глобальных познавательных функций, поведенческих симптомов и повседневного функционирования [285], а лечение пациентов с «чистой» сосудистой деменцией дозой 24 мг в сутки в течение 26 недель – к улучшению глобального когнитивного функционирования и исполнительных функций [310, 493].
Воздействие на процесс эксайтотоксичности, являющийся универсальным для многих патологий ЦНС, явилось основой для использования мемантина в лечении СКН. Применение мемантина (20 мг в сутки) в сравнении с плацебо у пациентов с легкой и умеренной сосудистой деменцией улучшало показатели когнитивных функций, но не глобальное клиническое впечатление и повседневную активность [281, 581]. Однако нейротрофическое действие мемантина, установленное в клинических исследованиях, в частности, влияние на речевые функции пациентов с постинсультной афазией [395], уменьшение объема изолированного микроинфаркта и сохранение пенумбры [544], предотвращение нейротоксического действия фибринолитической терапии [396] и улучшение неврологического статуса у пациентов с инсультом [9, 520], дает больше оснований его использования у пациентов с ЦВЗ. Отдельные клинические исследования продемонстрировали эффективность мемантина при УКН [47, 91, 100, 397]. Тем не менее, несмотря на имеющуюся доказательную базу, применение иАХЭ и мемантина во многом ограничено тяжестью и нозологией когнитивных нарушений, поскольку большинство самых эффективных на сегодняшний день препаратов зарегистрированы как средства для лечения деменции при болезни Альцгеймера [560].
Особые надежды в лечении СКН связывали с препаратами с сосудистым эффектом, зарекомендовавшими себя как средства, улучшающие когнитивные функции. На додементной стадии может быть использован нимодипин, который через модуляцию кальциевых каналов оказывает сосудорасширяющий эффект на артериолы и инициирует кальцийзависимое высвобождение ацетилхолина. Однако данные клинических исследований нимодипина противоречивы. В обзоре Cochrane проанализированы три исследования, применявших нимодипин (90 мг в сутки) у пациентов с сосудистой деменцией, показавшие улучшение глобальных когнитивных функций на фоне терапии [377], а другое, схожее по дизайну исследование, не показало отличий в сравнении с плацебо [282]. Кроме того, следует учитывать возможность развития артериальной гипотензии у пожилых вследствие ригидности артериол и нарушения их реактивности. Экстракт гинкго билоба EGB 761 в масштабном клиническом исследовании показал себя как эффективное средство в высоких дозах (240 мг в сутки), способное предотвращать когнитивное ухудшение у пациентов с легкой сосудистой и альцгеймеровской деменцией [314]. Эффективность экстракта гинкго билоба EGB 761 в лечении когнитивных нарушений, а также его многомерный (сосудистый, антиоксидантный, нейротрофический, антитревожный и антиамилоидный) эффект были подтверждены огромным числом менее масштабных исследований [27, 75, 87, 88, 102, 105], что в сочетании с хорошей переносимостью сделало экстракт гинкго билоба EGB 761 одним из самых часто назначаемых препаратов. Широкое применение в лечении СКН на додементной стадии, а также в качестве вспомогательной терапии на стадии деменции получили средства, влияющие на процессы нейрональной пластичности, нейрогенеза, ангиогенеза и нейротрофической регуляции. Метанализ 14 клинических исследований, изучивший эффекты цитиколина на когнитивный, поведенческий и эмоциональный дефицит у пожилых людей с ЦВЗ, несмотря на неоднородность выборки, показал достоверное улучшение памяти и общего клинического впечатления [301]. Имеется множество доказательств эффективности цитиколина по предотвращению постинсультного когнитивного снижения [10, 30, 70, 83, 376, 406]. В двухлетнем исследовании, опубликованном в 2016 году, применение цитиколина у пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями продемонстрировало улучшение качества жизни и когнитивного статуса как у пожилых, так и у молодых пациентов [375]. Нейрорегенераторные эффекты цитиколина связаны с усилением постишемического нейрогенеза [222], увеличением многокомпонентности дендритов и плотности шипиков нейронов [107], усилением ангиогенеза, в том числе и функции г-лимфатической системы [204, 205], увеличением экспрессии ключевых сигнальных белков, играющих важную роль в ангиогенезе и выживаемости эндотелиальных клеток [223].
Влияние модифицируемых факторов на клиническую картину когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга
Влияние социальных связей, семейных отношений и уровня образования на клиническую картину когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга
Одним из факторов, поддерживающих когнитивное функционирование, являются прочные социальные связи и общение. Нами было изучено влияние активных социальных контактов, наличие работы и теплых отношений с родственниками на динамику когнитивных функций при ХИГМ. На момент включения в исследование 217 пациентов (43% от всех обследованных) имели постоянную работу или вели активную социальную деятельность (посещали занятия и кружки в «институте третьего возраста», районном отделении Союза пенсионеров России, лекции в «кабинете памяти» ГАУЗ МКДЦ, работали волонтерами на Универсиаде-2013 и других общественных мероприятиях). 375 пациентов (75% от всех обследованных) проживали с семьей или поддерживали теплые и регулярные контакты с родственниками и знакомыми. 124 пациента (25% от всех обследованных) были одиноки и не имели родственников. Подсчет баллов по шкале психологического балгополучия К. Рифф позволил на каждом этапе анализа выделить две группы пациентов: исходно социально активных – 334 человека, социально не активных – 165 человек; через 1 год социально активных – 331 человек, социально не активных – 163 человека, через 5 лет социально активных – 206 человек, социально не активных – 189 человек, через 10 лет социально активных – 144 человека и социально не активных – 130 человек. Результаты проведенного анализа показали, что при общем неуклонном когнитивном снижении в группе у пациентов, поддерживающих прочные социальные связи и проживающих с семьей, темпы когнитивного снижения статистически различались от одиноких пациентов с низкой социальной активностью. Наиболее наглядно эти различия демонстрирует шкала MMSE (рисунок 11).
Также было исследовано влияние уровня образования на развитие синдрома когнитивных нарушений. Из всех пациентов у 178 (35% от всех обследованных) было высшее образование, а у 321 пациента (65% от всех обследованных) – среднее и среднее специальное образование. Статистическая разница по общему количеству деменций среди пациентов с высшим образованием и без такового была получена только на первом году наблюдения (р=0,05). Дальнейший анализ не показал влияния уровня образования на частоту развития деменций (р 0,05; таблица 5).
Влияние курения и регулярной гиполипидемической терапии на клиническую картину когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга
Из всех обследованных 223 пациента имели в анамнезе указание на курение: 98 из них (мужчин) бросили курить и не курили более 1 года на момент включения в исследование, 125 пациентов (25% от всех обследованных, 110 мужчин и 15 женщин), несмотря на рекомендации отказа от курения, продолжали регулярно курить на протяжении всего периода наблюдения. У активно курящих пациентов установлено более частое развитие деменций в сравнении с некурящими (р 0,05), количество деменций у отказавшихся от курения было сопоставимо с таковым у некурящих (таблица 6).
Влияние курения на фенотип когнитивных нарушений не было установлено (р 0,05).
300 пациентов (60% от всех обследованных) с дислипидемией регулярно принимали статины. Влияния приема статинов на состояние когнитивных функций пациентов установлено не было (р 0,05; таблица 7).
Влияние фактора комплаентности к лечению на развитие синдрома когнитивных нарушений у пациентов с хронической ишемией головного мозга
На протяжении всего исследования в качестве разрешенной терапии применялись метаболические и сосудистые препараты без эффекта обкрадывания, наиболее часто назначаемые при ХИГМ в реальной клинической практике, такие как экстракт гинкго билоба EGB 761, этилметилгидроксипиридина сукцинат, цитиколин, холина альфосцерат, бетагистин, актовегин, церебролизин, магния сульфат, инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарная кислота (цитофлавин), кортексин, бенциклан (галидор), диметилоксобутилфосфонилметилат (димефосфон). Лечение назначалось участковыми неврологами и терапевтами, а также при плановом посещении «кабинета памяти» ГАУЗ МКДЦ. Использовались стандартные терапевтические дозировки короткими курсами общей продолжительностью не более 3 месяцев в год. Однако не все пациенты были одинаково привержены лечению. Часть пациентов игнорировала назначения или выполняла их нерегулярно в силу различных причин: отсутствия веры в эффективность лечения, страх перед побочными эффектами от лечения, трудности самостоятельного контроля за лечением по причине забывчивости и недостаточного присмотра ухаживающих лиц, нежелания частого посещения поликлиники для приема инъекционных форм лечения, убежденности в отсутствии необходимости данной терапии при хорошем самочувствии. Было проведено сравнение состояния когнитивных функций у комплаентных и некомплаентных к такой терапии пациентов. Комплаентность оценивалась по шкале Мориски – Грина, предназначенной для выявления недостаточно комплаентных больных в рутинной врачебной практике.
Из всех наблюдаемых пациентов 286 были отнесены к комплаентным (4 балла по шкале Мориски – Грина) и 213 пациентов были оценены как недостаточно комплаентные или некомплаентные (0–3 балла по шкале Мориски – Грина). При общей тенденции к когнитивному снижению в группе наблюдаемых пациентов в динамике за 10 лет темпы снижения когнитивных функций у комплаентных и некомплаентных к лечению пациентов достоверно различались. Так, при оценке в ключевых временных точках этапного интегративного анализа общее количество деменций у комплаентных пациентов было значимо меньше по сравнению с некомплаентными пациентами (рисунок 12).
Субанализ дальнейшего исследования когнитивных функций у пациентов с развившимся на фоне хронической ишемии головного мозга инсультом
В нашем исследовании у 170 пациентов с УКН на фоне ХИГМ (через 5 лет наблюдения у 95 пациентов, а через 10 лет у 75 пациентов) развился ишемический инсульт, который явился вторичной конечной точкой как событие, неминуемо вызывающее когнитивное снижение. И в нашем исследовании у всех пациентов в острейшем периоде инсульта наблюдалось значительное снижение когнитивных показателей, в связи с чем они были исключены из продолженного наблюдения и этапного интегративного анализа. Тем не менее дальнейшее развитие когнитивных нарушений у этих пациентов было изучено в отдельном субанализе, в который включили 161 пациента [85 мужчин и 76 женщин, средний возраст (65±4,2) года] с нетяжелым фокальным неврологическим дефицитом [(10±4) балла по шкале NIHSS], без грубого преморбидного когнитивного дефицита и клиники аффективных нарушений.
Ишемия и церебральный перфузионный дефицит представляют собой главный фактор в реализации клинических проявлений как когнитивных нарушений, так и постинсультной депрессии, которая сама по себе является фактором риска усугубления когнитивных нарушений. Опираясь на данные литературы об успешном превентивном применении антидепрессантов у пациентов с инсультом для снижения риска развития депрессии и ее последствий [141], мы назначали нашим пациентам антидепрессантную терапию в остром периоде инсульта и наблюдали за развитием когнитивных нарушений в восстановительном периоде инсульта. Согласно имеющимся данным о стимуляции гиппокампального нейрогенеза, нейрональной пластичности и улучшении когнитивных функций [127, 139, 290, 349, 361, 381, 383, 390, 443, 475, 497, 582] пациенты принимали эсциталопрам или агомелатин в стандартных терапевтических дозах курсом 6 месяцев. Лечение начинали в остром периоде инсульта с 6-го по 21-й день включительно. В группу контроля методом случайной выборки включено 120 пациентов в остром периоде инсульта [66 мужчин и 54 женщины, средний возраст – (62±5,3) года, неврологический дефицит – (11±2) балла по NIHSS] из отделения неврологии ГАУЗ МКДЦ.
Клиническая манифестация депрессии отмечена в 1-й месяц наблюдения у 8% пациентов, в группе контроля – у 10% пациентов с достоверной разницей между группами (р=0,05 при сравнении групп). На 3-м месяце наблюдения количество случаев депрессии в группах лечения и контроля составило соответственно 5 и 13% (р=0,03 при сравнении групп), а на 6-м месяце в группе лечения не выявлено ни одного случая клинически определяемой депрессии (средний балл по шкале Гамильтона составил 8,2±3,0), в группе контроля депрессия диагностирована у 25% пациентов. Тяжесть депрессии была достоверно выше в группе контроля. Так, тенденция к более выраженной депрессии в этой группе намечалась уже в 1-й месяц наблюдения, хотя не достигла статистически достоверных различий: (13,2±3,5) балла по шкале Гамильтона в группе лечения по сравнению с (15,1±2,4) балла в группе контроля (р=0,08; рисунок 24).
Дальнейшее наблюдение показало, что к 3-му месяцу терапии тяжесть депрессии в группе лечения оценивалась в среднем в (10,3±3,1) балла по шкале Гамильтона, а в группе контроля – в (16,3±2,5) балла (р=0,02). На 6-м месяце тяжесть депрессии в группе лечения составила (8,2±3,0) балла по шкале Гамильтона, в группе контроля – (16,4±2,8) балла (р=0,008; см. рисунок 16).
Таким образом, среди пациентов с инсультом, принимающих антидепрессанты, за весь период наблюдения не выявлено случаев тяжелой депрессии (17 баллов по шкале Гамильтона), а через полгода депрессия стала субсиндромальной, в то время как в группе контроля наблюдалась устойчивая тенденция к нарастанию количества случаев депрессии и ее тяжести.
Установлено, что чаще депрессия наблюдалась при поражении передних отделов левого полушария: (11,2±1,2) балла по шкале Гамильтона по сравнению с (8,9±1,1) балла при локализации очага в задних отделах левого полушария (р=0,05); (7,8±2,0) балла при его локализации в передних отделах правого полушария (р=0,03); (7,3±1,1) балла – в задних отделах правого полушария (р=0,004) и (7,2±2,4) балла – в ВББ (р=0,02). Наибольшая устойчивость симптомов депрессии к лечению также отмечена у пациентов с очагом инсульта в передних отделах левого полушария: (11,2±1,2) балла по шкале Гамильтона в 1-й месяц лечения по сравнению с (10,3±2,3) балла на 3-м месяце (р=0,07) и с (7,7±1,9) балла на 6-м месяце (р=0,06). Разница в клинической выраженности депрессии между 1-м и 6-м месяцем лечения при другой локализации очага инсульта была статистически достоверна и подтверждает выдвинутую R.G. Robinson теорию «левой лобной доли» [317, 413, 481] (рисунок 25).
Оценка по подпунктам шкалы Гамильтона показала, что в группе контроля чаще встречались нарушения сна, проявлявшиеся уже на 3-м месяце наблюдения, при этом получены достоверные отличия от группы лечения: в 1-й месяц наблюдения нарушения сна имелись у 42% пациентов группы лечения по сравнению с 39% пациентов группы контроля (р=0,6), на 3-м месяце – у 45% пациентов группы лечения и 67% группы контроля (р=0,01), на 6-м месяце – у 44% пациентов группы лечения и у 73% группы контроля (р=0,002; рисунок 26). В структуре нарушений сна в группе контроля преобладала ранняя и средняя бессонница (нарушение засыпания и беспокойный сон в течение всей ночи): 82 и 95% пациентов соответственно.
Это сочеталось с наличием тревоги при максимальной разнице между группами контроля и лечения к концу периода наблюдения: (8,4±0,1) балла по Госпитальной шкале тревоги и депрессии в группе лечения в сравнении с (16,3±0,4) балла в группе контроля на 3-м месяце наблюдения (р=0,03) и (4,5±0,3) балла в группе лечения в сравнении с (16,4±0,1) балла в группе контроля на 6-м месяце (р=0,01; рисунок 27).