Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Литературный обзор 7
1.1. Факторы, влияющие на течение БП 7
1.2 Связь БП, мутации в гене ГЦАи БГ 8
1.3 Мутация генаГЦА и БП, патоморфология 10
1.4 Мутация гена ГЦА при других нейродегенеративных заболеваниях 11
1.5 Распространенность мутации гена ГЦА согласно этнической принадлежности 14
1.6 Особенности течения БП при наличии мутации гена ГЦА по литературным данным 16
1.7 Атипичные симптомы у пациентов с БП, носителей мутации гена ГЦА . 24
1.8 Биохимические и генетические аспекты течения БП у пациентов с мутацией гена ГЦА 24
1.9 Перспективы молекулярно-генетической диагностики при БП 26
Глава 2 Материалы и методы 27
2.1 Клиническая характеристика обследованных больных 27
Глава 3 Результаты 41
3.1 Сравнительная оценка пациентов общей группы 41
3.2 Результат генетического скрининга на мутацию гена ГІДА у больных БП, сравнительная характеристика пациентов основной группы и группы сравнения 49
3.3 Лекарственная терапия у пациентов основной группы и группы сравнения 51
3.4 Сравнение пациентов основной группы и группы сравнения по результатам заполнения клинических шкал 54
3.5 Сравнительная оценка пациентов внутри каждой из групп, в зависимости от наличия у них, того или иного симптома 64
3.6 Сравнительная оценка пациентов каждой из групп с длительностью катамнеза до 5 лет и от 5 лет и больше 71
Глава 4 Обсуждения 76
Глава 5 Заключение 86
Выводы 92
Практические рекомендации 93
Список сокращении 94
Список использованной литературы
- Связь БП, мутации в гене ГЦАи БГ
- Атипичные симптомы у пациентов с БП, носителей мутации гена ГЦА
- Клиническая характеристика обследованных больных
- Сравнительная оценка пациентов внутри каждой из групп, в зависимости от наличия у них, того или иного симптома
Введение к работе
Актуальность темы. Болезнь Паркинсона (БП) – нейродегенеративное заболевание, в основе которого лежит накопление в нейронах черной субстанции и других структурах головного мозга патологических агрегатов белка альфа– синуклеина и формирование внутриклеточных включений– телец Леви (Ellinger А., 2013). Клиническая картина БП включает гипокинезию, повышение мышечного тонуса по экстрапирамидному типу, тремор покоя, постуральную неустойчивость (О.С.Левин, 2010). Заболевание, кроме моторных нарушений, имеет широкой круг немоторных симптомов, таких как аффективные, вегетативные, когнитивные, психотические расстройства, а также нарушение цикла сна и бодрствования (О.С. Левин 2009; Л.В. Голубев 2010). БП приемущественно имеет спорадический характер развития, и только в 5-10% случаев выявляется генетическая причина болезни (С.Н.Иллариошкин, 2011). Однако даже в спорадических случаях БП важную роль может играть наследственная предрасположенность, которая в совокупности с воздействием внешних факторов приводит к развитию болезни (Федорова Н.В, 2012). В последние годы отмечено частое сочетание спорадических случаев БП с мутацией в гене лизосомального фермента бета- глюкоцереброзидазы А (ГЦА) (Р.Giraldo, 2008; I.F.Mata, 2008). Ген ГЦА находится на 1-й хромосоме в локусе 1q21-22 и включает 11 экзонов. На данный момент в гене выявлено почти 300 мутаций (K.S.Hruska, 2008). В гомозиготном состоянии мутация гена ГЦА приводит к развитию болезни Гоше (БГ). БГ относится к болезням накопления и приводит к развитию полиорганной недостаточности уже в раннем детском возрасте (A.R.Sawkar, 2005, K.S.Hruska, 2008). Иногда в клинической картине БГ встречаются симптомы паркинсонизма, в основе которого вероятно лежит внутриклеточное взаимодействие альфа-синуклеина и глюкоцереброзидазы (Z.Gan-Or, 2008; L.M.Bekris, 2010; T.L.Yap, 2011).
Согласно экспериментальным данным, мутация гена ГЦА способствует развитию БП по двум патогенетическим механизмам (J.Bras,2008, O.Goker-Alpan,2009). Первый из них- это нарушение работы убиквитин протеасомной
4 системы, которое приводит к накоплению продуктов распада глюкоцереброзида внутри клетки, нарушает процесс аутофагии и замедляет утилизацию альфа-синуклеина (А.Velayati, 2010). Второй путь заключается в изменение структуры самого альфа-синуклеина с образованием токсичных структур внутри клетки (Volles MJ, 2002). Оба патогенетических пути в конечном итоге приводят к гибели нейрона (J.Bras, 2009).
Частота мутации гена ГЦА среди больных БП разных национальностей очень варьирует, наиболее часто она встречается у больных БП евреев-ашкенази, у которых она выявляется в 18% случаев (Gan-Or Z, 2008).
Клиническая картина течения моторных и немоторных проявлений БП при наличии мутации в гене ГЦА изучена недостаточно. Между тем, знание особенностей течения БП у носителей мутации гена ГЦА дало бы возможность для применения персонализированного подхода к ведению таких больных, а также разработки патогенетических методов лечения БП.
Степень разработанности проблемы
Редкая выявляемость данной мутации у пациентов с БП предопределило
противоречивость и низкую достоверность полученных результатов.
Исследование, направленное на выявление данной мутации среди больных БП жителей средней полосы России, а также определение особенностей течения паркинсонизма при наличии мутации в гене ГЦА у данных пациентов, позволило бы определить степень влияния мутации в гене ГЦА на развитие и течение БП.
Цель исследования: определить клинические и нейропсихологические особенности болезни Паркиносна у лиц - носителей мутации гена глюкоцереброзидазы А.
Задачи исследования:
1. Определить частоту мутации гена глюкоцереброзидазы А у больных болезнью Паркинсона в российской популяции.
2. Установить особенности течения моторных симптомов и темп
прогрессирования болезни Паркинсона у лиц – носителей мутации гена
глюкоцереброзидазы А в сравнении с больными без мутации гена.
-
Оценить частоту и профиль нейропсихологических нарушений, степень выраженности аффективных, вегетативных нарушений, а также нарушений сна при болезни Паркинсона у лиц– носителей мутации гена глюкоцереброзидазы А в сравнении с пациентами без мутации гена.
-
Определить особенности противопаркинсонической терапии у больных болезнью Паркинсона– носителей мутации гена глюкоцередброзидазы А– по сравнению с больными без мутации.
Научная новизна
Впервые в России проведен скрининг 433 пациентов с БП на наличие у них мутации в гене ГЦА. Определена частота встречаемости данной мутации среди больных БП российской популяции. Выявлены особенности моторных проявлений болезни у лиц носителей мутантного гена, а также высокая частота моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий при длительном приеме препаратов леводопы пациентами данной группы. Проведен сравнительный анализ степени выраженности когнитивных, аффективных и других немоторных симптомов среди пациентов с БП - носителей мутации гена ГЦА и пациентов без мутантного гена. Результаты, касающиеся моторных аспектов, показывают, что для российской популяции больных БП типичны ранее отмеченные тенденции к более медленному течению паркинсонизма у носителей мутации гена ГЦА, а также склонность к более раннему дебюту заболевания. Установлена взаимосвязь между когнитивными нарушениями и экстракампильными феноменами у пациентов с БП - носителей мутации гена ГЦА.
Теоретическая и практическая значимость
Низкая частота данной мутации среди больных БП говорит о нецелесообразности введения тотального скрининга на мутацию гена ГЦА в российской популяции пациентов с БП. У пациентов с дебютом заболевания до 55 лет повышен риск носительства мутации гена ГЦА. Больным БП – носителям
6 мутации гена ГЦА, может быть рекомендовано максимально отсроченное назначение леводопы, а также медленное наращивание её дозы, в виду частого развития у больных моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий на фоне её приема. Не выявлена взаимосвязь наличия мутации в гене ГЦА с более частым развитием выраженных когнитивных нарушений, что не позволяет рассматривать мутацию в данном гене как признак, ассоциированный с деменцией.
Материал и методы исследования
Предмет исследования – клиническая оценка влияния мутации гена ГЦА у пациентов с БП на развитие и течение заболевания.
Объект исследования – пациенты с БП, прошедшие генетическое исследование методом ПЦР на две наиболее частые мутации в гене ГЦА-N370S, L444P.
Методы исследования – использование клинико-неврологических и нейропсихологических методов исследования, обработка полученных результатов с помощью методов статистической обработки данных.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. У пациентов с БП, жителей России, являющихся носителями мутации
гена ГЦА, дебют заболевания происходит раньше, чем в среднем у пациентов с
БП со спорадической формой болезни.
-
У носителей мутации гена ГЦА в российской популяции отмечено более медленное прогрессирование моторных симптомов БП, но с более частым развитием моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий.
-
При нейропсихологическом тестирование у носителей мутации гена ГЦА в когнитивном профиле преобладают зрительно-пространственные нарушения, а когнитивное снижение коррелирует с наличием экстракампильных феноменов.
Апробация работы
Апробация работы состоялась 26 апреля 2016 года на расширенном заседание сотрудников кафедры неврологии ГБОУ ДПО РМАПО, врачей-неврологов ГКБ им.С.П. Боткина, протокол № ___.
Тема диссертации утверждена на заседании Совета терапевтического факультета ГБОУ ДПО РМАПО 19 июня 2014 г., протокол № 5.
Диссертационное исследование одобрено Комитетом по этике научных исследований ГБОУ ДПО РМАПО, протокол № 5 от 16 июня 2014г.
Публикации и участие в научных конференциях
По теме диссертации опубликовано 5 работ, из них 3- в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Материалы диссертационной работы доложены на VII конференции молодых ученых РМАПО с международным участием «Шаг в завтра» 20-21 апреля 2016г, получен диплом I степени.
Внедрение результатов исследования в практику
Научные положения и рекомендации, содержащиеся в диссертации,
включены в учебный процесс на кафедре неврологии ГБОУ ДПО РМАПО
Минздрава России и подтверждены актами внедрения. Результаты
диссертационной работы нашли применение в практической работе
Экстрапирамидного Центра на базе кафедры неврологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава Соцразвития г.Москвы и могут быть взяты в практику другими лечебными учреждениями и учебными центрами.
Личный вклад автора
Автором лично проведено анкетирование 433 пациентов с БП с уточнением стадии заболевания, клинической формы, длительности катамнеза, а также выявлением наследственной отягощенности по паркинсонизму. По результатам генетического скрининга автором выявлены пациенты с мутацией гена ГЦА и сформированы две группы больных с мутацией гена и без мутации гена, максимально соответствующие друг другу по длительности заболевания и возрасту дебюта болезни- основная группа и группа сравнения. Автором лично проведено подробное тестирование всех пациентов из сравниваемых групп по клинико-неврологическим и нейропсихологическим шкалам, а также проведен сбор анамнестических данных пациентов по подпунктам индивидуальной карты больного, сформированной автором самостоятельно. Анализ, обобщение материалов, статистическая обработка результатов по всем направлениям
8
исследования проведены лично автором путем применения методов
непараметрической статистики.
Соответствие диссертации Паспорту научной специальности
Область диссертационного исследования Ганькиной О.А, включает изучение клинических и нейропсихологических особенностей течения БП у носителей мутации гена ГЦА, что необходимо для определения влияния мутации в гене ГЦА на течение паркинсонизма с целью повышения эффективности лечения данной патологии. Результаты работы отражают генетические особенности течения БП у лиц- носителей мутации гена ГЦА, проживающих в России, что может способствовать формированию персонализированного подхода к лечению пациентов. Работа соответствует п. 5. «Изучение механизмов действия, эффективности и безопасности лекарственных препаратов и немедикаментозных способов воздействия» и п.6. «Совершенствование и оптимизация лечебных мероприятий и профилактики возникновения или обострения неврологических заболеваний» паспорта специальности 14.01.11– Нервные болезни.
Объем и структура диссертации
Связь БП, мутации в гене ГЦАи БГ
Различают три типа заболевания. Первый тип, как пишут в своей работе Vitner EV и соавт, - наиболее мягкая и часто встречающаяся форма, которая характеризуется безболезненным увеличением селезенки и небольшим увеличением печени, неврологические симптомы отсутствуют, а продолжительность жизни практически не изменена [18]. Данный тип болезни, как отмечают Levin М и соавт, считается доброкачественной формой течения БГ, пациенты доживают до преклонного возраста, а само заболевание чаще встречается среди евреев Ашкенази и связано с мутацией гена ГЦА№70S [17].
Второй тип, по работе Erdos М и соавт, - редко встречающаяся форма, с острым повреждением нейронов, характеризуется задержкой роста, замедлением нервно-психического развития ребенка, также отмечается увеличение печени и селезенки, в клинической картине имеется стробизм, дисфагия, изменение мышечного тонуса, судороги [16]. Первые проявления заболевания, как пишут Levin М и соавт. и Vitner EV и соавт., проявляются уже в раннем младенческом возрасте, быстро прогрессируют и чаще всего приводят к летальному исходу в первые годы жизни ребёнка [17; 18]. Третий тип болезни, по работе Djordjevic М и соавт - ювенильная подострая невротическая форма- обычно развивается у детей в возрасте от 2 до 4 лет, сопровождается задержкой умственного развития, гепатоспленомегалией, патологическими переломами костей скелета, мышечной гипотонией, судорогами, оживлением сухожильных рефлексов [19]. Иногда в клинической картине БГ при втором и третьем типе заболевания, как пишут Djordjevic М и соавт имеются проявления паркинсонизма [19]. Однако, как указывают Velayati А и соавт., паркинсонизм, развиваясь в раннем детском возрасте, остаётся рефрактерным к назначению стандартной противопаркинсонической терапии [20]. Верна и обратная ситуация, описанная в работе Rocha ЕМ и соавт, когда назначение фермент-заместительной терапии при БГ, в случаях БП с мутацией в гене ГЦА, не оказывает влияния на течение паркинсонизма [21]. Только в случаях БГ 1-го типа, по данным Velayati А и соавт, когда течение БГ протекает с наложением классической картины БП, при обязательной базовой фермент-заместительной терапии БГ, двигательные нарушения значительно уменьшаются на фоне приема леводопы [20].
Sawkar AR и соавт. провели ретроспективный генеалогический анализ родственников пациентов с БГ [7]. По данным их работы было показано, что многие из пробандов пациентов с БГ, являясь носителями мутантного гена ГЦА, чаще, чем в остальной популяции страдали БП [7]. Данный факт и позволил Sawkar AR и соавт. предположить взаимосвязь данной мутации с патогенезом развития «спорадических» случаев БП и обратить внимания на возможное влияние данной мутации на развитие паркинсонизма [7]. Так изучение редких генетических расстройств, может пролить свет и на другие, казалось бы, несвязанные между собой болезни.
В основе развития БП при мутации гена ГЦА, как пишут в своей работе Mitsui J и соавт, вероятно лежит внутриклеточное взаимодействие альфа 11 синуклеина и ГЦА [22]. По данным работы Bras J и соавт, ГІДА в норме способствует разрушению глюкозилцерамидов внутри лизосом [10]. В лизосомах, как пишут Голубев В. Л и соавт., так же происходит разрушение внутриклеточного альфа-синуклеина [4]. Мутация в гене ГЦА приводит к увеличению количества внутри лизосом глюкозилцерамидов, тем самым, как указано в работе De Paolo J и соавт., замедляя и процесс разрушения альфа-синуклеина [11]. Накопление альфа-синуклеина внутри клетки, как пишут Lashuel НА и соавт, ведёт к формированию внутриклеточных включений - телец Леви [12]. В работе Kong В и соавт, было даже предложено считать колебание уровня глюкозилцерамидов в сыворотке крови как фактор риска для развития паркинсонизма, что однако не получило дальнейшего распространения в практике [23].
Таким образом, как пишут в сових работах Voiles MJ и соавт и Mata IF и соавт, генетически детерминированные и спорадические случаи БП в конечном итоге замыкаются на единый конечный патогенетический механизм [24; 25]. Данный механиз по словам этих авторов, связан с нарушением деградации альфа-синуклеина, его патологической агрегацией и формированием токсичных структур внутри клетки, что в свою очередь приводит к раннему апоптозу нейрона [24; 25].
Чаще всего мутация гена ГЦА определяется у больных паркинсонизмом [14]. По данным работы Gan-Or Z и соавт, у пациентов с БП мутация гена ГЦА выявляется до 5 раз чаще, чем у здоровых лиц [15]. Таким образом, мутация в гене ГЦА определяет своё значение как фактор риска развития паркинсонизма. Были проведены работы такими исследователями как Sun QY и соавт. и Goker-Alpan О и соавт, на выявление данной мутации среди других заболеваний, относящихся, как и БП, к группе синуклеинопатий [26; 27]. Обследовались пациенты с такими заболеваниями как нейродегенеративное заболевание по типу диффузных телец Леви (БДТЛ) и мультисистемная атрофия (МСА), по результатам которых результат оказался не идентичен больным с БП.
Согласно исследованию Sun QY и соавт, при скрининге, проведенном в Китае, на мутацию гена ГЦА-Ь444Р, среди 54 больных с МСА ни у одного из пациентов данная мутация выявлена не была [26]. Генетическая «узость» проведенного исследования и возможность других вариантов мутации гена ГЦА среди лиц с МСА не позволяет сделать окончательный вывод о встречаемости данной мутации при данной нозологии и не дает возможность утверждать об отсутствие взаимосвязи между мутацией гена ГЦА и развитием МСА, требуя проведения дальнейших более детальных исследований.
А вот в работах, направленных на исследование БДТЛ получены другие результаты. Goker-Alpan О и соавт. в работе от 2006 года, исследуя пациентов с БДТЛ, отметили, что у 23 % пациентов с диагнозом БДТЛ выявляется носительство мутации гена ГЦА, что говорит о том, что мутация в гене ГЦА у пациентов с БДТЛ встречается примерно с той же частотой что и при БП [27]. Такая разная частота встречаемости мутации гена ГЦА у пациентов с нозологиями, входящими в общую группу синуклеинопатий, говорит о том, что мутация гена ГЦА не сопряжена только с патоморфологической основной в виде накопления альфа-синуклеина а имеет ещё какие-то особенности протекания патологического процесса, видимо больше влияя на развитие определенных клинических проявлений а не на сам факт развития болезни.
Атипичные симптомы у пациентов с БП, носителей мутации гена ГЦА
Согласно тендерному составу, в группе сравнения также было 10 женщин и 8 мужчин. У всех пациентов, включенных в исследование, проводился тщательный сбор и анализ анамнестических сведений с учетом наследственности по паркинсонизму, сопутствующей соматической патологии (сахарный диабет, артериальная гипертензия, наличие инфарктов и инсультов в анамнезе, оперативных вмешательств и др.), наличие вредных привычек (курение, злоупотребление алкоголем). Между основной группой и группой сравнения значимых различий по представленности сопутствующей патологии, наследственной отягощенности и другим анамнестическим данным получено не было. На момент включения в исследование, все пациенты уже имели среднюю продолжительностью заболевания в обеих группах 7,3 ± 3,6 лет и получали противопаркинсоническую терапию.
Для оценки моторных и немоторных проявлений БП у пациентов основной группы и группы сравнения были использованы стандартизированные клинические и нейропсихологические шкалы.
Оценка клинической картины, тяжести двигательного дефицита и стадии БП осуществлялась с помощью шкал:
1. Определение стадии болезни Паркинсона согласно Шкале Хен-Яра (Hoehn-Yahr, 1967). Данная Шкала, опираясь на тяжесть двигательного дефицита, позволяет установить стадию БП у пациента на момент обследования. Оценка по Шкале Хен-Яра включает 5 стадий: - О - когда нет признаков паркинсонизма, - 1 ст. - с односторонними проявлениями, - 1,5 ст.- односторонние проявления с вовлечением аксиальной мускулатуры, - 2 ст- с двухсторонней вовлеченностью конечностей в паркинсонизм, - 2,5 ст.— мягкие двухсторонние проявления, сохранена способность преодолевать вызванную ретропульсию, - 3,0 ст. — умеренные или средней тяжести двухсторонние проявления, небольшая постуральная неустойчивость, но больной не нуждается в посторонней помощи, - 4,0 ст. — тяжёлая обездвиженность; однако ещё может ходить или стоять без поддержки, - 5,0 ст. — без посторонней помощи прикован к креслу или кровати.
2. Оценка степени самообслуживания и повседневной активности больных с БП оценивалась согласно Шкале Шваба - Ингланда (Schwab и England, 1969). Шкала включает в себя процентную оценку бытовой и повседневной активности пациента с БП. Результат оценивается в процентах, при этом: - 100 % говорит о полной независимости пациента, легкое и быстрое выполнение повседневных обязанностей, без жалоб на их выполнение со стороны пациента; - 90 % - пациент полностью независим, но справляется с повседневными обязанностями более медленно, нередко в 2 раза медленнее, чем обычно. Имеются жалобы на выполнении повседневных дел со стороны пациента; - 80 % - пациент полностью независим при выполнении большинства повседневных обязанностей, но тратит на них в 2 раза больше времени, чем обычно, осознает, что стало сложнее выполнять работу; - 70 % - пациент частично нуждается в посторонней помощи, с большим трудом справляется с повседневными обязанностями, на которые тратит в 3-4 раза больше времени, чем обычно - примерно большую часть дня; - 60 % - пациент часто зависит от посторонней помощи, с большинством повседневных обязанностей справляется самостоятельно, но медленно, прилагая значительные усилия, и нередко с ошибками. Некоторые действия выполнить не может; - 50 % - пациент еще более зависим от посторонней помощи в сравнении с 60 %, повседневные обязанности выполняет медленно и в половине случаев нуждается в посторонней помощи; - 40 % - пациент практически полностью зависит от посторонней помощи. Повседневные обязанности выполняет, но почти всегда нуждается в помощи окружающих; - 30 % - пациент с трудом выполняет (или начинает выполнять) лишь отдельные повседневные обязанности сам, нуждается в значительной посторонней помощи; - 20 % - пациент ни в состоянии ничего сделать без посторонней помощи, немного сам помогает ухаживающему персоналу. Тяжелая инвалидизация пациента; - 10 % - пациент полностью зависит от посторонней помощи, беспомощен. Полная инвалидизация; - 0 % - нарушаются вегетативные функции: гипотония, нарушение мочеиспускания, дефекации. Прикован к кровати.
3. Унифицированная рейтинговая шкала болезни Паркинсона (Unified Parkinson`s Disease Rating Scale - UPDRS, Fahn S., Elton R. и соавт., 1987). Данная Шкала комплексно оценивает пациента с БП по психоэмоциональным, бытовым и двигательным аспектам, а также оценивает наличие и тяжесть проявлений моторных флуктуации и лекарственных дискинезий которые являются как следствием нарастающего нейродегенеративного процесса так и вследствие длительного приема препаратов леводопы. Оценка по данной шкале включает сумму баллов, полученных из её четырех частей:
1) первая часть называется «мышление, поведение, настроение», она оценивает мышление, поведение и настроение пациента на момент выполнения исследования. Данный раздел состоит из 4-х вопросов, при ответе на которые начисляется определенное число баллов. Разброс баллов, которые можно набрать в данном разделе от 0 до 16 баллов;
2) вторая часть - «повседневная активность». Данный раздел оценивает повседневную активность больного, включает 13 вопросов, где также за ответы на вопрос присуждается определенное количество баллов, с возможностью вариаций в баллах от 0 до 52;
3) третья часть - «двигательная сфера». Это основной раздел в шкале, который отражает тяжесть двигательного дефицита у больного с БП и часто используется в исследованиях для сравнения степения тяжести моторных нарушений у двух групп пациентов. Раздел состоит из вопросов, с диапазоном баллов от 0 до 56;
4) последняя четвертая часть - «осложнения лечения», состоящая из 11 вопросом, как уже говорилось, данный раздел отражает в основном наличие и длительность в течение суток у пациентов лекарственных дискинезий и моторных флуктуации, с диапазоном баллов по данному разделу от 0 до 23 баллов.
Клиническая характеристика обследованных больных
Генетический скрининг на наличие частых мутаций гена riIA-N370S, L444P показал, что среди 433 пациентов с БП, жителей средней полосы России, у 8 пациентов было обнаружено гетерозиготное носительство мутации гена, что составило 1,85 %.
В дальнейшем проводилось сравнение двух групп по 18 человек, основной группы, включающей пациентов с БП, носителей мутации гена ГЦА, и группы сравнения, включающей пациентов без мутантного гена.
В обеих группах заболевание начиналось преимущественно с вовлечения верхней конечности, как в одной, так и в другой группе у 16 человек первые проявления болезни проявились в руке, а у 2 человек в ноге. Средний возраст дебюта болезни у пациентов из основной группы, у которых заболевание началось с нижней конечности, практически на 7 лет был раньше, чем у пациентов, аналогичного начала, из группы сравнения (42,5 года в основной группе, 49 лет в группе сравнения). Видимо мутация гена ГЦА способсвтует разивтию БП в более раннем возрасте с первых проявлений, затрагивающих нижнюю конечность, однако из-за небольшой выборки не позволяет сделать окончательные заключения. Как у пациентов основной группы, так и у пациентов из группы сравнения, первые проявления болезни затрагивали левую сторону примерно в 2 раза чаще, чем правую (Таблица 3.8).
Дебют заболевания у пациентов из основной группы, у которых болезнь началась с правой стороны, практически на 6 лет раньше, чем у тех, у кого она началась с левой стороны. Раннее начало болезни при определенной сторонности клинической картины, вероятно отражает функциональную ассиметрию и разную возможность компенсаторных реакций у обоих полушарий мозга (Таблица 3.9).
При сравнении по тендерному признаку пациентов из обеих групп, дебют заболевания у женщин в обеих группах существенно не различался (55,1 ± 9,5 лет в основной группе, 55,1 ± 9,9 лет в группе сравнения). Однако у мужского пола с наличием мутации гена ГЦА имелась тенденция к более раннему развитию заболевания, с развитием БП на 2 года раньше, чем в группе сравнения (56,4 ± 10,2 лет в основной группе, 58,9 ± 10,4 лет в группе сравнения, р = 0,08). Как в основной группе, так и в группе сравнения среди пациентов превалировали лица с высшим образованием. Так, у пациентов основной группы высшее образование было у 12 человек, среднее образование у 6 человек, в группе сравнения 11 человек имели высшее образование, а 7 человек среднее образование.
Семейный анамнез по паркинсонизму в основной группе был у 4 больных (22,2 %), при чём у 3 больных, это были родственники со стороны матери и только у 1 больного- со стороны отца. Семейный анамнез по паркинсонизму в группе сравнения был отягощен у 5 больных (27,8 %), при чём у 4 больных это были родственники со стороны матери и только у 1 больного- со стороны отца. Таким образом, процент семейного анамнеза по паркинсонизму в случаях мутации гена ГЦА и без мутации примерно одинаков и приходится в обоих случаях на родственников по материнской линии.
В основной группе препараты леводопы из 18 больных получали 14 человек (77,8 %). 12 больным препараты леводопы были назначены за первые 5 лет болезни. В группе сравнения препараты леводопы получали из 18 больных 13 человек (72,2 %). 9 больным препараты леводопы были назначены за первые 5 лет болезни. Соответственно, пациентам из основной группы препараты леводопы на первых годах болезни назначались раньше.
Средняя суточная доза агонистов дофаминовых рецепторов в основной группе в перерасчете на леводопу составила 241,7 ± 101,9 мг, от 100 до 450 мг. Средняя суточная доза агонистов дофаминовых рецепторов в группе сравнения в перерасчете на леводопу составила 215,0 ± 78,4 мг, от 100 до 300 мг. На момент исследования в основной группе из 18 больных- 12 пациентов (66,7 %) получали агонисты дофаминовых рецепторов, в группе сравнения из 18 больных только 10 пациентов (55,6 %) получали препараты данной группы.
Отмена препаратов агонистов дофаминовых рецепторов у пациентов из основной группы у 5 из 6 больных была неизвестна, а 1 пациент никогда не принимал данные препараты. У пациентов из группы сравнения, у 4 из 8 пациентов (50 %) агонисты дофаминовых рецепторов были отменены в связи с развившимся галлюцинаторным синдромом. Видимо развитие галлюцинаторного синдрома на прием агонистов дофаминовых рецепторов не характерно для пациентов с БП и мутацией гена ГБА.
Средняя суточная доза препаратов амантадина в основной группе в перерасчете на дозу леводопы составила 228,6 ± 69,9 мг, от 150 до 300 мг. В группе сравнения средняя суточная доза составила 218,2 ± 64,3 мг, от 100 до 300 мг. При этом из 18 пациентов основной группы препараты амантадинов принимали 7 человек (38,9 %). В группе сравнения, препараты группы амантадинов принимали 11 человек (61,1 %). Причиной отказа от приема амантадинов у 4 пациентов из основной группы послужили развившиеся осложнения от препарата - отеки на ногах, мраморность кожных покровов, причина отмены амантадинов у 7 человек из основной группы - осталась невыясненной. В группе сравнения, препараты группы амантадина были отменены в 3 случаях, в связи с появлением отечности на ногах, в 4 случаях -причина осталась неясна.
Сравнительная оценка пациентов внутри каждой из групп, в зависимости от наличия у них, того или иного симптома
Мутация гена ГЦА - это один из видов мутаций, который встречается у пациентов с БП [64]. Однако широкие колебания частоты этой мутации среди пациентов разных национальностей не позволяют сделать однозначный вывод о её распространенности среди больных с данной нозологией [65]. Наиболее часто мутация гена ГЦА встречается у больных БП евреев-ашкенази, по данным работы Gan-Or Z. и соавт от 2008г., её частота доходит до 18 % [15].
Целью проделанной работы не было выявление мутации гена ГЦА у пациентов с БП определенной национальности, поэтому набор пациентов в общую группу не ограничивался какой либо конкретной национальной принадлежностью. По результатам проведенного генетического скрининга пациентов только 49 пациентов из обследованных 433 имели еврейскую национальность, из которых у 2 пациентов в геноме была определена мутация гена ГЦА.
Таким образом, частота встречаемости мутации гена ГЦА среди больных БП еврейской национальности в России составила 4 %, что в виду малой выборки не является окончательным результатом для вынесения данного факта в выводы раооты.
По результатам скрининга общей группы из 433 пациентов с БП мутация гена ГЦА была выявлена всего у 8 человек, что составило только 1,85 %. Такой низкий процент выявленной мутации, вероятно, обусловлен тем, что мутация гена ГЦА не характерна для больных БП российской популяции.
Второй причиной, с которой может быть связана такая низкая встречаемость, является следствие выборки. Всем пациентам в качестве скринирующего метода на мутацию гена ГЦА было проведено исследование ПЦР на две наиболее частые мутации гена ГЦА N370S, L444P. Данные две частые мутации наиболее характерны для еврейского населения, а также для пациентов с БГ, тогда как среди европейского, американского и азиатского населения преимущественно наблюдаются более редкие подвиды мутации [66; 67].
Узнать окончательную распространенность мутации в гене можно только путем проведения дорогостоящего и трудоёмкого секвенирования гена, что значительно ограничивает возможность широко использовать данный метод [68]. По результатам выполненной работы, процент встречаемости мутации гена ГЦА среди российской популяции больных БП примерно соответствует показателям в встречаемости данной мутации среди больных БП в Норвегии, где он составляет 2,3 % и в США, где процент составляет 2,9 % [34; 25].
Видимо мутация гена ГЦА не является причиной развития БП, а является одним из факторов риска, влияющих на развитие заболевания [13]. Несмотря даже на наличие в геноме 2 мутаций в гене ГЦА, не у каждого человека будет развиваться БГ, точно так же при носительстве мутации гена ГЦА, не у каждого человека разовьется паркинсонизм [69]. В данной работе, также был проведен анализ на мутацию гена ГЦА у 5 близких родственников больных БП (3 сына и 2 дочери). По результатам анализов, мутация гена ГЦА была обнаружена у 1 сына и у 1 дочери, что не удивительно, так как ген локализуется в соматической хромосоме и с равной вероятностью может передаваться как родственникам мужского, так и женского пола. На данный момент оба родственника, носителя мутации гена ГЦА здоровы, что не исключает возможного развития паркинсонизма у них в будущем.
Считается, что БП болеют чаще мужчины, чем женщины, и даже сам мужской поля является одним из факторов риска для развития заболевания [13]. По результатам выполненной работы, из 433 пациентов с БП количество болеющих женщин превышало количество болеющих мужчин (59,1 % и 40,9 % соответственно).
Превалирование женского пола над мужским сохранилось и у пациентов с мутацией гена ГЦА, так из 18 человек соотношение мужчин к женщинам составило 4:5. Данный факт не соответствует литературным данным, где описывают, что мутация гена ГЦА более часто сопутствует развитию БП у лиц мужского пола, при этом превалирование больных мужчин над женщинами составляет по данным Sidransky Е. и соавт., от 2 : 1 до даже 5 : 2 случаям болезни [40]. Вероятно, полученные столь противоположные результаты связаны с какими-то другими причинами, возможно национальной особенностью больных.
По данным литературных источников, мутация гена ГЦА способствует более раннему развитию БП [70]. По результатам проделанной работы, дебют БП у пациентов с мутацией гена ГЦА пришелся на возраст практически на 4 года раньше, чем у больных в общей группе (55,7 ± 9,5 лет и соответственно 59,3 ±11,1 лет). Это соответствует результатам, полученным в своей работе Goker-Alpan О и соавт. и Sato С и соавт, где показано, что у пациентов с мутацией гена ГЦА дебют БП приходится от 1,7- 6,4 года раньше, чем у пациентов без данной генной мутации [14; 30].
Однако, стоит заметить, что есть исследования, где говорят о более позднем дебюте БП, при наличии мутации гена ГЦА, который приходится на возраст старше 70 лет [42]. Tan ЕК и соавт., Мао XY и соавт. в своих трудах называют случаи БП с мутацией гена ГЦА - паркинсонизмом пожилого возраста [42; 43]. Основное количество исследований с данными результатами, выполнено на популяциях больных БП азиатской национальности [71].
В проведенной работе, несмотря на то, что действительно средний возраст дебюта БП у пациентов с мутацией гена ГЦА приходился на возраст 55 лет, отмечался широкий разброс возраста начала заболевания у больных БП основной группы исследования- от 39 до 75 лет. При данном возрастном размахе, у 12 человек дебют заболевания пришелся на возраст до 60 лет, а у 6 человек - от 60 лет и старше (из которых один дебют заболевания пришелся на возраст 75 лет). Таким образом, даже в нашей работе имеются пациенты с поздним возрастом дебюта болезни, в соотношении возраста дебюта до 60 лет к возрасту дебюта после 60 лет, как 2:1. Мутация в гене ГЦА способствует более раннему развитию БП, но не обязательно всегда сопутствует ему.