Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 11
1.1 Факторы риска инсульта 13
1.2 Церебро-кардиальная патогенетическая взаимосвязь 19
1.3 Нарушение мозгового кровообращения при ИБС 23
1.4 Клинико-неврологические предикторы недостаточности мозгового кровообращения у больных с ИБС 26
Глава 2 Материалы и методы исследований 39
2.1 Общая характеристика обследованных лиц и объем проведенных исследований 39
2.2 Методы исследования калликреин-кининовой системы крови, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты 47
2.3 Методы статистического анализа 53
Глава 3 Клинико-анамнестическая характеристика больных с нарушением мозгового кровообращения .55
Глава 4 Биохимические предикторы формирования нарушения мозгового кровообращения 72
4.1 Оценка состояния каллекреин-кининовой системы крови у пациентов с нарушениями мозгового кровообращения 72
4.2 Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных с церебро-васкулярной патологией 88
Заключение 102
- Нарушение мозгового кровообращения при ИБС
- Клинико-неврологические предикторы недостаточности мозгового кровообращения у больных с ИБС
- Методы исследования калликреин-кининовой системы крови, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты
- Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных с церебро-васкулярной патологией
Введение к работе
Актуальность. В настоящее время уделяется особое внимание острым
нарушениям мозгового кровообращения (ОНМК), поскольку именно они в
значительной степени определяют уровень инвалидности, летальности и
трудовые потери в современном обществе [Суслина З.А. c соавт., 2008]. В то
же время начальные клинические проявления недостаточности
кровоснабжения мозга нуждаются в уточнении, несовершенны критерии
определения тяжести их течения и ранней диагностики, особенности
взаимосвязи с фоновыми заболеваниями – гипертонической болезнью (ГБ),
ишемической болезнью сердца (ИБС) и др. [Фонякин А.В. c соавт., 2012].
Сосудистая патология, как правило, не наблюдается изолированно в
одном бассейне, а носит системный характер, в том числе с вовлечением
головного мозга. В такой ситуации церебральные осложнения развиваются
на фоне изменений физико-химических свойств крови (вязкости, текучести,
состава белковых фракций), а избыток недоокисленных продуктов
переокисления, хроническое воспаление in situ (в эндотелии сосудов),
экспрессия в клетках крови ряда маркерных цитокинов и другие
патофизиологические и патохимические проявления возникают задолго до
церебральной катастрофы (инсультов различных типов) [Иллариошкин С.Н.
с соавт., 2015]. В сложном переплетении нейроэндокринно-гуморальных
механизмов важная роль принадлежит калликреин-кининовой системе (ККС)
крови, поскольку многие из перечисленных процессов активируются
кининами. Согласно современным представлениям, именно полипептидам
ККС (кинины, кининоген, брадикинин, кининаза) придается большое
значение в контроле механизмов микроциркуляции, свртывания крови и
фибринолиза, регуляции тонуса сосудов, клеточной пролиферации,
формировании трансмембранного потенциала, реализации воспалительных и
аллергических процессов [Суровикина М.С. c соавт., 2004; Кузник Б.И. и
соавт., 2005; Merkulov S. et al., 2008]. Сегодня сложная и
взаимообусловленная динамика компонентов ККС при различных формах и
стадиях церебральной ишемии рассматривается в качестве перспективной «мишени» для разработки информативных биомаркеров этих заболеваний, а также внедрения новых методов их лечения и профилактики [Azizi M. et al., 2005; Komatsu N. et al., 2007].
В патофизиологии острых и хронических заболеваний центральной нервной системы, в том числе сосудистого генеза, немаловажная роль принадлежит процессам перекисного окисления липидов (ПОЛ). Долгое время процесс ПОЛ многими авторами рассматривался как нежелательный для организма в силу накопления избытка токсических продуктов, с нарушением структуры мембран клеток, гибелью клеточных структур [Луцкий М.А. c соавт., 2012]. Однако известны и определенные регуляторные функции активных форм кислорода в нейронах [Болдырев А.А., 2010], а показатели ПОЛ рассматриваются в качестве важнейших системных параметров жизнедеятельности организма.
Изучение систем «быстрого реагирования», к которым относятся ККС и
система ПОЛ, может позволить своевременно прогнозировать
«церебральные катастрофы» у пациентов с нарушениями мозгового кровообращения (НМК), а также оценить эффективность проводимой терапии.
Цель исследования: изучить клинико-биохимические предикторы различных форм нарушениями мозгового кровообращения – как острого инсульта (ишемического и геморрагического типов), так и хронической недостаточности мозгового кровообращения.
Задачи исследования:
-
Изучить семейный анамнез и другие немодифицируемые факторы, а также наличие сопутствующих заболеваний и клинико-лабораторных факторов риска инсульта у больных с хроническими атеросклеротическими и гипертоническими нарушениями мозгового кровообращения.
-
Сопоставить выявленные данные с аналогичными характеристиками
пациентов с ишемическим и геморрагическим инсультом.
-
Провести в динамике сравнительную оценку основных показателей калликреин-кининовой системы крови, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при хронических и острых нарушениях мозгового кровообращения, в том числе на фоне терапии антиоксидантами.
-
На основании выявленных особенностей наследственной предрасположенности, сопутствующих заболеваний, факторов риска сердечно-сосудистой патологии и биохимических параметров крови определить предикторы ишемического и геморрагического инсульта.
Научная новизна. Диссертационная работа является одной из первых проведнных в Республике Таджикистан, рассматривающей различные варианты НМК с позиций прогрессирования церебрального и системного атеросклероза – от его латентной стадии до клинически определяемых форм патологии. Определен ряд клинико-лабораторных и биохимических предикторов формирования НМК у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Впервые датся обоснование патогенетического влияния ККС крови как предиктора формирования НМК, а также фактора нарушения реологических свойств крови. Изучена патогенетическая и предикторная роль процессов ПОЛ во взаимосвязи с различными типами НМК и состоянием реологии крови, регулируемой кининами.
На основании сравнительного анализа полученных результатов и интерпретации клинико-лабораторных исследований дополнены алгоритмы диагностики, профилактики и лечения пациентов с различных формами сосудистых заболеваний мозга.
Практическая значимость. Выделены приоритетные клинико-
неврологические симптомы, указывающие на вероятность формирования НМК на стадии церебрального атеросклероза. Определены практически значимые показатели систем «быстрого реагирования» на основе ККС, что позволяет клиницистам проводить раннюю доклиническую диагностику НМК. Предложены информативные критерии изменения баланса кининов на
ранних стадиях хронической ишемии головного мозга, а в последующем –
НМК. Определены основные изменения со стороны нарушения баланса токсических продуктов ПОЛ (гидроперекисей, малонового диальдегида) и антиоксидантной системы организма, что может быть использовано в качестве критериев оценки эффективности лечения всех стадий течения заболевания, прогностической оценки состояния больного. Разработаны критерии стабилизации баланса процессов ПОЛ и антиоксидантной системы, кининов и реологии крови, что позволяет проводить адекватную коррекцию выявленных изменений. Предложены новые критерии для выделения групп пациентов с высоким риском НМК. Обосновано добавление к базовой терапии НМК соединений, воздействующих на кининогенез и систему ПОЛ.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Основными фоновыми заболеваниями у пациентов с НМК являются атеросклероз артерий головного мозга, ИБС, артериальная гипертензия (АГ) и дислипидемия.
-
С начальных стадий недостаточности церебрального кровотока и развития НМК как острого, так и хронического типа отмечаются изменения состояния ККС крови, что выражается различной степенью повышения уровня активности калликреина (КК), прекалликреина (ПКК), снижением ингибиторов КК; это, в свою очередь, ведет к повышению свертывающего потенциала крови, повышенной концентрации фибриногена и вязкости крови.
-
Снижение активности ферментов антирадикальной защиты на фоне высокой степени интенсификации процессов ПОЛ с накоплением токсических продуктов на фоне ИБС и церебрального атеросклероза следует рассматривать как предиктор развития ОНМК.
-
ККС и процессы ПОЛ следует отнести к системе быстрого реагирования и использовать их изменения в качестве ранней диагностики риска церебральной сосудистой недостаточности, а также контроля эффективности лечения и прогноза заболевания.
Внедрение в практику результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практику работы ГУ НМЦ РТ, Республиканского кардиологического центра (г. Душанбе), используются в учебном процессе кафедры неврологии и основ медицинской генетики ТГМУ (г. Душанбе).
Апробация работы. Основные положения работы были доложены на I Конференции неврологов РТ (Душанбе, 2012), II Конференции неврологов РТ (Душанбе, 2014), 62-й научно-практической конференции ТГМУ (Душанбе, 2014), 63-й научно-практической конференции ТГМУ (Душанбе, 2015).
Публикации. По материалам исследования опубликовано 9 научных работ, из них 4 – в журналах ВАК Министерства образования и науки РФ, рекомендованных для публикации результатов диссертационных исследований. Объм и структура диссертации. Диссертация изложена на 118 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, методов статистической обработки результатов, трх глав собственных исследований, главы обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, рекомендаций для практического здравоохранения и списка литературы. Материалы диссертации иллюстрированы 13 таблицами и 13 рисунками. Список литературы включает 178 литературных источников, в том числе из стран СНГ – 105 и дальнего зарубежья – 73.
Нарушение мозгового кровообращения при ИБС
Одной из важнейших причин развития цереброваскулярной недостаточности является кардиальная патология, особенно протекающая со снижением фракции выброса левого желудочка [66, 76, 154]. Так, по мере прогрессирования сердечной недостаточности, происходит значительное уменьшение церебральной гемодинамики, что влечет за собой усугубляющуюся гипоксию [54]. Взаимосвязь работы сердца и мозга до и после развития НМК довольно сложна. Во - первых, различная в корне патология, имевшаяся у пациента до инсульта, способна усложнить ход заболевания [75,157,178]. Во - вторых, сам инсульт, который в остром периоде приводит к реактивным изменениям ССС, является причиной сердечных осложнений, усложняя течение постинсультного периода [42,141,174]. Расстройства вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы и изменения функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, которые приводят к развитию морфофункциональных изменений кардиомиоцитов, играют огромную роль в патогенезе цереброкардионального синдрома [82,99]. Усугублять течение сопутствующей патологии сердца у пациентов с инсультом могут важные структурные нарушения миокарда, которые в принципе не связаны с расстройством коронарного кровотока и не считаются собственно ишемическими. Характер мозгового поражения, как отмечает ряд исследователей, при этом не столь существенен. Они считают, что развитие цереброкардиального синдрома зависит в основном от повышения внутричерепного давления, отка головного мозга, сдавливания мозгового ствола, внезапности и быстроты развития инсульта [85]. Было отмечено, что у 76% больных в острой стадии мозгового инсульта наблюдались нарушения ритма и проводимости сердца, что, возможно, могло быть связано с острым периодом нарушения мозгового кровообращения [43,80]. В научной литературе есть работы, в которых дается описание неврогенной депрессии сегмента ST в острой стадии ИИ [82,119], которая также осложняет течение кардиальной патологии после инсульта. В научных работах последних лет высказана мысль о наличии топики поражения головного мозга с кардиальными нарушениями. Ими также установлена взаимосвязь между правополушарным инсультом и суправентрикулярной тахикардией, а также между левополушарным инсультом и желудочковыми нарушениями сердечного ритма. Есть мысль, что тяжесть течения ИИ во многом зависит от его патогенетического подтипа. Предполагают, что сложная тяжесть течения и огромный риск ранней смерти являются следствием обычно обширного поражения мозга, что очень характерно для кардиоэмболического инсульта [167]. В то же время, в клинической практике достаточно сложно разграничить, что предшествовали ли нарушения ритма сердца и ишемия миокарда инсульту или же они возникли как его следствие. Но H-J Lin et all [148] предполагают, что длительные или повторяющиеся нарушения ритма сердца, возникающие после острой фазы инсульта, являются отражением сердечных нарушений, а не следствием НМК. С другой же стороны выявлено, что патология автономной кардиальной регуляции может удерживаться в течение полугода и более после инсульта и является причиной устойчивости аритмий [119,141].
Таким образом, можно сказать, что вопрос аспекта цереброгенного влияния на сердце с точки зрения его длительности и прогностического значения, до сих пор остатся недостаточно освещенными.
Необходимо отметить возрастающее количество публикаций, где авторы указывают на конкретную зависимость церебральной гемодинамики от центральной [9,158]. В связи с этим, четко проявляется существенный факт выявления преходящих нарушений локальной сократимости левого желудочка сердца у больных АГ в 90,5% случаев. Доказано, что у пациентов, которые имеют скрытые формы сердечной недостаточности уже на начальных стадиях отмечается снижение регионарного кровотока и увеличения периферического сосудистого сопротивления [5]. Основное направление в кардиологии тесно связано с рассмотрением диастологической функции левого желудочка [22]. Склеротическая АГ у пожилых людей наблюдается в 20-30% случаев, в основе е лежит увеличение ригидности сосудистой стенки. Подобная форма АГ происходит со склонностью к резкому и внезапному снижению АД, что очень часто осложняется возникновением ИИ и характеризуется снижением МОС. В качестве главных причин гемодинамического инсульта были выдвинуты следующие патологии: острый инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз, пробежки над и желудочковой тахикардии и пароксизмы мерцания предсердий [111]. Отдельные авторы выявили, что в формировании гемодинамического инсульта очевидного у больных, отсутствовали изменения в экстра и интракраниальных артериях. Но при этом в научной литературе существует прямо противоположное понимание на этот счет, которое говорит о том, что аритмии сердца крайне редко являются серьезной проблемой, хотя они довольно часто выявляются у больных после острого инсульта. Kiyohara Y. [139] в своих работах утверждает, что предикторами летального исхода может быть возраст свыше 85 лет, низкий индекс массы тела, АГ, фибрилляция предсердий.
Научное исследование Hillen Th [136] также представляет большой интерес, поскольку здесь указывается на то, что помимо неблагоприятной прогностической значимости СД и ФП, которые могут быть ФР развития повторных церебральных событий, показано, что наиболее высокий риск повторного инсульта одного патогенетического типа возможен только в течение первых трех месяцев. Как свидетельствуют и другие подобные исследования, в отдаленные сроки после развития инсульта данная закономерность не выявлена [136,160].
Одним из выводов исследования [136] стало отсутствие неблагоприятной прогностической значимости АГ, хотя в ряде других исследований этот фактор был показан в ряду основных предикторов развития сердечно-сосудистых осложнений [142, 155]. По мнению авторов, подобный результат обусловлен, прежде всего, патогенетической гетерогенностью инсульта. Помимо вышеперечисленного, в качестве прогностических факторов повторного инсульта указываются: инсульт в анамнезе [129], кардиальная патология [155], стеноз сонных артерий [126], идиопатическая артериальная гипотензия [89]. В то же время у большинства пациентов с ишемическим инсультом имеется сопутствующая кардиальная патология: ИБС, кардиосклероз, ревмокардиты, пороки сердца, нарушения ритма сердца [82, 84, 109, 178].
Клинико-неврологические предикторы недостаточности мозгового кровообращения у больных с ИБС
Всем обследованным лицам проводились общеклинические и биохимические исследования крови, общий анализ крови и мочи, определение уровня холестерина, ЛПНП, ЛПВП общего холестерина триглицеридов, фибриногена, ККС, ПОЛ и АОЗ, УЗИ исследование органов брюшной полости, и щитовидной железы, КТ или МРТ головного мозга. ЭКГ. Запись проводили на аппарате Margo-1200 (Германия) в стандартном режиме. Нейровизуализация. Для уточнения диагноза НМК использовался аппарат МРТ XGYOPER – 0,4 Тесла (Великобритания) и MAGNETOMCI – 0,35 Тесла (Siemens, Германия). Биохимические методы исследования
Чтобы получить представления о состоянии перекисного окисления липидов в сыворотке крови необходимо выявить диеновую коньюгацию (появляется на начальных этапах ПОЛ), определить гидроперекись липидов (что обнаруживается на поздних этапах перекисного окисления) и малоновый диальдегид один из самых главных конечных продуктов перекисного окисления. Научные исследования осуществлялись методами И.Д. Стальной в соавторстве с Л.А. Романовой и Т.Г. Гаршивими. По активности сывороточной каталазы, разрушающей перекись водорода, судили об антиоксидантной защите организма по методу М.И. Каролюк, А.И. Ивановой и др. (1988). Метод определения диеновой конъюгации жирных ненасыщенных высших кислот.
Диеновые коньюгаты возникают в ходе ПОЛ на этапе развития свободных радикалов в молекулах высших жирных кислот и изображают собой систему сопряженных двойных связей, не улавливающихся спектрофотометром в максимуме поглащения 233 Нм. Названный метод был применн нами с небольшими изменениями в экстагирующей системе (гектам был заменен на гексан, а изопропиловый спирт на пропиловый).
Ход определения. С целью осаждения белков к 2 мл сыворотки добавили 0,2 мл 50% раствора трихлоруксусной кислоты. Затем осадок изолировали центрифугированием при 4000q, к 0.5 мл очищенной жидкости добавили 2 мл этанола, следом 0.015мл концентрированной серной кислоты, потом 0.02 мл 5% раствора соли Мора в 3% соляной кислоте и 0.075 мл родинистого амония вплоть до появления малиновой окраски. В роли контроля использовали 2 мл этанола с 0.15 мл дистилированной воды. Оптическую плотность измеряли в течение 10 мин после добавления роданистого аммония на спектрофотометрах СФ 46. Об условном уровне гидроперекисей в сыворотке крови делали заключение по величине оптической плотности, итоги формулировали в микромолях на мл. Метод определения малонового диальдегида. Малоновый диальдегид при высокой температуре в кислой среде вступал в реакцию с 2 тиобарбитуровой кислотой, образуя при этом окрашенный комплекс с максимальным поглощением при 532 нм. Ход определения. Сывороточные белки осаждали 50% трихлоруксусной кислотой (2:4), центрифугировали 10 мин при 4000 q к 2 мл очищенной жидкости добавляли 1 мл 0.8% водного раствора 2-тиобарбитуровой кислоты и помещали пробы на 10 мин в кипящую водяную баню. В плане контроля пользовались пробами, которые содержали вместо надосадочной жидкости физиологический раствор.
После появления разовой окраски пробу охлаждали до комнатной температуры, затем измеряли оптическую плотность при 532 нм (СФ-46, кювета кварцевая, длина хода луча 1 см), против контрольной пробы. Количество малонового диальдегида вычисляли пользуясь величиной молярного коэффициента экстинкции и результат, что был получен, выражали в микромолях на мл. Метод определения уровня активности каталазы. Принцип этого метода определения опирается на возможность перекиси водорода образовывать стойкий окрашенный комплекс с солями молибдена.
Ход определения. Реакцию приводят в действия с добавлением 0.2 мл сыворотки крови к 4 мл 0.3% раствора перекиси водорода. В свободную пробу вместо сыворотки добавляли 0.2 мл физиологического раствора, а в контрольную 0.2 мл сыворотки и 4 мл дистиллированной воды. Через 10 мин после инкубации реакцию останавливали при помощи присоединения 2 мл. 4% раствора молибдена аммония. Силу развывшейся окраски измеряли на СФ-46 при длине волны 4/0 мм против контрольной пробы. Энергию каталазы сыворотки рассчитывали по формуле Е=(Ахол-А опыт) Vtk, моль на литр, где Е-активность каталазы Ахол и А Опыт экстинкции холостой и опытной пробы, умноженной на V-объем пробы (0.2), t -время инкубации (10 мин) и К -миллимолярная экстинкция.
Методы исследования показателей калликреин-кининовой системы плазмы крови. Этим методом устанавливались главные компоненты кининовой системы крови, которые представляют собой каскад биологически активной системы, в частности калликреин, ПКК и ингибиторную емкость калликреина по показателям -1 антитрипсина и -2 макроглобулина, т.е. характерные для данной методики компоненты ККС. Изучение калликреина плазмы проводилось биологическим методом М.С. Суровикиной (1981).
Для определения количества калликреина (КК) и прекаллекреина (ПКК) в сыворотке крови использовали хромотографический метод Пасхиной Т.С. в переработке Доценка В.А., который опирается на определении эстеразной активности КК по скорости гидролиза N-бензоил-аргинин-этилового эфира (БАЭЭ) после отделения фермента и его профермента от других протеиназ.
Для того чтобы вычислить активность КК был принят расчетный коэффициент: Ах 2.73 мк моль БАЭЭ/мин в пробе, где а-прирост оптической плотности в пробе за одну мин. Активность КК определялась в миллиэстеразных каллекреиновых единицах на 1 мл сыворотки крови, принимая за 1 мКЕ такое количество фермента, которое гидролизует 1 н моль БАЭЭ в 1 мин.
Содержание ПКК высчитывалось по разнице БАЭЭ эстеразной активности неадсорбированных фракций, которая была измерена до активирования предшественника и соответствовала активному КК и после активирования ПКК в КК (КК+ПКК):ПКК=(КК+ПКК)-КК.
Содержание ПКК выражалось в мКЕ. Определение активности ингибиторов кининовой системы 1-антитрипсина и 2-макроглобулина в плазме крови проводили унифицированным энзиматическим методом.
Активность 1- антитрипсина выводили по следующий формуле Vo-Vix 2.73 50 = число МЕ/мл сыровотка крови 0.1, где V0 и V1- скорости гидролиза БАЭЭ принципом в первой и второй пробах, что естественно равно росту оптической плотности Д253 до 1 мин; 2.73-расчетный коэффициент для определения БАЭЭ гидролизированного в пробе при необходимых условиях в мк молях, полученный из данных по родности оптической плотности 1 мм раствора БА и БАЭЭ, равной 1.1 и объема пробы 3 мл.
Методы исследования калликреин-кининовой системы крови, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты
В динамике НМК ингибиторные мкости не только не увеличиваются, но и имеют тенденцию к снижению, составляя 13,0±0,2 и 2,8±0,1 уе/мл – т.е. понижаются почти в 2 раза по сравнению с лицами контрольной группы (21,7±0,3 уе/мл и 4,6±0,1 уе/мл). Данная ситуация может трактоваться как чрезмерное угнетение ККС крови, с невозможностью восстановления баланса кининов в месячный период. В то же время необходимо учитывать, что для нормализации микроциркуляции, транскапиллярного обмена и гемореологии крайне важным условием является баланс кининов.
В ходе наблюдения клинической картины у данной группы больных улучшение состояние не отмечалась, а чаще нарастание заболевания, что подтверждают показатели ККС крови. По результатам наших наблюдений, значительное снижение ингибиторной активности калликреина (в 2–2,5 раза) с первых дней ишемического или геморрагического инсульта является прогностический неблагополучным признаком и свидетельствует о сдвиге равновесия в сторону массивного кининогенеза с последующим развитием стойкой гипотензии, нарушений микроциркуляции и других осложнений.
Следовательно, можно утверждать, что кинины крови являются регулирующим фактором в процессах формирования и обратного развития патологического процесса в организме (и в мозге). С учетом их высокой роли в большом числе физиологических функций, от баланса и равновесия кининов зависит прогноз заболевания, приспособительные возможности организма, адаптационные процессы гомеостаза. Поэтому представляет несомненный интерес исследование совокупности процессов, обеспечивающих реализацию различных приспособительных реакций организма к воздействиям внешней и внутренней среды в условиях патологии. В развитии хронической недостаточности кровообращения головного мозга наибольшее этиологическое значение имеют атеросклероз, ИБС, АГ, нарушение венозного оттока и их сочетание. При этом регистрируется повышенный расход калликреина на фоне усиленного кининогенеза и снижения ингибиторных мкостей калликреина. Это обстоятельство сопровождается компенсаторной активацией КК и снижением макроглобулинов. Однако даже такая умеренная активация кининов сопровождается особой клинической симптоматикой: вначале рассеянной неврологической симптоматикой и эмоциональной лабильностью, затем – интеллектуально-мнестическими расстройствами и деменцией.
По мере прогрессирования процесса у пациентов с НМК регистрируется более значительная активация кининов, усиленный кининогенез, что сопровождается большими потерями калликреина, прекалликреина и снижением его ингибиторных мкостей. ККС крови является системой быстрого реагирования на незначительные патологические изменения в организме человека. Результаты нашего исследования подтверждают, что еще до развития НМК регистрируется повышенная активность ККС; при этом наблюдавшаяся нами «умеренная активация» кининов при атеросклерозе переходит в стабильно высокую активацию с последующим истощением всей системы. Длительная активация ККС не бесконечна и в конечном итоге происходит е «хроническое истощение». Происходит несоответствие баланса регулирования системы гемодинамики, нарушение микроциркуляторного русла, транскапиллярного обмена и т.д., все это может способствовать развитию серьезных осложнений. (рис. 8).
Отсюда вытекает то, что механизм работы кининовой системы крови и его связь с физиологическими функциями организма должен быть упорядочен. Достаточно сложная организация кининовой системы крови может быть использована практически, в связи с быстрым реагированием и контролированием метаболизма. Способность изменения компонентов ККС системы крови в биохимической регуляции делает его фактором-предиктором формирования НМК. Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что в начальных стадиях НМК т.е. на стадии церебрального атеросклероза без признаков инсульта, регистрируется различная степень активности ККС крови, что в практической деятельности неврологом может расцениваться как возможный «биомаркер» прединсультных состояний. В тоже время у больных с инсультом регистрируется полное угнетение и истощение калликреин-кининовой системы крови с выключением кининов крови из биохимических и физиологических процессов организма. Это обстоятельство диктует необходимость коррекции данной системы организма и может быть использовано как дополнительный лабораторный критерий эффективности лечения.
Оценка свободнорадикального перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОЗ) у больных с церебральной патологией представляет несомненный интерес, поскольку в тканях с патологическими процессами реакции свободнорадикального окисления протекают более интенсивно. Множество патогенетических механизмов при данном процессе сопровождаются образованием токсических продуктов; несомненно, что их накопление избыточном количестве способно нарушать нормальное течение процессов окислительного фосфолирирования, с нарушением структуры мембран клеток, что в конечном итоге приводит гибели клеточных структур головного мозга.
Работа ПОЛ и АОЗ взаимосвязана в физиологических условиях и устанавливает постоянство реакций окисления. В связи с этим сначала образуются первичные продукты ПОЛ (гидроперикиси, диеновые коньюгаты), которые указывают на начальные этапы окисления, а затем – вторичные (малоновый диальдегид). Общность патогенетических особенностей ПОЛ регистрируется при ряде заболеваний: атеросклерозе, в том числе церебральном атеросклерозе, ИБС и гипертонической болезни. Процессы ПОЛ постоянно протекают во всех органах и системах организма с образованием значительного количества токсических продуктов ПОЛ. В то же время, отсутствие значительного повреждения мембран клеток в нормальных условиях обосновывается тем, что клетки обладают мощной антиоксидантной системой. Система АОЗ организма, в свою очередь, состоит из целого комплекса ферментов и химических антиоксидантов, т.е. витаминов Е, С, К и других соединений со свободной SH- группой (глутатион, цистеин и др.) и дополняется структурным антиоксидантом, т.е. определенным образом детерминированной организацией липидов в биомембранах.
Учитывая вышеизложенное, нами проведены исследования основных показателей ПОЛ и АОЗ у всех групп обследованных больных. Из токсических продуктов ПОЛ исследовались гидроперекиси, диеновые коньюгаты, а также концентрация малонового диальдегида. Состояние АОЗ оценивали по показателю активности каталазы. Исследования проводились двухкратно: в первые сутки при поступлении в неврологическое отделение и перед выпиской из стационара, т.е. на 15–21 сутки (табл. 11).
Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных с церебро-васкулярной патологией
В период терапевтического наблюдения на стадиях начального церебрального атеросклероза помимо клинического обследования, на наш взгляд, необходимо исследование систем быстрого реагирования: кининов крови и ПОЛ.
Японские исследователи Тетсуйта Оно и Шигефуми Окада исследовали целого ряда ферментосистемы АОЗ в головном мозге 11 видов половозрелых животных с различной продолжительностью жизни, но лишь активность СОД положительно коррелированна с величиной максимальной продолжительности жизни исследованных животных. Сопоставление результатов исследования ПОЛ показывает, что именно до наступления церебральной катастрофы ещ на стадии церебральнго атеросклероза повышается уровень ГП и ДК. Наши данные, подтверждают предположение о том, что увеличение антиокислительной активности, по крайне мере, может долгое время компенсировать развитие церебральных катастроф.
Морфологической основой ишемической болезни сердца и церебрального атеросклероза у большинства пациентов является атеросклероз мозговых и коронарных артерий. Ишемия развивающиеся в результате атеросклероза приводит к угнетению окислительного фосфорилирования и накоплению промежуточных и конечных продуктов метаболизма, в том числе продуктов процесса липопериоксидации, которые сначала нарушают функции, а затем дезорганизуют ультраструктуру клеточных мембран.
По результатам наших исследований видно, что именно в период инсульта происходит резкое увеличение концентрации токсических продуктов ПОЛ на фоне снижения антиокислительной функции. Такого же мнения придерживается ряд авторов, отмечающих в процессе атерогенеза накопление продуктов аутоокисления липидов (диеновых гидроперекисей, перекисей эфира холестерина, перекисей жирных кислот и флюоресцирующего продукта полимеризации гидроперекиси арахидомада холестерина в атеросклеротичесикх артериях человека) [16]. В этой связи проведнное исследование диктует необходимость контроля уровня показателей ПОЛ и АОЗ у пациентов с риском развития инсульта.
Многообразие патологических механизмов, участвующих в патогенезе инсультов, включает различные варианты идиопатических и симптоматических гипертоний [23]. Наиболее характерными изменениями в сосудах при ГБ является периваскулярный склероз, выражающийся утолщением стенок сосудов. Периваскулярный склероз возникает либо в связи с воспалительными реакциями, либо чаще в связи с гипоксическими состоянием, приводящим к деструкции дистрофическим изменениям стенок сосудов. Последнее приводит к повышению сердечного выброса, объема циркулирующей крови и общего переферического сосудистого сопротивления. В этой связи в наших исследованиях проведено изучение состояния кининов в аспекте возможного нарушения гемодинамики и церебральных катастроф.
Основательные исследования начала 60-70-х годов дают возможность связать в одну полисистему ККС и свертывающую систему крови. В связи с тем, что фактор Флейтгера стали рассматривать как прекалликреин, а фактор Фитцджеральда как высокомолекулярный киноген (ВМК), появились работы, пытающиеся установить взаимную связь между свертывающей, фибринолитической и каллеин-кининовой системы крови. Первые две системы образуют собой единую саморегулирующуюся полиситему, которую именовали системой Хагемана, где ее единство организуется общим активатором и общностью ингибиторов. Фактор Хагемана действует через стрептокиназу на плазминоген и тем самым ведет к присоединению фибринолитической системы. Плазмин, образованный в этом процессе, также может активировать калликреин-кининовую систему. Взаимодействие между фактором Хагемана и калликреином способно осуществить функционирование процессов фибринолиза, свертывания и кининобразования. Фактор Хагемана может активировать прекалликреин с одной стороны, а с другой – XII фактор. Калликреин же, активирует плазминоген и отщепляет брадикинин. Таким образом, возбуждение с гемокоагуляционной системы переходит на калликреин кининовую систему с дальнейшим изменением тонуса и проницаемости сосудов, усилением цитологических процессов и развитием болевого синдрома.
Давно известно, что в генезе тромбообразования у больных с ишемическим инсультом важное значение имеет не только свертывавщая система крови, но и недостаточность фибринолитической системы.
Многие исследователи отмечают, что при ИБС выявлено повышение уровня тканевого активатора плазминогена, увеличение уровней фибриногена, фибринопептида А, снижение уровня антитромбина III, повышение уровня фибриназы и содержания IV фактора тромбоцитов. Но при всем этом так и не выработана единая точка зрения на перечисленные процессы. Научная медицинская литература на сегодняшний день не имеет серьезных однозначных представлений об оценке состояния системы коагуляции, фибринолиза и ККС и взаимосвязи их с другими системами у больных с острыми расстройствами церебрального и коронарного кровообращения. Нам известно, что одним из свойств кининов является их участие в упорядочении гемодинамики - проведенными клиническими и экспериментальными работами констатировано, что происходит расширение церебральных сосудов и увеличение скорости кровотока под воздействием брадикинина. Исходя из своих сосудорасширяющих действий кинины получили название вазоактивные полипептиды.Результаты наших исследований показывают как истощение, так и высокую степень активации киннов при развитии инсультов. На стадиях церебрального атеросклероза регистрируется чрезмерная активация, которая приводят к патологии сердечно-сосудистой и нервной систем. Однако, на стадии инсульта регистрируется истощение кининов. Следовательно, такое состояние с позиций клинической медицины может означать высокую степень вероятности нарушений со стороны гемодинамики. Если принимать во внимание общность функционирований свртывающей и кининовой систем крови, то можно также предполагать нарушения со стороны процессов гемокоагуляции. В этой связи, согласно результатам наших исследований, а также исследованиям ряда авторов, возникает необходимость коррекции и управления системой кининов с целью воздействия на течение болезни. Отечественными авторами наиболее часто применялись препараты сочетанного ингибиторного и кардиопротекторного воздействия и наиболее успешное клинические испытания отмечены при использовании фосфокреатина.