Введение к работе
Актуальность исследования. Наследственные прогрессирующие мышечные дистрофии (НПМД) относятся к сравнительно редким заболеваниям, но в структуре всех наследственных нервно-мышечных заболеваний (ННМЗ) они встречается чаще других нозологических форм.
НПМД – трудный объект для исследований в неврологии и генетике, что связано с генетической гетерогенностью, клиническим полиморфизмом, наличием значительных долей субклинических случаев и фенокопий (Умаханова З.Р., 2000; Понамарева Е.Н., 2004).
Как известно, эти заболевания встречаются повсеместно, но показатели их распространенности в популяциях разных стран мира и регионов Российской Федерации вариабельны (Ветрова Н.В., 2012, Oriana R.,2012; Haluk T, 2013). Частота НПМД колеблется от 1,3 до 12,9 на 100 тыс. населения (Бондаренко Л.А., 2011).
Данные о распространенности, клиническом спектре и особенностях проявлений НПМД, а также характере патологических мутаций в генах, ответственных за их возникновение, позволяют установить количественные и качественные характеристики отягощенности по ним в конкретных популяциях, определить связи между генетическими причинами и клиническими проявлениями и на основе этого оценить необходимую профилактическую направленность и объем медико-генетической помощи населению (Гинтер Е.К., 2006; Зинченко Р.А., 2008).
Актуальным является дальнейшее накопление и анализ данных о популяционных характеристиках НПМД с изучением наблюдаемого при них сложного комплекса причинно-следственных связей во взаимодействии «генотип-фенотип». Для создания эффективной системы мониторинга НПМД и разработки методов их диагностики и профилактики, оптимальных для конкретного региона РФ, по-прежнему, актуально выявление территориальных и этнических особенностей распространения такой патологии (Narayanaswami P., 2014).
В частности исследования НПМД в популяции Республики Дагестан позволят эффективнее решать задачи по снижению генетического груза данной патологии с помощью пренатальной диагностики в отягощенных семьях, повышению качества оказания медицинской помощи пациентам, подготовке современных рекомендаций для специалистов и населения республики.
Таким образом, комплексное неврологическое и молекулярно-генетическое изучение НПМД в Республике Дагестан актуально и значимо как в медицинском, так и социально-экономическом плане, причем не только для самой республики, но и на ее примере – для здравоохранения Российской Федерации.
Цель исследования: Изучить распространенность, спектр, клинический
полиморфизм, генеалогические и молекулярно-генетические особенности
проявлений НПМД в популяции Республики Дагестан.
Задачи исследования
1.Провести в Республике Дагестан оценку клинического спектра
наследственных прогрессирующих мышечных дистрофий и установить
распространенность форм НПМД с различными типами наследования: АД
(аутосомно-доминантным), АР (аутосомно-рецессивным) и Х-сцепленным
рецессивным.
2.Определить показатели распространенности основных форм НПМД: лице-
лопаточно-плечевой прогрессирующей мышечной дистрофии (ЛЛПМД),
конечностно-поясной прогрессирующей мышечной дистрофии (КППМД), а также
трех редких форм – ПМД Эмери – Дрейфуса (ПМД ЭД), окулофарингеальной
миодистрофии (ПМДОФ) и ПМД с ригидностью позвоночника.
3.Дать уточненную характеристику клинического полиморфизма НПМД, в частности ЛЛПМД.
4.Установить молекулярно-генетическую природу и описать гено-
фенотипические корреляции изученных НПМД
5.Определить частоту гетерозиготного носительства мутации в гене дисферлина (DYSF), ответственного за КППМД 2В типа и ПМД дистального типа Миоши, в горном изоляте Республики Дагестан.
6.Разработать практические рекомендации для врачей и населения республики по профилактике НПМД, включающие алгоритм дифференциального диагноза и маршрутизацию обследования больных пробандов и членов их семей.
Научная новизна
Впервые в популяции Республики Дагестан проведено комплексное генеалогическое, клинико-лабораторное и молекулярно-генетическое обследование пациентов с пятью формами прогрессирующих мышечных дистрофий: ЛЛПМД, КППМД, ПМД ЭД, ПМДОФ и ПМД с ригидностью позвоночника.
Впервые в популяции РД диагностированы и изучены такие формы НПМД, как КППМД 2А, КППМД 2В, ПМД дистального типа Миоши, ПМД ЭД и ПМД с ригидностью позвоночника.
Установлено преобладание в РД аутосомно-доминантно наследуемой нервно-мышечной патологии. Выделены два района республики с наибольшим значением распространенности форм данной патологии, наследуемых по аутосомно-доминантному типу: предгорный Табасаранский и равнинный Карабудахкентский. Формы НПМД с аутосомно-рецессивным типом наследования преобладают у жителей горных изолятов РД: Ботлихского и Цумадинского. При этом распространенность рецессивно наследуемой патологии связана с инбридингом в природных географически изолированных регионах.
Впервые проведено скрининговое молекулярно-генетическое исследование среди населения, проживающего в горном изоляте Ботлихского района РД и определена частота мутации с.573-574 TG>AT в гене дисферлина (DYSF).
Практическая значимость
Данные о территориально-географических и этнических особенностях распространения, спектре и типах наследования НПМД в РД расширяют
возможности профилактики миодистрофий и разработки современных подходов к диспансеризации пациентов.
Выявленные клинические дифференциально-диагностические признаки у пациентов с редкими формами НПМД, включая КППМД типа 2В (LGMD2B, 253 601) и ПМД дистального типа Миоши (MMD1, 254 130), позволяют врачам общей практики и врачам неврологам верифицировать болезнь на раннем клиническом этапе ее развития и оказывать больным профилактическую помощь в предупреждении осложнений заболевания.
Разработан алгоритм диагностики НПМД и маршрутизации пациентов и членов их семей, который может быть рекомендован для врачей общей практики, неврологам и генетикам.
Выявление изолята в Ботлихском районе с высокой частотой гетерозиготного носительства мутации в гене DYSF позволяет проводить своевременную пренатальную диагностику, профилактические мероприятия среди населения этого горного изолята и медико-генетическое консультирование семей с НПМД.
Результаты проведенного исследования использованы для создания регистра ННМЗ «Нейрорегистр Дагестана», модель которого целесообразно применять в различных регионах Российской Федерации.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Суммарная распространенность НПМД у населения Республики Дагестан
составляет 1:13 702 с преобладанием АД форм болезни над АР и Х-сцепленными
формами.
2. Выявленные горные изоляты в Ботлихском и Цумадинском районах
республики характеризуются высоким накоплением генов КППМД (LGMD2А, 253
600; LGMD2B, 253 601) и гена ПМД дистального типа Миоши (MMD1, 254 130). В
Ботлихском районе наличие горного изолята подтверждено данными молекулярно-
генетической диагностики НПМД.
3. Определены дифференциальные клинические признаки, характерные для
КППМД 2В (LGMD2B, 253 601) и ПМД дистального типа Миоши (MMD1, 254 130).
Внедрение результатов исследования
Результаты данного исследования используются в лечебной работе врачей неврологических отделений Республиканской клинической больницы г. Махачкала и врачей общей практики в регионах РД. Материалы диссертации включены в учебные программы лекций и семинаров на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» МЗ РФ, кафедре неврологии ФПК и ППС и кафедре нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» МЗ РД.
Полученные результаты используются для регистрации и диспансеризации больных с НПМД в РД, также для подготовки студентов и повышения квалификации врачей-генетиков, неврологов, педиатров и организаторов здравоохранения РД.
Апробация результатов
Основные положения и результаты диссертации доложены 5 февраля 2015г. на совместной конференции кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, Научно-исследовательского клинического института педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Республиканской детской клинической больницы Минздрава России, Научно-практического центра медицинской помощи детям с врожденными пороками развития челюстно-лицевой области и наследственными заболеваниями нервной системы Департамента здравоохранения города Москвы и Медико-генетического научного центра РАМН.
Получены: свидетельство о регистрации компьютерной программы – Регистр пациентов с наследственными нервно-мышечными заболеваниями «Нейрорегистр Дагестана» (Москва, 9.01.2013); диплом и золотая медаль на 7 международном биотехнологическом форуме-выставке РосБиоТех-2013 за разработку «Комплексное клинико-генеалогическое и молекулярно-генетическое исследование больных с поясно-конечностной прогрессирующей мышечной дистрофией в популяции Республики Дагестан» (Москва, ЦВК «Экспоцентр», 2013); диплом победителя конкурса внутривузовских грантов за «Комплексное клинико-генеалогическое исследование пациентов с поясно-конечностной формой прогрессирующих мышечных дистрофий в популяции Республики Дагестан» (Махачкала, 2014).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работы, из них 4 в журналах, входящих в перечень ВАК ведущих рецензируемых научных журналов и изданий.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 75 отечественных и 136 иностранных источников. Работа иллюстрирована 23 рисунками и 22 таблицами.