Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о развитии когнитивных и двигательных нарушений при черепно-мозговой травме (обзор литературы) 13
1.1. Клиническая характеристика когнитивных и двигательных нарушений при черепно-мозговой травме 13
1.2. Проблема диагностики и классификации последствий черепно-мозговой травмы 16
1.3. Современные представления о патогенезе когнитивных и двигательных нарушений при черепно-мозговой травме 19
1.4. Возможности транскраниальной магнитной стимуляции в диагностике нарушения процессов возбуждения и торможения в коре головного мозга 22
1.5. Представления о роли транскраниальной магнитной стимуляции в диагностике патофизиологических механизмов при черепно-мозговой травме 30
1.6. Современные методы нейровизуализации при черепно-мозговой травме 33
Глава 2. Материалы и методы исследования 38
2.1. Объем клинических наблюдений, общая характеристика и структура групп обследованных больных 38
2.2. Методы клинических исследований 40
2.2.1. Клинико-неврологическое обследование больных 40
2.2.2. Алгоритм нейропсихологического обследования 41
2.3. Методы диагностической транскраниальной магнитной стимуляции 43
2.4. Методы нейровизуализации 46
2.5. Методы математической обработки и статистического анализа результатов исследования 46
Глава 3. Результаты собственных исследований 48
3.1. Результаты клинических исследований 48
3.1.1. Результаты клинических исследований пациентов с сотрясением головного мозга 48
3.1.2. Результаты клинических исследований пациентов с ушибом головного мозга легкой степени тяжести 50
3.1.3. Результаты клинических исследований пациентов с ушибом головного мозга средней степени тяжести. 52
3.2. Результаты нейропсихологического обследования 54
3.2.1. Результаты нейропсихологического обследования больных с сотрясением головного мозга 55
3.2.2. Результаты нейропсихологического обследования больных с ушибом головного мозга легкой степени тяжести 58
3.2.3. Результаты нейропсихологического обследования больных с ушибом головного мозга средней степени тяжести 60
3.3. Результаты диагностической транскраниальной магнитной стимуляции 62
3.3.1. Результаты диагностической транскраниальной магнитной стимуляции пациентов с сотрясением головного мозга. 62
3.3.2. Результаты диагностической транскраниальной магнитной стимуляции пациентов с ушибом головного мозга легкой степени тяжести 65
3.3.3. Результаты диагностической транскраниальной магнитной стимуляции пациентов с ушибом головного мозга средней степени тяжести 67
3.3.4. Сравнительная характеристика нейрофизиологических изменений по данным транскраниальной магнитной стимуляции у пациентов с черепно мозговой травмой . 69
3.4. Результаты нейровизуализации 74
Глава 4. Сопоставление результатов клинико-нейропсихологического, нейрофизиологического и нейровизуализационного обследований . 80
Заключение 85
Выводы 90
Практические рекомендации 92
Список сокращений 93
Список литературы 94
Приложения 111
- Возможности транскраниальной магнитной стимуляции в диагностике нарушения процессов возбуждения и торможения в коре головного мозга
- Результаты нейропсихологического обследования больных с сотрясением головного мозга
- Сравнительная характеристика нейрофизиологических изменений по данным транскраниальной магнитной стимуляции у пациентов с черепно мозговой травмой
- Сопоставление результатов клинико-нейропсихологического, нейрофизиологического и нейровизуализационного обследований
Возможности транскраниальной магнитной стимуляции в диагностике нарушения процессов возбуждения и торможения в коре головного мозга
Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) – метод, с помощью которого становится возможным стимулировать нейроны коры головного мозга, оценивать их возбудимость, определять время проведения по кортикоспинальному пути и с помощью методики парных стимулов выявлять дисфункцию отдельных нейромедиаторных путей. ТМС является относительно безопасной методикой диагностики и лечения заболеваний и травм нервной системы.
Описаны протоколы лечения таких заболеваний нервной системы, как хроническая нейропатическая боль, тиннитус, болезнь Паркинсона, последствия острых нарушений мозгового кровообращения, когнитивные нарушения, травмы головного и спинного мозга, повреждения периферических нервов, рассеянный склероз и др. (Рустамов А.Б., 2010; Войтенков Б.В. и соавт., 2012; Червяков, А.В. и соавт., 2013; Войтенков Б.В. и соавт, 2014; Белова А.Н. и соавт., 2015; Рябинина С.Н. и соавт., 2015; Chen R. et al., 2008). Метод стимуляции коры головного мозга импульсным магнитным полем был открыт Antony Barker в 1985 г. В настоящее время магнитная стимуляция как диагностическая и лечебная методика. С помощью ТМС возможно оценить возбудимость нейронов коры головного мозга, нейропластичность путем функционального картирования, состояние отдельных нейромедиаторных систем. С открытием способа стимуляции парными импульсами стало возможным оценивать активность таких нейромедиаторов, как глутамат, ГАМК, ацетилхолин и других. При транскраниальной магнитной стимуляции оценивается порог моторного ответа и его амплитуда, латентности при корковой и сегментарной стимуляции, время центрального моторного проведения, коротколатентное афферентное торможение, длинноинтервальное афферентное торможение, период коркового молчания, внутрикорковое возбуждение и торможение. (Добрушина О.Р. и соавт., 2013; Войтенков В.Б. и соавт., 2016; Kujirai T. et al., 1993; Chen R. et al., 2000; Chen R. et al., 2008).
Сведения о физиологических механизмах формирования моторного ответа при ТМС и участии того или иного нейромедиатора в этих процессах получены из исследований с введением испытуемым медикаментов с определенным однонаправленным фармакологическим действием и оценке влияния этих препаратов на результаты ТМС. Изменение параметров ответа на ТМС позволяет сделать косвенный вывод о физиологическом механизме, на котором основана та или иная методика оценки возбудимости нервной системы. Во всех подобных исследованиях измерялся ТМС-ответ после однократного введения препаратов и сравнивался с таким же ответом до этого введения (Ziemann U. et al., 1996; Nadrone R. et al., 2011; Di Lazzaro V. et al., 2000; Di Lazzaro V. et al., 2013). Порог моторного ответа (ПМО) – минимальная интенсивность магнитного импульса, выраженная в процентах от максимального для используемого магнитного стимулятора, необходимая для получения М-ответа не менее 50 мВ. Выделяют порог моторного ответа покоя и порог моторного ответа при фасилитации, или процизвольном напряжении исследуемых мышц. Порог моторного ответа при фасилитации выше порога моторного ответа покоя. (Мусаев А.В. и соавт., 2008; Екушева, Е.В. и соавт., 2010; Войтенков Б.В. и соавт., 2015).
Поскольку транскраниальный магнитный импульс приводит к деполяризации мембран наиболее возбудимых нейронов, ПМО отражает возбудимость нейронов корковой проекции исследуемых мышц с минимальным порогом. ПМО является наиболее низким при исследовании корковой проекции кисти и более высоким при исследовании мышц ног и туловища. Порог моторного ответа в большей степени зависит от поляризации мембран нейронов и их аксонов, которые в физиологических условиях участвуют в реализации акта движения. К ним относят аксоны кортикальных нейронов, синаптические контакты приамидных нейронов и их аксоны. С использованием препаратов с однонаправленным механизмом действия было показано влияние на порог моторного ответа блокаторов Na+ каналов. Ламотриджин, фенитоин, окскарбазепин, карбамазепин снижают возбудимость нейронов коры головного мозга и повышают порог моторного ответа. Кетамин, антагонист NMDA рецепторов, опосредованно повышает активацию AMPA глутаматных рецепторов и повышает возбудимость нейронов коры головного мозга. Это находит отражение в снижении порога моторного ответа при введении кетамина (Awiszus, F., 2003; Di Lazzaro V. et al., 2003; Chen R., 2008).
М-ответ при транкраниальной магнитной стимуляции имеет двухфазную форму. Измеренная амплитуда от негативного пика к позитивному называется амплитудой моторного ответа. При увеличении интенсивности магнитного импульса происходит плавное увеличение амплитуды моторного ответа. Это связано с постепенным вовлечением в процесс передачи возбуждения все менее возбудимых групп нейронов. При достижении определенной интенсивности магнитного импульса, происходит активация всех нейронов корковой проекции исследуемых мышц. Сравнением амплитуды моторного при использовании супрамаксимального импульса и при использовании порогового импульса можно оценить долю кортикальных нейронов, активируемых при ТМС. При увеличении мощности ТМС, происходит нелинейное увеличение амплитуды моторного ответа. При увеличении мощности от пороговой происходит линейное увеличение амплитуды моторного ответа, однако после достижения определённой интенсивности стимула, дальнейшего увеличения амплитуды не происходит. За разные фазы увеличения амплитуды моторного ответа при увеличении интенсивности ТМС, отвечают разные физиологические механизмы. ТМС импульс формирует «прямую», «direct» - волну, формирующуюся при возбуждении пирмидных нейронов и их аксонов и несколько «непрямых», «indirect» волн, возникновение которых связывают с возбуждением вставочных интернейронов. ТМС импульсы пороговой мощности вызывают единственную D волну.
При увеличении мощности стимуляции в процесс вовлекается все больше вставочных интернейронов и возникают непрямые волны I-волны 1-4 порядка. Физиологическим механизмом формирования I-волн 1-4 порядков является транссинаптическая передача возбуждения через ряд вставочных интернейронов, которая реализуется через различные нейромедиаторы. Таким образом, нейромедиаторы и нейромодуляторы должны влиять на амплитуду моторного ответа. Фармакофизиологические исследования показали, что бензодиазепины – аллостерические модуляторы ГАМК-А рецепторов вызывают значительное уменьшение амплитуды моторного ответа. Эффекты нейромодуляторов противоречивы, однако известно, что метилфенидат, амфетамин, сертралин и пароксетин увеличивают амплитуду моторного ответа и снижают ПМО. Эти эффекты объясняются нейрофизиологическим механизмами действия норадреналина и серотонина на возбуждающие и тормозные нейромедиаторные системы ЦНС (Stulin I.D. et al., 2003; Chen R. et al., 2008).
Основные механизмы формирования вызванного моторного ответа представлены на Рисунке 1.1.
Период коркового молчания – показатель, характеризующий время прерывания ЭМГ паттерна произвольного напряжения мышц после ТМС импульса. Длительность периода коркового молчания возрастает с увеличением интенсивности ТМС и в мышцах руки может достигать длительности в 200-300 мс. Считается, что в первую фазу ПКМ, длящуюся около 50-75 мс, за прерывание паттерна сокращения мышцы отвечают спинальные тормозные механизмы, а вторая фаза имеет корковую природу. Предполагается, что вторая, более поздняя часть периода коркового молчания, возникает вследствие долговременного торможения путем активации ГАМК-Б рецепторов. Фармако-физиологические исследования влияния ГАМК-ергических препаратов не дали однозначного ответа на нейромедиаторную природу показателя ПКМ. Так, в одних исследованиях ПКМ не изменялся при приеме испытуемыми агониста ГАМК-Б рецепторов баклофена, в других – увеличивался при введении бензодиазепинов (Ziemann, U. et al., 1996; Stulin I.D. et al., 2003; Chen R. et al., 2008).
Результаты нейропсихологического обследования больных с сотрясением головного мозга
При применении скрининговых методик, использующихся при исследовании когнитивных функций, в группе пациентов с сотрясением головного мозга не было выявлено достоверных отличий от результатов исследования контрольной группы. Это объясняется недостаточной чувствительностью данных методик, что было подтверждено в исследованиях, проведенных ранее (Воробьев и соавт., 2014). Так, по результатам КШОПС средний балл в данной группе пациентов составил 28,5±0,9, по результатам исследования батареи лобной дисфункции 17,2±1,1. Следует отметить, что несмотря на удовлетворительные результаты выполнения тестов, пациенты жаловались на утомляемость, трудности в концентрации внимания и усиление головной боли при тестировании. Применение более чувствительных методик позволило выявить легкие нарушения когнитивных функций, заключавшиеся в нарушении концентрации внимания и повышенной истощаемости. По данным нашего исследования, наибольшую чувствительность имеют методики «10 слов» по А. Лурия (Лурия А.Р., 1969), тест слежения и символьно-цифровой тест. При анализе времени, затраченного на заполнение таблиц Шульте, установлено увеличение среднего времени заполнения таблиц начиная со второй. Это свидетельствовало о недостаточной концентрации и повышенного истощения внимания. Время, затраченное на заполнение первой таблицы, составляло в среднем 41,5±3c, второй – 43±4,5, третьей – 45±5,1, четвертой – 49±4,3с.
Применение символьно-цифрового теста также выявило нарушение концентрации внимания. Среднее количество правильно заполненных символов составило 39, при частоте ошибок в 5%.
Применение теста 10 слов позволило выявить наличие легких нарушений кратковременной и отсроченной памяти, заключавшееся в уменьшении количества запоминаемых слов. Так, после первого предъявления пациенты в среднем запоминали 6,5±2,2 слова, после второго – 7,7±2,2, после третьего 8,5±2,1 слов. После предъявления интерферирующего задания количество слов, которые пациент вспоминал, составляло 7,4±1,8. При это подсказка была эффективной.
При проведении нейропсихологического тестирования пациентов с сотрясением головного мозга на 21-е сутки после получения травмы выявлены изменения, характерные для нейродинамических нарушений и нарушение концентрации внимания. Однако их выраженность в целом была ниже, чем в остром периоде. Наибольшую чувствительность показало применение методик таблиц Шульте и теста 10 слов. Время, затрачиваемое на заполнение таблиц Шульте, было ниже, чем при первичном обследовании, однако достоверно отличалось от времени, затрачиваемом испытуемыми контрольной группы.
Сравнительная характеристика изменений представлена в Таблице 3.4. При анализе когнитивной дисфункции пациентов на 21-е сутки после травмы в 37% случаев диагностированы легкие когнитивные нарушения, что, согласно критериям (Одинак М.М. и соавт., 2014), позволяет установить диагноз посттравматических когнитивных нарушений. Данные расстройства носили характер дизрегуляторных расстройств и сочетались с нарушением нейродинамических функций. Это проявлялось невозможностью концентрации внимания на выполняемом задании, общем замедлении мыслительных процессов, трудностью при переходе от одного действия к другому. При этом нарушения памяти были выражены незначительно и носили вторичный характер, подсказка во всех случаях была эффективна.
Сравнительная характеристика нейрофизиологических изменений по данным транскраниальной магнитной стимуляции у пациентов с черепно мозговой травмой
В целом при черепно-мозговой травме по данным транскраниальной магнитной стимуляции выявляются качественно схожие нейрофизиологические изменения, отличающиеся количественно в зависимости от тяжести травмы и периода травматической болезни головного мозга. Это повышение и увеличение межполушарной асимметрии порогов моторного ответа, повышение разброса амплитуд при исследовании коротко-латентного афферентного торможения и увеличение амплитуд моторного ответа при исследовании методом парных импульсов, что указывает на нарушение коротко-латентного афферентного торможения и, соответственно на дисфункцию ГАМК- и холинергических нейромедиаторных систем.
Наиболее достоверные различия получены при анализе разницы порогов моторного ответа с двух сторон. Асимметрия порогов моторного ответа достоверно увеличивалась в остром периоде сотрясения головного мозга, при первичном обследовании пациентов с ушибами головного мозга и в группе пациентов с ушибом головного мозга средней степени тяжести в промежуточном периоде черепно-мозговой травмы (p 0,05). Сравнение распределения асимметрии порогов моторного ответа при черепно-мозговой травме представлена на Рисунке 3.7.
. Сравнительный анализ разницы порогов моторного ответа с двух среди обследованных групп пациентов. СГМ – группа пациентов с сотрясением головного мозга, 3 сутки после получения травмы; СГМ1 - группа пациентов с сотрясением головного мозга, 21 сутки после получения травмы; УГМл - группа пациентов с ушибом головного мозга легкой степени тяжести, 3 недели после получения травмы; УГМл1 - группа пациентов с ушибом головного мозга легкой степени тяжести, 2 месяца после получения травмы; УГМср - группа пациентов с ушибом головного мозга средней степени тяжести, 3 недели после получения травмы; УГМср1 - группа пациентов с ушибом головного мозга средней степени тяжести, 2 месяца после получения травмы.
При анализе амплитуды порогов моторного ответа было выявлено его повышение, наиболее выраженное в группе пациентов с ушибом головного мозга. Распределение порогов моторного ответа по группам и его динамика представлена на Рисунке 3.8.
. Сравнительный анализ порогов моторного ответа среди обследованных групп пациентов. СГМ - группа пациентов с сотрясением головного мозга, 3 сутки после получения травмы; СГМ1 - группа пациентов с сотрясением головного мозга, 21 сутки после получения травмы; УГМл - группа пациентов с ушибом головного мозга легкой степени тяжести, 3 недели после получения травмы; УГМл1 - группа пациентов с ушибом головного мозга легкой степени тяжести, 2 месяца после получения травмы; УГМср - группа пациентов с ушибом головного мозга средней степени тяжести, 3 недели после получения травмы; УГМср 1 - группа пациентов с ушибом головного мозга средней степени тяжести, 2 месяца после получения травмы.
При исследовании показателя КАТ было выявлено его повышение, что отражает дисфункцию холинергической нейромедиаторной системы. Отмечено, что наиболее выраженное изменение показателя КАТ выявлялось в остром периоде травмы, а при последующих исследованиях (на 21 сутки после СГМ, на 2 месяц после УГМ легкой и средней степени тяжести) эти показатели уменьшались. Для группы пациентов с СГМ КАТ уменьшалось до нормальных значений, однако в части случаев (22% пациентов) отличалось от нормальных значений. В группах пациентов с УГМ (легкой и средней степени тяжести) показатель КАТ не достигал нормальных значений и достоверно отличался от показателя КАТ группы контроля. Сравнение показателя КАТ между исследуемыми группами представлены на Рисунке 3.9.
Сравнительный анализ показателя коротко-латентного афферентного торможения среди обследованных групп пациентов. СГМ – группа пациентов с сотрясением головного мозга, 3 сутки после получения травмы; СГМ1 - группа пациентов с сотрясением головного мозга, 21 сутки после получения травмы; УГМл - группа пациентов с ушибом головного мозга легкой степени тяжести, 3 недели после получения травмы; УГМл1 - группа пациентов с ушибом головного мозга легкой степени тяжести, 2 месяца после получения травмы; УГМср - группа пациентов с ушибом головного мозга средней степени тяжести, 3 недели после получения травмы; УГМср1 - группа пациентов с ушибом головного мозга средней степени тяжести, 2 месяца после получения травмы.
Время центрального моторного проведения отличалось от нормальных значений только в группе пациентов с ушибом головного мозга в 35% наблюдений.
Однако среднее время различалось в группах, результаты исследования ВЦМП представлены на Рисунке 3.10.
Сравнительный анализ времени центрального моторного проведения среди обследованных групп пациентов. СГМ – группа пациентов с сотрясением головного мозга, 3 сутки после получения травмы; СГМ1 - группа пациентов с сотрясением головного мозга, 21 сутки после получения травмы; УГМл - группа пациентов с ушибом головного мозга легкой степени тяжести, 3 недели после получения травмы; УГМл1 - группа пациентов с ушибом головного мозга легкой степени тяжести, 2 месяца после получения травмы; УГМср - группа пациентов с ушибом головного мозга средней степени тяжести, 3 недели после получения травмы; УГМср1 - группа пациентов с ушибом головного мозга средней степени тяжести, 2 месяца после получения травмы.
Значения порогов моторного ответа, межполушарная разница, уровень КАТ, ВЦМП и значимость различий представлены в Таблице 3.7.
Сопоставление результатов клинико-нейропсихологического, нейрофизиологического и нейровизуализационного обследований
Нами был проведен корреляционный анализ взаимосвязи результатов нейропсихологического и нейрофизиологического исследований пациентов с черепно-мозговой травмой различной степени тяжести. Использовался метод ранговой корреляции Спирмена с расчетом силы корреляционной связи и достоверности полученных результатов.
Для выявления диагностической значимости транскраниальной магнитной стимуляции был проведен корреляционный анализ результатов нейропсихологического и нейрофизиологического обследования всех групп пациентов с черепно-мозговой травмой, результаты представлены в Таблице 4.1.
Полученные результаты позволяют говорить о наличии умеренной корреляции между показателями КАТ и разницей ПМО с результатами нейропсихологического тестирования. Интересен факт выявления отрицательной высокой корреляционной связи между КАТ и временем заполнения таблиц Шульте (r=-0,71). Согласно принятым теоретическим моделям, повышение показателя КАТ указывает на дисфункцию холинергической нейромедиаторной системы, ответственной прежде всего за поддержание внимания, регуляторных функций и кратковременной памяти. В то же время тест таблиц Шульте выявляет нарушение и истощаемость внимания. Таким образом, полученные результаты косвенно подтверждают вывод о вовлеченность холинергической системы в развитие нарушение внимания и когнитивных нарушений при черепно-мозговой травме.
Сравнительная диаграмма рассеяния результатов исследования КАТ и некоторых нейропсихологических тестов представлена на Рисунках 4.1 – 4.3.
Для оценки клинической значимости нейрофизиологических и нейровизуализационных изменений были рассчитаны отношения рисков развития когнитивных нарушений. Для этого были проанализированы данные дополнительных методов исследования и результаты повторного нейропсихологического обследования в отдаленный период травмы. Диагноз посттравматических когнитивных нарушений устанавливался на основании клинических критериев, разработанных на кафедре нервных болезней ВМедА им. С.М. Кирова (Одинак М.М. и соавт., 2014).
Установлено, что наиболее значимым нейрофизиологическим параметром, изменение которого указывает на высокую вероятность развития посттравматических когнитивных нарушений, является повышение уровня КАТ. Так, при повышении КАТ выше 60% вероятность развития впоследствии посттравматических когнитивных нарушений возрастает в 4,87 раза. Менее значим показатель разницы порогов моторного ответа, повышение которого выше 10% повышает шанс развития когнитивных нарушений в 2,58 раз.
При расчете отношения шансов было выявлено повышение риска развития когнитивных нарушений при повышении ВЦМП выше 11 мс в 13,18 раз. Однако пациентов с подобными изменениями в нашей выборке было незначительное количество и все они включались в группу пациентов с ушибом головного мозга средней степени тяжести. Результаты расчета отношения шансов для увеличения ВЦМП были статистически недостоверны.
Расчет отношения шансов развития когнитивных нарушений при изменении нейрофизиологических показателей представлен в Таблице 4.2.
Результаты нейровизуализационных изменений интересны прежде всего с точки зрения обнаружения очагов микрогеморрагий на SWI изображениях. Следует отметить, что оценка данных нейровизуализации и сопоставление их с клинической картиной сопряжено с некоторыми трудностями. Это связано с определенной уникальностью МР-картины при черепно-мозговых травмах, заключающейся в различной локализации и объеме повреждения вещества головного мозга. Наиболее интересен результат анализа МР-данных пациентов, у которых наблюдалось расхождение нейровизуализационной картины при использовании стандартных Т1 и Т2 - взвешенных изображений и результатов протокола SWI. Наиболее часто очаги микрогеморрагий располагались в белом веществе лобных, височных, теменных, затылочных долей полушарий головного мозга, базальных ганглиях и таламусе, а также паравентрикулярно.
В дальнейшем рассчитывалась вероятность развития посттравматических когнитивных нарушений в зависимости от наличия очаговых изменений по результатам построения SWI изображений. В анализе не участвовали пациенты с сотрясением головного мозга, так как при обнаружении микрокровоизлияний таким пациентам устанавливался диагноз ушиб головного мозга легкой степени тяжести. Установлено, что наибольшее значение для развития посттравматических когнитивных нарушений имеет наличие очагов микрокровоизлияний в белом веществе лобных долей (OR=5,45 [95% ДИ 1,27-12,72]), в базальных ганглиях и таламусе (OR=4,98 [95% ДИ 1,62-13,85]). Расчет отношения шансов развития посттравматических когнитивных нарушений при выявлении очагов микрогеморрагий представлен в Таблице 4.3.
Полученные статистические результаты, указывающие на высокую частоту развития посттравматических когнитивных нарушений при выявлении очагов в височных, затылочных долях и паравентрикулярных очагов были статистически незначимы.
Таким образом, были выявлены наиболее значимые области головного мозга, повреждение которых в результате небольших кровоизлияний при ЧМТ с высокой частотой приводит к развития посттравматических когнитивных нарушений. При этом, как было указано выше, подобные нейровизуализационные изменения в 15% случаев были диагностированы только на SWI взвешенных изображениях.