Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11
1.1. Медико-социальная значимость рассеянного склероза 11
1.2. Эпидемиология, этиология и стадии патогенеза рассеянного склероза 12
1.3. Клиническая картина рассеянного склероза 15
1.4. Варианты и типы течения рассеянного склероза 23
1.5. Критерии диагностики рассеянного склероза 26
1.6. Применение в лечении препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза 30
1.7. Приверженность к длительной терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза 33
1.8. Показатели качества жизни, связанного со здоровьем у пациентов с рассеянным склерозом 34
Глава 2. Материал и методы исследования 37
2.1. Объект исследования 37
2.2. Методы исследования
2.2.1. Неврологическое исследование 40
2.2.2. Нейропсихологическое исследование 41
2.2.3. МРТ-морфометрическое исследование 45
2.2.4. Методы статистической обработки результатов 47
ГЛАВА 3. Клинико-неиропсихологическая характеристика пациентов 48
3.1. Клинико-неврологическая характеристика больных рассеянным склерозом 48
3.2. Нейропсихологическая характеристика
3.2.1. Основная характеристика тревожно-депрессивных расстройств у больных рассеянным склерозом 58
3.2.2. Оценка качества жизни больных рассеянным склерозом 61
3.2.3. Корреляционный анализ клинико-нейропсихологических параметров и показателей качества жизни 67
3.2.4. Оценка типов отношения к болезни у больных рассеянным склерозом 70
3.2.5. Корреляционный анализ клинико-нейропсихологических параметров и типов отношения к болезни 74
ГЛАВА 4. МРТ-морфометрические характеристики больных рассеянным склерозом 94
4.1. Показатели морфометрических параметров и их сравнительный анализ при рассеянном склерозе 94
4.2. Корреляционный анализ клинико-неврологических характеристик и МРТ-морфометрических параметров 102
Заключение
Выводы 120
Практические рекомендации 121
Список литературы
- Клиническая картина рассеянного склероза
- Неврологическое исследование
- Основная характеристика тревожно-депрессивных расстройств у больных рассеянным склерозом
- Корреляционный анализ клинико-неврологических характеристик и МРТ-морфометрических параметров
Клиническая картина рассеянного склероза
PC является самым распространенным заболеванием среди демиелинизирующих заболеваний ЦНС [104]. За последнее годы изучения PC, были усовершенствованы и унифицированы методики описательного эпидемиологического исследования, что в последующем способствовало накоплению значительного объема объективной информации и позволило судить о реальном распространении PC в мире [20, 21, 94]. Однако исследования в мире основных эпидемиологических тенденций PC ведутся очень неравномерно [164, 195, 211]. В одних странах в течение ряда десятилетий работают территориальные регистры PC, позволяющие с большой достоверностью прослеживать основные эпидемиологические показатели и их динамику. Это в первую очередь страны Скандинавии, США, Великобритания, Италия. В других странах опираются на источники низкой достоверности, оцениваются малочувствительные показатели и исследования проводятся эпизодически [51, 53, 150].
Как известно, выделяют три зоны по частоте встречаемости PC. В зону высокого риска, с распространенностью более 50 случаев на 100 000 населения, относятся северные районы США и Европы, южные районы Канады и Австралии, а также Новая Зеландия. В зону среднего риска, с распространенностью от 10 до 49 случаев относятся южные районы США, некоторые области центральной и северной Европы, восточная и южная части Европа и остальная территория Австралии. В зону низкого риска встречаемости PC (менее 10 случаев на 100 000 населения) относятся множества регионов южной и центральной Америки, Африки, Азии, а также Океании [16, 77, 78, 86]. Специалисты, занимающиеся проблемами эпидемиологии PC, отмечают нарастание показателей распространенности заболевания во всем мире. Такое увеличение показателей связано с улучшением диагностики PC и увеличением продолжительности жизни пациентов [27, 66, 93, 151]
Несмотря на значительные достижения в изучении PC, многие вопросы, касающиеся этиологии и патогенеза заболевания, остаются неясными [91, 92, 95]. К настоящему времени PC считается мультифакториальной болезнью, развивающейся при возможном участии воздействия вируса, факторов внешней среды и, вероятно, гормональных факторов при наличии генетической предрасположенности [33, 80, 142]. СМ. Poser считает, что генетические факторы, видимо, в большей степени влияют на заболеваемость PC, а средовые -на его клинические проявления [170, 171, 172]. В пользу вирусной этиологии свидетельствуют описанные эпидемические вспышки PC, связь начала заболевания или обострения с перенесенной вирусной инфекцией, создание разных вирус-индуцируемых моделей экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЭАЭ), идентификация вируса и противовирусных антител [176, 179]. По мнению ряда исследователей, значительный успех в понимании этиологии PC достигнут после выделения из мозга и В-лимфоцитов пациентов персистирующего специфического ретровируса, который относится к группе онковирусов и он не выявляется ни у здоровых лиц, ни у больных с другими неврологическими заболеваниями [100, 101, 176].
В пользу наследственной предрасположенности к этому заболеванию свидетельствуют семейные случаи, встречающиеся от 2 до 5 % случаев, с наиболее высокой степенью конкордантности по PC среди монозиготных близнецов, по сравнению с дизиготными. При этом, наибольший риск болезни имеют родственники первой линии родства (братья и сестры) [135, 173, 202].
В настоящее время не вызывает сомнения то факт, что при PC имеют место два патологических процесса: очаговое воспаление с формированием периваскулярных воспалительных инфильтратов в головном и спинном мозге и нейродегенеративные изменения, проявляющиеся диффузным поражением аксонов и апоптозом нервных клеток [90, 109, 131]. Проявлениями активного воспалительного процесса являются клинические обострения PC, а также появление новых очагов и накопление в них контраста, отражающее нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что определяется при проведении МРТ-исследований [34, 41, 91]. Постепенное неуклонное нарастание инвалидизации, более типично для диффузного поражения аксонов (дегенеративного процесса) [125, 131].
В патогенезе PC можно выделить следующие стадии: I стадия. Активация и пролиферация определенных клонов Th-лимфоцитов при попадании в организм какого-либо патогенного фактора (вирусного агента). Активация в периферической крови Th-клеток, имеющих специфичные для аутоантигенов рецепторы, находящиеся в состоянии клональной анергии, которая осуществляется несколькими путями. Первый из них - молекулярная мимикрия, при котором вирусные агенты имеют короткие аминокислотные последовательности, аналогичные в аутоантигенах ЦНС. После представления их на поверхности моноцитов они распознаются Т-клеточным рецептором (ТКР), как собственные антигены [91,219].
Другой механизм активации Т-клеток - двойная экспрессия их рецепторов, один из которых специфичен для вируса, а другой - для аутоантигена. Активация Т-клеток также может быть после контакта с суперагентом. Суперагенты - белки бактерий и вирусов, способные связываться с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса (ГКГ II) и ТКР [90, 91, 121]. II стадия. Проникновение активированных Т-клеток через ГЭБ. Начинается этот процесс с взаимодействия Т-лимфоцитов с молекулами адгезии. Под их воздействием отмечается набухание Т-клеток и прикрепление их к эндотелиальным клеткам сосудов. В последующем Т-клетки инфильтрируют сосудистую стенку и секретируют ферменты - металлопротеазы, способные разрушать ее и обеспечивать проникновение Т-лимфоцитов в ЦНС [132, 143]. III стадия. Взаимодействие активированных Т-клеток с антигенпредставляющими клетками (АПК) - макрофагами, астроцитами и микроглией, при котором выделяется большое количество биологически активных субстанций, в том числе противовоспалительные цитокины, которые способствуют поддержанию и хронизации воспалительного процесса и оказывают прямой повреждающий эффект на миелин ЦНС. Одним из механизмов, поддерживающих воспалительный процесс, является изменение апоптоза Thl-лимфоцитов. Различия в рецепторах, обеспечивающих апоптоз, возможно, является причиной гетерогенности воспалительного процесса, патологии олигодендроцитов (ОДГ), нейронального повреждения и клинического разнообразия PC [3, 10, 13, 91, 170].
Таким образом, воспалительные и нейродегенеративные процессы взаимосвязаны и протекают параллельно с преобладанием того или иного компонента на разных стадиях PC. Взаимодействие двух патологических процессов сложно и недостаточно изучено, но нейродегенеративные изменения присутствуют уже на ранних стадиях болезни и не зависят полностью от воспалительного процесса [158, 199. 208].
Неврологическое исследование
Исследование пациентов проводилось на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации на базе 1-го неврологического отделения государственного бюджетного учреждения Рязанской области «Областная клиническая больница» (ГБУ РО ОКБ) г. Рязани.
Работа выполнялась с 2012 по 2015 гг. Проводилось комплексное клинико-неврологическое, нейропсихологическое и морфометрическое исследование пациентов с достоверным диагнозом PC, учитывались сведения анамнеза болезни и жизни, собранные в ходе беседы с больным и изучения медицинской документации, результаты дополнительных исследований. При обследовании проводилась дифференциальная диагностика с другими неврологическими нозологиями, оценивались тип течения, поражение функциональных систем и степень инвалидизации. В исследование вошли пациенты с ремиттирующим (РРС) и вторично-прогрессирующим (ВПРС) типами течения болезни. Основными показателями течения PC считаются частота обострений, ремиссий и темп нарастания неврологического дефицита. РРС характеризуется более доброкачественным течением, эпизодическими экзацербациями с частичным или полным клиническим восстановлением и фазой стабилизации состояния больного между обострениями. Для ВПРС характерно постепенное нарастание неврологических нарушений.
Всего в исследование включено 100 больных, из них 38 (38%) мужчин и 62 (62%) женщины с верифицированным диагнозом PC в возрасте от 19 до 66 лет.
Исследование проводилось в соответствии с принципами GCP, основанными на Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации 1964 года. Критериями включения в исследование были: пациенты с достоверным диагнозом РРС и ВПРС, верифицированным на основании критериев W.I. McDonald et al. с дополнениями (2005, 2010), EDSS до 7 баллов включительно, добровольное информированное согласие обследуемых на участие в исследовании. Критерии исключения из исследования: больные с установленным диагнозом 111 IPC и в дебюте заболевания, EDSS 7 баллов, клинически выраженное обострение PC, онкологические заболевания, состояние после оперативных вмешательств, терминальная стадия любого сопутствующего заболевания.
Общая клиническая характеристика пациентов. Было обследовано 100 больных с РРС и ВПРС (по 50 человек в каждой группе), из них 38 мужчин и 62 женщины. Соотношение мужчин и женщин - 1:1,7. Средний возраст пациентов составил 40,12± 11,56 года. Фактически во всех возрастных группах среди больных PC отмечается преобладание лиц женского пола, особенно в возрастном интервале 31-40 лет. Данные о распределении обследованных пациентов по полу и возрасту представлены в таблице 3. Так как обследовано ровно 100 больных PC, абсолютное число совпадает с их процентным соотношением.
Больные были разделены на 3 группы в зависимости от приверженности к терапии ПИТРС. В первую группу «первично приверженные» (1111) вошли 60 больных PC, постоянно получающих иммуномодулирующую терапию; во вторую - «первично не приверженные» (ПНП), изначально отказавшиеся от терапии по собственному желанию, и третью - «вторично не приверженные» (ВНП), прекратившие терапию ПИТРС по собственному желанию, включены по 20 пациентов. В первой группе у 35 больных отмечался РРС, немного реже ВПРС - у 25 обследованных, из них - 21 мужчин и 39 женщин. В группе «ПНП» преобладали пациенты с ВПРС - 16 больных, с РРС - 4 больных. Третью группу составили 9 больных с ВПРС и 11 - с РРС, преобладали мужчины - 12 больных. Распределение пациентов по группам в зависимости от пола, типа течения заболевания и приверженности к терапии представлены в таблице 4.
Всем больным PC выполнялось комплексное клинико-неврологическое, нейропсихологическое, а также МРТ-морфометрическое и офтальмологическое исследования. Процедура обследования проводилась стереотипно с 9 до 12 часов дня и занимала одномоментно около 2,5-3 часов. Клинико-неврологическое исследование включало оценку степени инвалидизации по расширенной шкале Куртцке (Expanded Disability Status Scale - EDSS). Для балльной оценки степени выраженности неврологических нарушений использовалась шкала функциональных систем Куртцке [154]. Психометрическое исследование проводилось по опросникам Бека (тест для определения тяжести депрессии), Тейлора (личностная шкала проявлений тревоги), SF-36 (опросник оценки качества жизни), типа отношения к болезни (ТОБОЛ), Восстановления Локуса Контроля (оценки уровня мотиваций пациента к восстановлению). Для определения синдрома утомляемости была использована шкала оценки выраженности утомляемости (FSS) [8]. Морфометрическое исследование заключалось в проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. Офтальмологическое исследование проводили для определения остроты, полей зрения и осмотра глазного дна. Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 10.0.
Всем пациентам проводился тщательный сбор анамнеза болезни, стандартный неврологический осмотр для выявления очаговой симптоматики. Достоверный диагноз PC устанавливался на основании критериев W.I. Мс Donald (2005,2010).
Для объективизации клинических данных и оценки тяжести у больных PC использованы две оценочные шкалы Куртцке: шкала неврологического дефицита (FS) и расширенная шкала инвалидизации (EDSS). Шкала неврологического дефицита используется для клинической оценки функционального состояния проводящих систем при PC и включает в себя следующие разделы: зрительная функция (ЗФ), стволовые (СтФ), пирамидные (ПФ), мозжечковые (МФ), сенсорные (СФ) функции, функции мочевого пузыря и кишечника (ФМПК) и функция мышления (ФМ). В каждом из разделов отражена условная классификация нарушений функций в баллах, от менее до более выраженных. Количество баллов оценивается по каждой шкале отдельно. Шкала EDSS используется для количественной оценки степени инвалидизации при PC по функциональным системам [91, 154]. Пациенты с легкой степенью тяжести имели оценки по шкале EDSS от 1 до 3 баллов, у них полностью сохранялась мобильность. У пациентов со средней степенью тяжести оценка по шкале EDSS составила от 3,5 до 5 баллов, они могли без помощи и отдыха пройти 100-150 м, сохраняли работоспособность на неполный рабочий день. К пациентам с тяжелой степенью тяжести отнесены обследуемые, имеющие оценку по шкале EDSS от 5,5 до 7 баллов, с выраженным ограничением функциональности, как правило, нуждающиеся в постороннем уходе.
Основная характеристика тревожно-депрессивных расстройств у больных рассеянным склерозом
Кроме очаговых неврологических симптомов при PC значительное влияние на КЖ больных оказывают и нейропсихологические нарушения. В нашем исследовании для оценки взаимосвязи клинико-неврологических показателей, тревожно-депрессивных нарушений и КЖ пациентов был проведен корреляционный анализ по Спирмену.
Полученные результаты демонстрируют ухудшение по шкалам физического функционирования, ролевого физического и ролевого эмоционального функционирования с увеличением возраста и длительности болезни. Наличие слабой обратной связи КЖ с данными параметрами говорит о том, что с возрастом и увеличением срока болезни прогрессируют неврологические проявления болезни, тем самым ухудшая КЖ больных. Длительность иммуномодулирующей терапии не оказывает влияния на показатели КЖ. Еще одним фактором, влияющим на параметры КЖ, является скорость прогрессирования заболевания. Чем выше скорость нарастания неврологической симптоматики, тем ниже показатели по шкалам физического, ролевого физического и ролевого эмоционального функционирования, общего здоровья и жизнеспособности.
Непосредственное влияние на субъективную оценку больными своего здоровья оказывают тревожно-депрессивные нарушения.
Уровень тревожности по опроснику Тейлор имеет слабую обратную связь как с показателями физического, так и психического компонентов КЖ, прежде всего это касается шкал боли, общего здоровья, жизнеспособности и психического здоровья. Отмечается слабая обратная корреляция между уровнем депрессии по опроснику Бека и шкалами физического функционирования, боли, жизнеспособности и ролевого эмоционального функционирования.
Показатели Восстановления Локуса Контроля положительно связаны со шкалами КЖ, кроме шкал боли, физического и ролевого физического функционирования. Чем лучше оценивает свое здоровье пациент PC, тем выше у него мотивация к выздоровлению.
Утомляемость больше влияет на физическое составляющее КЖ, нежели на психическое. В частности, это касается всех шкал физического компонента КЖ, жизнеспособности и психического здоровья.
Корреляционный анализ также позволил выявить взаимосвязи очаговой неврологической симптоматики с физическим и психическим компонентами КЖ.
Отрицательная взаимосвязь отмечена между степенью инвалидизации по шкале EDSS и разделами опросника КЖ, касающимися оценки физического здоровья больных, жизнеспособности и социального функционирования. Полученные результаты очевидны: чем хуже больной передвигается и обслуживает себя, тем ниже будут у него показатели КЖ. Результаты корреляционного анализа представлены в таблице 18.
Проанализирована зависимость между показателями неврологического дефицита по шкале Куртцке и показателями КЖ больных. Выявлена средняя обратная связь между поражением пирамидной системы и шкал КЖ, касающихся ограничений физической активности и обычных видов деятельности (ФФ, РФФ), слабая обратная связь со шкалами восприятия боли, общего здоровья и ролевого эмоционального функционирования. При проведении корреляционного анализа компонентов КЖ и координаторных нарушений получили аналогичную картину. С нарастанием степени поражения мозжечковой системы ухудшаются показатели физического компонента здоровья (ФФ, РФФ, Б, ОЗ), жизнеспособность и ролевое эмоциональное функционирование. Степень поражения тазовых органов и стволовых функций имеют слабую и среднюю обратную связь с показателями КЖ, касающихся шкал физического функционирования, общего здоровья, ролевого физического и ролевого эмоционального функционирования. Таблица 18
Чувствительные нарушения не оказывают влияния на субъективную оценку своего здоровья пациентами. Не выявлены также корреляционные связи между зрительными нарушениями и психическим компонентом здоровья. Отмечается слабая обратная связь с физическим и ролевым физическим функционированием. Что касается функции мышления при PC, более всего влияют на шкалы ролевого эмоционального и ролевого физического функционирования, психического здоровья и физического функционирования. 3.2.4 Оценка типов отношения к болезни у больных рассеянным склерозом
Методика ТОБОЛ позволяет диагностировать сложившийся под влиянием тяжелого прогрессирующего заболевания паттерн отношений (к самой болезни, лечению, врачам и медперсоналу, родным и близким, работе, одиночеству и будущему).
По результатам тестирования по опроснику ТОБОЛ у пациентов PC было выявлено преобладание смешанного и диффузного типов (55%). Чистый тип отмечался у 45%, преобладали эргопатический (18%) и сенситивные типы (10%). Данные продемонстрированы на рисунке 11.
Корреляционный анализ клинико-неврологических характеристик и МРТ-морфометрических параметров
С целью определения взаимосвязи клинико-неврологических показателей и морфометрических параметров при PC и характера взаимосвязи параметров между собой, проведен корреляционный анализ Пирсона.
Выявлены корреляционные связи слабой силы между морфометрическими параметрами и возрастом, сроком болезни и длительностью иммуномодулирующей терапии. С возрастом у больных PC отмечается статистически достоверное увеличение размеров ширины переднего и заднего рога, и напротив уменьшение передней и верхней толщины паренхимы. Не выявлено связей между возрастом и параметрами, оценивающими размеры мозолистого тела. Длительность болезни имеет прямые корреляционные связи со всеми морфометрическими параметрами, характеризующими высоту и ширину бокового желудочка, слабые обратные связи с такими параметрами, как передняя и верхняя толщина паренхимы, ствол и колено мозолистого тела. Прямые очень слабые взаимосвязи выявлены между сроком терапии ПИТРС и следующими параметрами: высота и ширина переднего рога, высота и ширина заднего рога, длина бокового желудочка. Получены отрицательные связи между сроком терапии и параметрами, характеризующими переднюю, верхнюю и заднюю толщину паренхимы, ствол и колено мозолистого тела. Не было выявлено корреляционных связей между перечисленными показателями и параметром валик мозолистого тела.
Проведен корреляционный анализ морфометрических параметров, шкал неврологического дефицита (FS) и инвалидизации (EDSS). Результаты представлены в таблице 33. Выявлены слабые прямые корреляционные связи между степенью инвалидизации и следующими параметрами морфометрии: высота и ширина переднего рога, тела и заднего рога, длина бокового желудочка, ширина третьего желудочка. Отрицательные слабые связи отмечаются между степенью тяжести EDSS и со всеми параметрами, характеризующими толщину паренхимы, а также параметрами колено и ствол мозолистого тела. Степень инвалидизации не взаимосвязана с параметром валик мозолистого тела (г=-0,093). При корреляционном анализе параметров морфометрии и выраженности нарушения функциональных систем выявлено множество корреляционных связей различной силы. Наибольшие достоверные корреляционные связи выявлены между объемом мозговых структур и степенью нарушения пирамидно-мозжечковых функций.
Степень нарушения пирамидных функций слабо положительно коррелирует с параметрами, характеризующими высоту и ширину переднего и заднего рога, высоту тела бокового желудочка, длину бокового желудочка, ширину третьего желудочка; слабо отрицательно коррелирует с параметрами верхняя, передняя и задняя толщина паренхимы, колено и ствол мозолистого тела. Имеются слабые прямые связи между степенью нарушения координаторных функций и морфометрическими параметрами, описывающими размеры бокового и третьего желудочка. Отрицательные слабые корреляционные связи выявлены между степенью нарушения мозжечковых функций и параметрами, характеризующими переднюю и верхнюю толщину паренхимы, колено и ствол мозолистого тела.
Между стволовой функциональной системой и параметрами морфометрии корреляционных связей не выявлено. Между системой функций тазовых органов и морфометрическими параметрами выявлены слабые прямые связи по таким показателям, как высота и ширина переднего рога, тела и заднего рога, длина бокового желудочка, ширина третьего желудочка; слабые отрицательные связи с параметром ствол мозолистого тела. Степень нарушения функции тазовых органов не коррелирует с параметрами, отражающими размеры мозговой паренхимы, а также колено и валик мозолистого тела. Сенсорные функций связаны только с уменьшением размеров передней толщины паренхимы и параметра колено мозолистого тела. Степень нарушения зрительных функций имеет слабые прямые корреляционные связи с параметрами высоты и ширины переднего и заднего рога и слабые обратные связи со значением ствола мозолистого тела. Параметры, описывающие толщину мозговой паренхимы, длину бокового желудочка, ширину третьего желудочка, а также параметры ствол и валик мозолистого тела, не связаны с выраженностью зрительных расстройств. Степень нарушения функции мышления имеет прямые корреляционные связи слабой силы со всеми параметрами, характеризующими объем боковых желудочков и слабые обратные связи с передней, верхней и задней толщиной паренхимы, параметрами колено и ствол мозолистого тела. Параметр валик мозолистого тела не имел корреляционных связей со степенью нарушения функциональных систем.