Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Актуальные вопросы классификации, диагностики и оценки прогноза перинатальных поражений центральной нервной системы у новорожденных (обзор литературы) 11
1.1 Современное состояние проблемы 11
1.2 Классификация перинатальных поражений центральной нервной системы 16
1.3 Диагностика перинатальных поражений центральной нервной системы 20
1.4 Возможности оценки состояния нервной ткани и прогнозирования течения ГИП ЦНС 29
Глава 2 Общая характеристика собственного материала. Материалы и методы исследования 34
2.1 Характеристика обследованных детей 34
2.2 Методы обследования 38
Глава 3 Клиническая характериска и функциональные особенности детей с гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС 42
3.1 Клиническая характеристика детей с ГИП ЦНС 42
3.2 Оценка медико-биологических факторов у детей с перинатальными поражениями ЦНС 51
3.3 Неврологический статус обследованных детей 62
Глава 4 Нейровизуализационные, иммунологические особенности и состояние ВНС спектра у детей с ГИП ЦНС 71
4.1 Нейровизуализационные особенности при ГИП ЦНС 71
4.2 Особенности спектрального анализа вегетативной регуляции у детей с ГИП ЦНС 78
4.3 Иммунологические маркеры гипоксического поражения ЦНС различной степени у обследованных детей 79
Глава 5 Последствия перенесенного ГИП ЦНС в катамнезе и оценка факторов риска неблагоприятного прогноза 83
5.1 Неврологический статус и данные НСГ у детей с ГИП ЦНС в возрасте 6 месяцев .83
5.2 Неврологический статус и данные НСГ у детей с ГИП ЦНС в возрасте 1 года 85
5.3 Оценка факторов риска по формированию неблагоприятного прогноза при ГИП ЦНС 86
Заключение 92
Выводы 101
Практические рекомендации 102
Список сокращений 103
Список литературы 104
Приложение 1. Анкета 131
- Классификация перинатальных поражений центральной нервной системы
- Клиническая характеристика детей с ГИП ЦНС
- Нейровизуализационные особенности при ГИП ЦНС
- Оценка факторов риска по формированию неблагоприятного прогноза при ГИП ЦНС
Классификация перинатальных поражений центральной нервной системы
В России в настоящее время при постановке диагноза «перинатальное поражение ЦНС» используют классификацию перинатальных повреждений нервной системы новорожденных, принятую в 2000 г. на VI Конгрессе педиатров России и одобренную Ассоциацией специалистов перинатальной медицины (2000) [10, 31, 73, 89].
До 2000 года врачи-неонатального и неврологи в работе использовали классификацию поражений нервной системы у детей, разработанную Ю. А. Якуниным и соавторами в 1976 году. Классификация предусматривала указание этиологии, периода и степени тяжести заболевания, а также уровень поражения нервной системы. Клиническая характеристика подразумевала название клинического синдрома и возможного исхода заболевания [27].
Переход на новую классификацию перинатальных поражений стал возможен в связи с разработкой новых диагностических методов (нейросонографии, допплеровской энцефалографии, компьютерной томографии), позволяющих уточнить клиническую и морфологическую структуру повреждений ЦНС.
В настоящее время у новорожденных выделяют 4 группы неврологических нарушений по ведущему механизму повреждения, а именно: I — гипоксические, II — травматические, III — токсико-метаболические, IV — инфекционные.
Механизм гипоксического повреждения может быть различен: гипоксиче-ско-ишемическое поражение ЦНС возникает вследствие недостатка поступления кислорода к плоду или повышенного его расхода во время беременности или родов. Возможно травматическое повреждение головки плода в момент родов, что приводит к травматическому поражению ЦНС. В некоторых случаях гипоксия сочетается с повреждениями шейного отдела позвоночника и находящегося в нем спинного мозга, что сопровождается развитием гипоксически-травматического поражения ЦНС. Родовая травма и нарушение мозгового кровообращения с раз 18 витием кровоизлияний способствует гипоксически-геморрагическому поражению ЦНС.
Помимо ведущего повреждающего фактора в каждой из этих групп выделяются нозологическая форма, степень тяжести повреждения и основные неврологические симптомы и синдромы. Кроме этого, в классификации выделяются церебральная гипоксия и ишемия, внутричерепные геморрагии, а также натальная спинальная травма [53, 87, 139].
Около половины всех повреждений головного мозга в перинатальный период составляют гипоксически-ишемические поражения ЦНС (ГИП ЦНС) — 47 % [39, 46, 101]. Именно исходы данных состояний являются ведущей причиной заболеваемости и смертности новорожденных детей и детей раннего возраста [87, 97, 207, 245]. На втором месте по частоте встречаемости среди причин перинатальных повреждений встречаются аномалии и дисплазии мозга (28 %); на третьем – внутриутробные инфекции (19 %); далее родовая травма (4 %) и наследственные болезни обмена (2 %).
В классификации перинатальных поражений нервной системы необходимо указать период воздействия повреждающего фактора, степень тяжести и ведущие клинические синдромы. Выделают следующие периоды заболевания: острый (7-10 дней), ранний восстановительный (до 4-6 мес), поздний восстановительный (до 1-2 лет), остаточных явлений. Для острого периода указывается степень поражения ЦНС — лёгкая, средняя, тяжёлая. Отмечена зависимость клинической картины заболевания от периода болезни и степени тяжести.
В остром периоде заболевания в клинике преобладают общемозговые симптомы, а именно: синдром угнетения ЦНС (чаще), для которого характерны вялость, гиподинамия, гипорефлексия, диффузная мышечная гипотония и др, и синдром гипервозбудимости ЦНС (реже), сопровождающийся усилением спонтанной мышечной активности, поверхностным беспокойным сном, тремором подбородка и конечностей и др..
Со временем на смену общемозговой симптоматики приходят очаговые нарушения. Среди синдромов раннего восстановительного периода следует указать синдром двигательных нарушений; гидроцефальный синдром, вегето-висцеральный синдром В позднем восстановительном периоде постепенно мышечный тонус нормализуется, восстанавливаются статические функции, при этом отмечается зависимость нормализации неврологического состояния от степени поражения ЦНС в начале.
Исходы перинатальных поражений нервной системы у доношенных детей оцениваются в возрасте 12 месяцев. В периоде остаточных явлений нормализация неврологических изменений происходит у 80% детей (однако, это не является выздоровлением), у 20% отмечаются явные психоневрологические расстройства.
Клиническая характеристика детей с ГИП ЦНС
Изучение клинической картины обследуемых детей проводилось с учетом классификации перинатальных поражений: по степени тяжести церебральной ишемии, по наличию клинических синдромов.
Учитывая, что исследование проводилось в условиях стационара (отделение патологии новорожденных ДГКБ №1 г.Твери), дети с I степенью церебральной ишемии в исследование не были включены, т.к., как правило, такие дети не требуют госпитализации и выписываются из родильного дома по месту жительства.
Оценка степени тяжести церебральной ишемии проводилась на основании клинической симптоматики и ее длительности (угнетение и/или возбуждение ЦНС, судороги, внутричерепная гипертензия, вегетативно-висцеральные нарушения, прогрессирующая потеря церебральной активности, полиорганная недостаточность), факторов риска развития патологии (течение беременности и родов), лабораторных данных (степень нарушения КЩС и уровень лактата) и данных НСГ.
С целью объективизации данных, полученных при обследовании, для разделения пациентов на группы по степени тяжести поражения ЦНС проводилось изучение критериев, предложенных H.B.Sarnat, M.S.Sarnat (1976), в модификации L.-C.Ong (2008).
На основании оценки вышеназванных критериев диагноз церебральной ишемии II степени ставился при условии наличия суммарного балла по шкале L.-C.Ong от 14 до 21 и уровня рН менее 7,2; диагноз церебральной ишемии III степени — при суммарном бале по шкале от 22 до 27 и рН менее 7,0.
Таким образом, церебральная ишемия II степени тяжести выявлялась у большинства детей с ГИП ЦНС (104 новорожденных — 86,7 %), что значительно чаще (в 6,5 раза), чем ишемия III степени (у 16 детей — 13,3 %). Данные представлены на рисунке 1.
Изучение гендерных особенностей показало, что церебральная ишемия III степени встречается чаще у мальчиков, чем у девочек (17,5 % и 8,8 %, соответственно, р 0,05). Данные представлены в таблице 2.
На основании Классификации перинатальных поражений нервной системы у новорожденных (РАСПМ, 2000) в клинической картине заболевания были выделены основные клинические симптомы и синдромы, данные о которых представлены в таблице 3.
Из данных таблицы видно, что в клинической картине заболевания преобладало возбуждение ЦНС (синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости), которое было отмечено у каждого третьего ребенка (43 ребенка (33,3 %)), и гипертензионный синдром (39 новорожденных (32,5 %)). В 1,4 раза реже встречался синдром угнетения (28 детей (23,3 %), в 2 раза реже — синдром вегетативно-висцеральных нарушений (20 детей 16,7 %). Реже всего отмечался судорожный синдром, который имел место у 9 детей (7,5 %).
Глубина степени тяжести поражении я ЦНС определяется, в том числе, и наличием определенных синдромов. Поэтому проведено сравнение частоты встречаемости клинических синдромов у детей с различной степенью тяжести поражения ЦНС (таблица 4).
Установлено, что при III степени церебральной ишемии достоверно чаще, чем при II степени выявляются синдромы угнетения (75,0 %; 15,4 %, соответственно) и судорожный (43,8 %; 2,9 %) (все р 0,01). Гипертензионный синдром и синдром вегетативно-висцеральных нарушений встречался чаще у пациентов с 3 степенью поражения ЦНС, тогда как возбуждение ЦНС (синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости) отмечен только у больных со 2 степенью.
Следует отметить, что у одного ребенка могли встречаться различные синдромы одновременно (например, гипертензионный и судорожный). Максимальное количество синдромов, выявленное у 1 ребенка, было 3. На рисунке 2 представлено распределение детей по числу клинических синдромов у 1 ребенка.
Наиболее часто (95 детей — 79,2 % случаев) дети имели 1 клинический синдром, в 3 раза реже — 2 синдрома (22 ребенка — 18,3 %). Наименьшее количество детей имело 3 синдрома (3 детей — 2,5 %) (таблица 5).
Как видно из данных, представленных в таблице 5, большинство детей с поражением ЦНС 2 степени имели в клинической картине 1 синдром (81 ребенок — 87,5 %), тогда как большинство детей с 3 степенью — 2 синдрома (9 детей — 56,3 %). При этом 3 клинических синдрома отмечены только у детей с 3 степенью поражения ЦНС.
На рисунке 3 представлено среднее число синдромов у 1 ребенка с различной степенью тяжести поражения ЦНС. Установлено, что у детей с 3 степенью среднее число синдромов (1,94±0,42) достоверно больше, чем у детей со 2 степенью (1,12±0,21) (t=7,7; р 0,01).
Данные о частоте встречаемости различных клинических синдромов среди мальчиков и девочек показали (таблица 6), что у мальчиков в 1,7 раза чаще, чем у девочек встречался синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (44,4 % и 26,3 %, соответственно, р 0,05), в 1,9 раза чаще синдром вегетативно-висцеральных нарушений (27,0 % и 14,0 %, р 0,05), в 2 раза чаще судорожный синдром (11,1 % и 5,3 %, р 0,05). Тогда как у девочек чаще отмечался гипертен-зионный синдром (45,6 % и 25,4 %, р 0,01) и синдром угнетения (26,3 % и 20,6 %, р 0,05).
Нейровизуализационные особенности при ГИП ЦНС
Основные характеристики состояния вегетативной нервной системы приведены в таблице 25.
При анализе показателей ритма сердца в основной группе отмечались более низкие значения Мои Х (р 0,01 и 0,05 соответственно), что является результатом высокого влияния гуморального звена на показатели деятельности ССС у детей с ГИП ЦНС. При этом, у детей с ГИП ЦНС отмечается более высокий уровень симпатикотонии в исходном вегетативном тонусе, чем у здоровых новорожденные. Оценка показателей вегетативной реактивности (ВР) показала наличие достоверных различий в отношении ИН2/ИН1 (р 0,01). Таким образом, дети с ГИП ЦНС имеют более высокий индекс Баевского по сравнению со здоровыми детьми, что сопровождается неадекватным чрезмерным увеличением ЧСС и свидетельствует о напряженности адаптационных механизмов ВНС у детей с ГИП ЦНС.
Данные исследования вариабельности сердечного ритма [проведение пассивной ортостатической пробы (тилт-тест)] представлены в таблице 26.
Анализ данных таблицы 26 показал, что у доношенных детей с ГИП ЦНС было выявлено снижение в 1,3 раза суммарной мощности спектра (ТР, мс2) по сравнению с группой контроля ( р 0,05 ), существенное снижение доли очень медленных волн VLF-диапазона в структуре спектра и повышение доли низких и высоких волн частотного спектра по сравнению с детьми группы контроля. При оценке распределения частоты встречаемости длин волн с различным диапазоном в суммарной мощности спектра (в %), оказалось, что у детей с ГИП ЦНС оно не отличается от группы контроля и представлено как VLF LF HF, что свидетельствует об умеренном регуляторно-адаптационного напряжении.
Одним из критериев, позволяющих оценить степень поражения ЦНС, является исследование специфических белков нервной ткани, которые попадают в кровоток и цереброспинальную жидкость при ее разрушении. Поэтому следующим этапом работы было исследование нейроспецифических белков: S100 и ено-лазы в крови. По данным Гусева Е.И., Скворцовой В.И., 2001, определение уровня данных веществ в сыворотке крови позволяет объективно судить о глубине и интенсивности поражения нервной системы. Данные об уровне белков всыворот-ке пкрови представлены в таблице 27.
При исследовании содержания нейроспецифических белков установлено, что на первой неделе жизни у детей, имеющих ГИП ЦНС, их уровень в плазме крови достоверно выше, чем у здоровых пациентов, при этом уровень была S100 увеличивается в 4,5 раза по сравнению с нормой, а уровень НСЕ всего в 1,3 раза. Отмечено, что у детей, имеющих тяжелое поражение ЦНС, в первую неделю жизни уровень нейроспецифических белков достоверно выше, чем при II степени.
Данные о содержании белков в плазме крови в динамике (через 2 недели) представлены в таблице 28.
Через 2 недели происходит достоверное снижение обоих показателей (р 0,05), однако уровень белка S100 остается значительно выше нормы (рисунок 12), а показатели НС енолазы достоверно не отличаются от нормальных значений (рисунок 13).
Изучение уровня белков у пациентов с различной степенью тяжести поражения ЦНС в динамике показало, что уровень нейронспецифической енолазы у пациентов обеих групп снижается, достигая нормальных значений при II степени тяжести, однако при тяжелой степени этот показатель остается выше нормы (рисунок 14).
А уровень белка S100 у пациентов со II степенью поражения снижается, а при III степени гипоксии значительно повышается (рисунок 15). При этом максимальные его значения были выявлены у пациентов с лейкомаляцией, выявленной при НСГ (более 700 нг/л).
Таким образом, при проведении обследования детей с ГИП ЦНС установлены нейровизуализационные, иммунологические особенности, а а также особенности ВНС спектра, характеризующие различную степень поражения ЦНС, что можно учитывать при проведении лечебных и реабилитационных мероприятий.
Оценка факторов риска по формированию неблагоприятного прогноза при ГИП ЦНС
Очень важным в профилактике осложнений и неблагоприятного прогноза при ГИП ЦНС является выявление факторов риска их возникновения путем сопоставления различных прогностических критериев. Используя метод нормирования интенсивных показателей (НИП) Е.Н. Шигана, были разработаны прогностические матрицы по данным анамнеза, клинической симптоматике, данным полиспектра и значениям нейроспецифических белков в плазме крови.
Очень важным в профилактике осложнений и неблагоприятного прогноза при ГИП ЦНС является выявление факторов риска возникновения неблагоприятных исходов путем сопоставления различных прогностических критериев. Используя метод нормирования интенсивных показателей (НИП) Е.Н. Шигана, основанный на вероятностном методе Байеса, были разработаны прогностические матрицы по данным анамнеза, клинической симптоматике и данным ЭКГ [14]. Был проведен расчет каждого показателя анамнеза, объективного осмотра, данных НСГ, показателей ВНС спектра и уровня нейроспецифических белков по вероятности развития неблагоприятного прогноза. Данные были объединены в прогностическую таблицу. Прогностическую значимость факторов рассчитывали по показателю относительного риска (R), который равен отношению максимального по уровню интенсивности показателя (c) к минимальному (d) в пределах каждого отдельного фактора (R = c/d). Если влияние фактора не значимо, его значение равно единице. Чем выше R, тем больше значимость фактора для возникновения неблагоприятного исхода. Принцип метода основан на том, что вместо обычных интенсивных показателей используют НИП (рассчитывается по формуле: N = r/M, где: N — нормированный интенсивный показатель (НИП), r — интенсивный показатель РПС на сто обследованных, M — «нормирующий показатель»). В качестве нормирующей величины в данном случае принимается средняя частота неблагоприятного прогноза по данным всего исследования (на 100 обследованных).
Например, при отягощенном акушерском анамнезе матерей детей с ГИП ЦНС частота возникновения тяжелых последствий поражения ЦНС (r) составила 62,5%, а при его отсутствии — 23,4%. Тот же показатель среди всех обследованных составил 55,8%. Эта величина была взята как «нормирующий» показатель (М). При подстановке в формулу вычисленные значения получаются следующие нормированные интенсивные показатели: при отягощенном акушерском анамнезе НИП1 = 62,5/55,8 =1,12, а при его отсутствии — НИП2 = 23,4/55,8 = 0,42. Показатель относительного риска (R) = 1,704/1,03=2,67.
Аналогично рассчитывались НИП по всем остальным факторам риска. С помощью полученных в результате расчетов показателей можно провести интегрированный анализ риска возникновения неблагоприятного прогноза как по отдельному фактору, так и по их комплексу.
Как известно, факторы имеют различную силу влияния на развитие неблагоприятного прогноза. Поэтому учитывалось значение показателя относительного риска по каждому фактору анамнеза, клинического осмотра и данных дополнительных методов исследования. С помощью показателя относительного риска (R) возникновения осложнений и нормированного интенсивного показателя (N) определялась сила влияния на возникновение неблагоприятного прогноза каждого отдельно взятого фактора, т.е. прогностический коэффициент (X): R N, где X — интегрированный показатель риска от силы влияния отдельного фактора (прогностический коэффициент); N — НИП развития неблагоприятного прогноза я в 1 год; R — показатель относительного риска.
При анализе фактора наличия отягощенного акушерского анамнеза показатель относительного риска (R) составлял 2,67, НИП1 — 1,12, НИП2 — 0,42, то интегрированный показатель силы влияния каждого отдельного фактора, т.е. прогностический коэффициент, составил: 2,67 1,12 = 2,99, если у матери ребенка акушерский анамнез был отягощен; 2,67 0,42 = 1,12, если акушерский анамнез был без особенностей. Нами разработана прогностическая матрица по данным анамнеза, клинической симптоматике, данным НСГ, ВНС-спектра и нейроспеци-фических белков (таблица 32).
Прогностическая таблица (таблица 32) состоит из изученных факторов с их градацией (наличие или отсутствие) и минимальными и максимальными значениями прогностического коэффициента.
С помощью прогностической таблицы рассчитываются значения прогностического коэффициента. Полученная величина считается интегративным показателем возможности развития неблагоприятного прогноза.
При расчете минимальных значений прогностических коэффициентов получается сумма, которая является значением риска неблагоприятного прогноза при ГИП ЦНС. Так, например, для интегрированной оценки риска возникновения неблагоприятного прогноза суммируем минимальные значения прогностических индексов (X) по всем факторам. В данном случае минимальное начальное значение риска равно 24,98. Сумма максимальных значений прогностических индексов по каждому фактору равна 43,22. Таким образом, диапазон риска составил от 24,98 до 43,22. Следовательно, чем выше величина нормативного интегрированного показателя риска развития неблагоприятного прогноза в результате воздействия комплекса исследуемых факторов, тем выше вероятность риска развития неврологической патологии у данного ребенка и больше оснований для выделения его в группу неблагоприятного прогноза.
Среди наиболее значимых прогностических критериев следует отметить:
Факторы риска из анамнеза: отягощенный акушерский анамнез (а именно, привычное невынашивание и наличие хронических соматических заболевания мочевыводящей системы у матери), осложненное течение настоящей беременности: анемия, ФПН, медикаментозное сопровождение беременности (прием гормональных препаратов), осложнения в родах (экстренное кесарево сечение, длительный безводный период, острая асфиксия в родах).
Факторы риска при оценке состояния и неврологического статуса новорожденного: изменение мышечного тонуса по дистоническому типу, наличие судорожного синдрома, синдрома угнетения, а также более 2-х неврологических синдромов; снижение сухожильных рефлексов, угнетение рефлексов новорожденного.
Изменения при НСГ: диффузное повышение эхогенности и наличие признаков незрелости ГМ.
Данные ВНС-спектра: % очень медленных волн, суммарная мощность спектра, амплитуда моды в ортостазе и индекс Баевского.
Уровень нейроспецифических белков: уровень белка S100 более 450 нг/мл и уровень НСЕ более 15 нг/мл.
В связи с этим, был выделен возможный диапазон риска (24,98–43,22), а также поддиапазоны. Весь диапазон риска был разделен на три интервала: слабая (24,98–31,06), средняя (31,06–37,14) и высокая (37,14–43,22) вероятность риска развития неблагоприятного прогноза. Таким образом, определились пороговые значения итоговых прогностических коэффициентов и группы риска возникновения патологии (таблица 33).