Содержание к диссертации
Введение
1 Литературный обзор 11
1.1 Эпидемиология эпилепсии и этиопатогенетические механизмы 11
1.2 Клинические варианты эпилепсии в детском и подростковом возарсте 14
1.3 Электрофизиологическая и нейровизуализационная диагностика 16
1.4 Гормоны тиреоидного профиля и их основные функции 20
1.5 Нейроэндокринная регуляция при эпилепсии 23
2 Общая характеристика обследованных пациентов. Методы инструментальных и лабораторных исследований 25
2.1 Общая характеристика обследованных больных 25
2.2 Методы клинико-анамнестического исследования 27
2.3 Методы инструментального обследования 27
2.4 Методики исследования гормонов тиреоидного профиля 29
2.5 Статистический анализ полученных результатов 31
3 Данные клинико-анамнестического, электрофизиологическго и нейровизуализационного обследования детей с эпилепсией 32
3.1 Анализ данных обследования пациентов с эпилепсией 32
3.2 Результаты электрофизиологического исследования и нейровизуализация у обследованных детей 35
3.3 Оценка коррекции лечения обследованных пациентов 39
4 Показатели гормонов тиреоидного профиля у детей и подростков с эпилепсией и группы сравнения 46
4.1 Результаты исследования содержания гормонов тиреоидного профиля у детей и подростков группы сравнения 46
4.2 Результаты исследования содержания гормонов тиреоидного профиля у детей и подростков с эпилепсией 59
4.3 Клинико-лабораторные данные исследований у детей и подростков с эпилепсией 85
Обсуждение результатов 139
Выводы 149
Практические рекомендации 152
Список сокращений 153
Список литературы 154
- Электрофизиологическая и нейровизуализационная диагностика
- Результаты электрофизиологического исследования и нейровизуализация у обследованных детей
- Результаты исследования содержания гормонов тиреоидного профиля у детей и подростков с эпилепсией
- Клинико-лабораторные данные исследований у детей и подростков с эпилепсией
Электрофизиологическая и нейровизуализационная диагностика
В обследовании детей и подростков с эпилепсией важным диагностическим методом обследования является электроэнцефалография, определяющая особенности функционального состояния мозга [25,53,56,70].
В детском возрасте данные ЭЭГ имеют ряд отличительных характеристик [6,34]. Созревание структур головного мозга (коры и подкорковых образований) в младшем детском возрасте осуществляется не одновременно, и потому различной является их доля участия в формировании биоэлектрической активности головного мозга. Характерными изменениями для данного периода на ЭЭГ являются медленные волны и невыраженные регулярные ритмические колебаний. Уже к возрасту 7-8 лет ЭЭГ приближается к показателям взрослых, окончательное формирование происходит в подростковом возрасте [25,34,36,37,57, 88,106]. Электроэнцефалография позволяет выявить степень зрелости, функционального состояния мозга [37,41,87], поэтому она является ведущим диагностическим методом исследования для детей с эпилепсией.
Соблюдение техники записи, умение распознавать артефакты, адекватная оценка полученных результатов ЭЭГ имеют у детей решающее значение [81].
Патологическую биоэлектрическую активность головного мозга связывают с незрелостью мозга, ее обнаруживают у 16% здоровых детей младшего возраста [25,41,111]. Диффузные и очаговые изменения на ЭЭГ с выраженной межполу-шарной асимметрией наблюдаются у детей с пароксизмальными состояниями раннего возраста [41,85,87].
У детей с эпилепсией раннего возраста могут отмечаться на ЭЭГ диффузные и очаговые изменения с выраженной межполушарной асимметрией.
При проведении электроэнцефалографического исследования у детей с судорогами пароксизмальные изменения в виде пиков, комплексов «пик- медленная волна», гиперсинхронная медленноволновая активность выявляют у 83,5%, а не-пароксизмальные нарушения на ЭЭГ в виде медленных высокоамплитудных колебаний, дельта-волн находят в 16,5% случаев.
Характер изменения биологической активности головного мозга зависит как от возраста ребенка, очага поражения мозга, так и от причины судорог. У детей изменениям на ЭЭГ могут предшествовать эпилептические приступы. В фазу тонических судорог ЭЭГ характеризуется мономорфным ритмом с частотой 8-14 колебаний низкоаплитудных в секунду с дальнейшим нарастанием амплитуды и увеличением частоты колебаний до 18 в секунду. В период непосредственно кло-нических судорог частота колебаний снижается, а амплитуда остается высокой. В заключительной фазе приступа происходит дальнейшее замедление ритма. Наблюдается распространение возбуждения из эпилептического очага с вовлечением новых клеточных элементов, образованием сети нейронов, которые участвуют в процессе [98], поэтому у детей раннего возраста указанные изменения являются, обычно, диффузными. У детей при фокальных приступах на фоне нормальной или диффузно измененной ЭЭГ нередко регистрируются множественные очаговые изменения в виде острых или медленных волн, которые отчетливее выявляются на фоне гипервентиляции.
При простых абсансах на ЭЭГ регистрируются симметричные синхронные пароксизмы комплексов «пик-медленная волна» с частотой 3 колебания в секунду и высокой амплитудой [37,57,87]. Световое ритмичное воздействие, звуковое воздействие, гипервентиляция могут спровоцировать не только изменения на ЭЭГ, но и приступы.
Миоклонические судороги у детей раннего возраста могут сопровождаться генерализованной, фокальной/мультифокальной активностью, гипсаритмией — диффузными асинхронными медленными волнами и пиками большой амплитуды [37,57,87].
В литературе имеются данные, свидетельствующие, что результаты энцефалограммы дают оценку эффективности АЭП, а также их влияние на биоэлектрическую активность головного мозга [25,37,40,57,123].
Современными методами диагностики эпилепсии являются также методы нейровизуализации : магнитно-резонансная томография (МРТ), мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), позволяющие определить причины развития эпилептических припадков в виде структурных изменений головного мозга — врожденные аномалии (пороки) развития, посттравматические повреждения, объемные образования и другие[25]. «Стандартный протокол» для структурной визуализации, специфичной для эпилепсии, был основан на балансе между диагностической точностью и клинической возможностью. Он включает в себя трехмерный (3D) изотропный воксель объемом 1 мл, объемную T1-взвешенную визуализацию (пороки развития коры), аксиальную и корональную T2-взвешенную (гиппокампальную архитектуру) и флюид-восстановленную ослабленную инверсию (FLAIR) последовательности [склероз гиппокампа, очаговый кортикальный слой дисплазия (ФКД), рубцевание] и осевой градиент T2 (GRE) или взвешенные по чувствительности последовательности (сосудистые и кальцифицированные поражения). В ряде случаев методы нейровизуализации позволяют выявить специфические изменения, характерные для конкретного заболевании с эпилептическими приступами (туберозного склероза, токсоплазмоза и других) [3, 54,61,68,77].
Показаниями к проведению нейровизуализации служат прогрессирующий характер заболевания; развитие эпилептических приступов в результате «мозговой катастрофы» — черепно-мозговой травмы, менингоэнцефалита, инсульта и т.д.; формы эпилепсии с фокальными приступами; наличие очаговой неврологической симптоматики; регистрация стойких фокальных изменений на ЭЭГ; резистентность приступов к антиэпилептическим препаратам (АЭП) [5,68,76,77].
Чаще других определяемые варианты структурных изменений головного мозга при нейровизуализации — это выявленный склероз гиппокампа, варианты кортикальных дисплазий, различные мальформации сосудов, объемные образования и различные приобретенные повреждения [16,62,73,92,93,101]. Особенности, наиболее часто ассоциируемые со склерозом гиппокампа при качественном структурном изображении, включают атрофию (при трехмерном объемном сканировании T1), разрушение архитектуры, оцененное на T2-взвешенных изображениях, и гипоинтенсивность на Т1-взвешенной МРТ. Количественное определение объемов гиппокампа с помощью ручной и автоматической сегментации повысило диагностическую чувствительность. T2-релаксометрия и FLAIR идентифицируют патологию, такую как астроглиоз, но требует длительной постобработки, включая сегментации интересующей области изменений на МРТ, связанные с ФКД, включают незначительную трансформацию общего размера и формы, снижение интенсивности коры T1, увеличение сигнала T2 и плохую визуализацию дифференциации серого и белого вещества.
Проведение нейровизуализации пациентам с эпилептическими пароксизмами позволяет уточнить патологию мозга, что, в свою очередь, способствует определению более точного как синдромльного, так и этиологического диагноза, а также уточнить перспективы развития заболевания[62,73,127,129]. Комиссия по нейровизуализации ILAE создает определенные предписания по нейровизуализации у пациентов с эпилепсией, у пациентов с лекарственно устойчивыми пароксизмами, а также подробные рекомендации по функциональной нейровизуализа-ции.
Результаты электрофизиологического исследования и нейровизуализация у обследованных детей
Всем пациентам, поступившим в психоневрологическое отделение клиники ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России проводилось ЭЭГ. Анализ результатов ЭЭГ-исследования представлен в Таблице 3.5.
Более наглядно данные Таблиц 3.5 и 3.6 на Рисунке 3.1.
Представленные в Таблицах 3.5, 3.6 на Рисунке 3.1 результаты показывают наличие эпилептиформной активности у обследованных пациентов в 25,64% случаев, при этом эпилептиформная биоэлектрическая активность в виде диффузных генерализованных разрядов наблюдалась у 3,85% больных, в виде фокальных изменений у 21,79% больных; у остальных больных с эпилепсией эпилептиформ-ная активность не зарегистрирована.
Нейровизуализация проводилась всем обследованным пациентам с эпилепсией. Результаты обработки данных МРТ представлены в Таблице 3.7.
Более наглядно данные таблицы 3.7 представлены на Рисунке 3.2.
Примерно у четверти обследованных пациентов с эпилепсией (25,64%) отмечено отсутствие органических изменений головного мозга на МРТ. У такого же количества пациентов выявлены атрофические изменения в виде расширения суб-арахноидальных пространств -у 25,64% детей с эпилепсией, расширение желудочков мозга (вентрикуломегалия) — у 3,85% детей с эпилепсией, сочетание расширения атрофических изменений и вентрикуломегалии отмечено у 11,54% детей с эпилепсией, атрофические изменения и вентрикуломегалия сочетались с другими аномалиями развития головного мозга в 10,26% случаев, прочие аномалии развития головного мозга обнаружены у 23,08% детей с эпилепсией.
Результаты исследования содержания гормонов тиреоидного профиля у детей и подростков с эпилепсией
Определение содержания гормонов тиреоидного профиля и антител к тиреоглобулину в крови проводилось у 78 пациентов с эпилепсией. В Таблице 4.14 приведены данные о числе детей, у которых проводились исследования.
Статистический анализ данных уровней ТТГ, Т3, Т4 и а/т ТГ в крови детей с эпилепсией, как и в крови детей группы сравнения, проводился с исходным выделением групп детей каждого возраста, определением в них среднего содержания гормонов и антител к тиреоглобулину в крови детей и последующим сопоставлением этих данных с целью выявления укрупненных возрастных групп детей, в которых содержание ТТГ, Т3, Т4 и а/т ТГ не зависит от возраста детей.
Данные уровня тиреотропного гормона в крови детей с эпилепсией представлялись в безразмерном (относительном) виде в результате деления их размерных значений на среднее значение содержания этого гормона в крови детей группы сравнения 8–17 лет, и определялось среднее безразмерное значение гормона у детей каждого возраста.
Среднее безразмерное содержание тиреотропного гормона в крови детей с эпилепсией исходных возрастных групп приведено в Таблице 4.15.
Изменение с возрастом содержания тиреотропного гормона в крови детей с эпилепсией наглядно представлено на графике (Рисунок 4.7).
Прямая линия, аппроксимирующая значения тиреотропного гормона у детей с эпилепсией различного возраста, указывает на снижение среднего содержания гормона при увеличении возраста детей, однако оно не является достоверным.
Результаты сопоставления среднего содержания гормона у детей с эпилепсией в исходных соседних возрастных группах приведены в Таблице 4.16.
Согласно данным Таблицы 4.16, критерий Стьюдента не выявил значимых отличий в средних значениях гормона в соседних возрастных группах детей с эпилепсией. Последующий анализ, связанный с сопоставлением среднего содержания гормона в различных возрастных группах и последовательного укрупнения этих групп, также не выявил достоверной (Р 0,90) зависимости содержания тиреотропного гормона от возраста детей во всем возрастном диапазоне от 8 до 17 лет. Таким образом, среднее содержание тиреотропного гормона у детей с эпилепсией 8–17 лет достоверно (Р 0,90) не зависит от возраста детей, и его безразмерное значение равно 1,326. Безразмерный доверительный интервал (Р = 0,90, табличный коэффициент Стьюдента 1,666) для среднего содержания гормона оказался равным (1,326 ± 0,135). Он наглядно представлен на Рисунке 4.8.
Сопоставление содержания тиреотропного гормона в крови детей с эпилепсией и группы сравнения в исходных возрастных группах наглядно представлено на графике (Рисунок 4.9).
Данные графика свидетельствуют, что во всех возрастных группах содержание тиреотропного гормона в крови детей с эпилепсией превышает его содержание в крови детей группы сравнения. Рисунок 4.9 — Сопоставление безразмерного содержания тиреотропного гормона в крови детей с эпилепсией и группы сравнения
Результаты исследования достоверности различия (Р = 0,90) содержания ти-реотропного гормона в крови детей исходных возрастных групп с эпилепсией и группы сравнения приведены в Таблице 4.17.
Согласно данным Таблицы 4.17, значимых отличий в содержании тирео-тропного гормона в крови детей исходных возрастных групп с эпилепсией и группы сравнения не выявлено.
Результаты определения достоверности различия среднего содержания гормона в укрупненных группах детей 8–17 лет приведены в Таблице 4.18.
Таким образом, различие средних значений уровня тиреотропного гормона в крови детей 8–17 лет с эпилепсией и группы сравнения является статистически значимым.
Наглядно доверительный интервал для безразмерной разности средних значений содержания тиреотропного гормона представлен на Рисунке 4.10. Таблица 4.17 — Достоверность различия (Р = 0,90) содержания тиреотропного гормона в крови детей исходных возрастных групп с эпилепсией и группы сравнения
Сопоставляемые по содержанию ТТГ возрастные группы детей Число детей Значение критерия Стьюдента (Р = 0,90) Доверительный интервал длябезразмерной разности среднихзначений табличное расчетное Дети с эпилепсией — дети группы сравнения 74 1,655 3,671 0,326 ± 0,147 Анализ данных содержания трийодтиронина в крови детей с эпилепсией проводился для безразмерных (относительных) значений гормона, которые определялись в результате деления их размерных значений на среднее значение содержания трийодтиронина в крови детей группы сравнения 16–17 лет.
Среднее безразмерное содержание трийодтиронина в крови детей исходных возрастных групп с эпилепсией приведено в Таблице 4.19.
Кривая (парабола пятой степени), аппроксимирующая значения трийодти-ронина у детей с эпилепсией различного возраста, указывает на волнообразный характер изменения среднего содержания гормона при увеличении возраста детей, однако эти изменения не являются достоверными (Р 0,90).
Согласно данным Таблицы 4.20, с помощью критерия Стьюдента значимых отличий в средних значениях гормона в соседних возрастных группах детей с эпилепсией не выявлено. Последующее сопоставление среднего содержания гормона в различных возрастных группах и последовательное укрупнение этих групп также не выявило достоверной (Р 0,90) зависимости содержания трийод-тиронина от возраста детей во всем возрастном диапазоне от 8 до 17 лет. Таким образом, среднее содержание трийодтиронина у детей с эпилепсией 8–17 лет достоверно не зависит (Р 0,90) от возраста детей, и его безразмерное значение равно 1,394. Безразмерный доверительный интервал (Р = 0,90, табличный коэффициент Стьюдента = 1,665) для среднего содержания гормона оказался равным (1,394 ± 0,069). Он наглядно представлен на Рисунке 4.12.
Сопоставление содержания трийодтиронина в крови детей с эпилепсией и группы сравнения в исходных возрастных группах наглядно представлено на графике (Рисунок 4.13).
Данные графика свидетельствуют, что только у детей 8 и 9 лет группы сравнения содержание трийодтиронина превышает его содержание у детей с эпилепсией, а в остальных возрастных группах содержание трийодтиронина в крови детей с эпилепсией выше, чем у детей группы сравнения.
Результаты исследования достоверности различия (Р = 0,90) содержания трийодтиронина в крови детей исходных возрастных групп с эпилепсией и группы сравнения приведены в Таблице 4.21.
Клинико-лабораторные данные исследований у детей и подростков с эпилепсией
При обследовании 78 детей с эпилепсией выделены следующие основные диагнозы (Таблица 3.2):
генерализованная генетическая и фокальная генетическая эпилепсия;
генерализованная структурная эпилепсия;
фокальная структурная височная эпилепсия (с вторичной генерализацией и без нее);
прочие структурные фокальные эпилепсии (лобные, затылочные, теменные — с вторичной генерализацией и без нее).
Распределение детей в зависимости от формы эпилепсии при исследовании у них содержания в крови гормонов тиреоидного профиля и а/т ТГ представлено в Таблице 4.32. Безразмерное содержание тиреотропного гормона у детей при различных формах эпилепсии представлены графически на Рисунке 4.23.
Наиболее высокое содержание тиреотропного гормона установлено при генерализованной структурной эпилепсии, самое низкое — при генерализованной генетической и фокальной генетической эпилепсии. Содержание гормона у детей с генерализованной структурной эпилепсией и с прочими структурными фокальными эпилепсиями выше, а при других формах эпилепсии ниже его среднего содержания у всех детей с эпилепсией. Доверительные интервалы для среднего содержания тиреотропного гормона у детей с различными формами эпилепсии приведены в Таблице 4.33.
Результаты исследования достоверности различия средних значений содержания тиреотропного гормона и достоверности различия ширины распределений его значений у детей с разными диагнозами приведены, в Таблицах 4.34 и 4.35.
Согласно приведенным в Таблице 4.35 данным, выявлено 1 (16,67%) достоверное отличие в содержании у детей с различными диагнозами тирео-тропного гормона. Достоверно более высокое содержание тиреотропного гормона у детей 8–17 лет установлено при генерализованной генетической и фокальной генетической эпилепсии, чем при генерализованной структурной эпилепсии.
Таким образом, значимые различия в ширине распределений значений ти-реотропного гормона у детей 8–17 с разными формами эпилепсии не выявлены.
Наиболее высокое содержание трийодтиронина установлено при генерализованной структурной эпилепсии, самое низкое — при фокальной структурной височной эпилепсии (с вторичной генерализацией и без нее). Содержание гормона у детей с генерализованной структурной эпилепсией и генерализованной генетической и фокальной генетической эпилепсией выше, а при прочих формах эпилепсии ниже его среднего содержания у всех детей с эпилепсией. Доверительные интервалы для среднего содержания трийодтиронина у детей с различными формами эпилепсии приведены в Таблице 4.36.
Результаты исследования достоверности различия средних значений содержания трийодтиронина и достоверности различия ширины распределений его значений у детей с разными диагнозами приведены в Таблицах 4.37 и 4.38.
Согласно приведенным в Таблице 4.37 данным, выявлено 2 (33,33%) достоверных отличия в содержании у детей с различными диагнозами трийодтиронина. Достоверно более высокое содержание трийодтиронина у детей 8–17 лет установлено при генерализованной генетической и фокальной генетической эпилепсии, а также при генерализованной структурной эпилепсии, чем при фокальной структурной височной эпилепсии (с вторичной генерализацией и без нее).
Таким образом, значимо более широким являются распределения значений трийодтиронина при генерализованной структурной эпилепсии, при фокальной структурной височной эпилепсии (с вторичной генерализацией и без нее), при прочих структурных фокальных эпилепсиях, чем при генерализованной генетической и фокальной генетической эпилепсии.
Результаты исследования достоверности различия средних значений содержания тироксина и достоверности различия ширины распределений его значений у детей с разными диагнозами приведены, в Таблицах 4.40 и 4.41.
Согласно приведенным в Таблице 4.40 данным, выявлено 1 (16,67%) достоверное отличие в содержании тироксина у детей с различными диагнозами. Достоверно более высокое содержание тироксина у детей 8–17 лет установлено при генерализованной структурной эпилепсии, чем при фокальной структурной височной эпилепсии (с вторичной генерализацией и без нее).
Таким образом, значимые отличия в ширине распределений значений содержания тироксина у детей с различными формами эпилепсии отсутствуют.
Безразмерное содержание антител к тиреоглобулину у детей при различных формах эпилепсии и частоте приступов представлены графически на Рисунках 4.26 и 4.27.
У детей 8–11 лет наиболее высокое содержание антител к тиреоглобулину установлено при генерализованной структурной эпилепсии, самое низкое — при генерализованной генетической и фокальной генетической эпилепсии. Содержание антител к тиреоглобулину у детей с генерализованной структурной эпилепсией выше, при прочих формах эпилепсии оно ниже, чем среднее содержание антител к тиреоглобулину у всех детей с эпилепсией, причем у детей с фокальной структурной височной эпилепсией (с вторичной генерализацией и без нее) среднее содержание антител к тиреоглобулину незначительно ниже (на 0,52%) среднего содержания антител к тиреоглобулину у всех детей с эпилепсией.