Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы .10
1. Введение 10
2. Эпидемиология 11
3. Клиническая картина 12
4. Этиология и патогенез 14
5. РПБДГ и нейродегенерация 19
6. РПБДГ и БП 21
7. Диагностика 23
8. Лечение 26
ГЛАВА 2. Материалы и методы
1. Общая характеристика обследованных больных 29
2. Методы исследования
2.1 Оценка моторных симптомов БП 34
2.2 Оценка наличия расстройства поведения во сне с быстрыми движениями глаз 35
2.3 Оценка когнитивных нарушений 38
2.4 Оценка других немоторных симптомов БП .39
2.5 Статистические методы исследования .41
ГЛАВА 3. Результаты 42
1. Двигательные функции 42
2. Когнитивных нарушения 43
3. Галлюцинации 47
4. Аффективные нарушения .49
5. Нарушения сна 52
6. Вегетативные нарушения 54
7. Клиническая значимость РПБДГ в зависимости от времени манифестации синдрома .56
8. Эффективность мелатонина в коррекции РПБДГ при БП
8.1 Оценка клинической выраженности РПБДГ до и после лечения 60
8.2 Оценка клинических данных до и после лечения мелатонином .61
8.3 Изменения объективных показателей сна на фоне приема мелатонина 64
8.4 Безопасность применения мелатонина у больных БП с РПБДГ .65
9. Чувствительность опросников RBDSQ и RBD1Q в диагностике РПБДГ при БП 67
ГЛАВА 4. Обсуждение .71
Заключение
Клиническая картина
Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, преимущественно связанное с гибелью дофаминергических нейронов черной субстанции в связи с накоплением в них белка -синуклеина и образованием особых внутриклеточных включений (телец Леви) [1,5,23,119].
Болезнь Паркинсона – одно из наиболее частых неврологических заболеваний пожилых лиц и частая причина инвалидизации в пожилом возрасте. Распространенность БП оценивается от 120 до 180 случаев на 100 000 населения. В возрасте до 50 лет БП встречается относительно редко (0,1%), среди лиц старше 60 лет распространенность БП достигает 1%, а среди лиц старше 80 лет – 4% [5,20,23,26,91,119].
Болезнь Паркинсона проявляется характерными двигательными нарушениями в виде сочетания гипокинезии с ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью. Немоторные симптомы также являются обязательной составляющей клинической картины БП [2,23]. Они включают в себя нарушение обоняния, нарушения сна, вегетативные, аффективные, психические и когнитивные нарушения [23,54]. Немоторные симптомы болезни могут наблюдаться задолго до развития двигательных нарушений, а также отягощать состояние больного. Кроме того, немоторные нарушения оказывают крайне неблагоприятное влияние на общее состояние больных, тогда как лечение этих расстройств способно существенно улучшить качество их жизни [48,87]. Одним из наиболее интересных проявлений болезни Паркинсона является расстройство поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (РПБДГ). Расстройство поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (от англ. REM sleep behavior disorder или RBD) – это нарушение сна, относящееся к группе парасомний, проявляется яркими, порой устрашающими сновидениями, которые сопровождаются простыми или сложными моторными и вокальными феноменами, соответствующими содержанию сновидения [5,21]. Интерес к этому специфическому расстройству вызван возможностью при его наличии предсказывать развитие нейродегенеративного заболевания у клинически здорового человека. В одном из последних исследований было показано, что риск развития нейродегенеративного заболевания, в том числе и болезни Паркинсона (БП) у пациентов с РПБДГ составляет 33,1% в течение 5 лет, 75,7% в течение 10 лет и 90,9% в течение 14 лет [79]. Таким образом, диагностика этого расстройства у пациента, еще не имеющего признаков нейродегенеративного заболевания, дает нам возможность наблюдать продромальную стадию, вмешательство на которой представляется наиболее перспективным с точки зрения патогенетической терапии.
Помимо диагностической и прогностической значимости РПБДГ при БП, есть еще и клинические особенности течения БП у пациентов с РПБДГ, что, вероятно, связано с особенностями течения нейродегенеративного процесса [40]. Эпидемиология
Точных данных о распространенности РПБДГ в общей популяции нет. Крупное эпидемиологическое исследование парасомний было проведено на основании телефонного интервью, в течение которого было опрошено 4972 человека от 15 до 100 лет, из них 106 человек (2%) сообщали об агрессивном поведении во сне, у 25% из них присутствовали черты, характерные для РПБДГ, из чего был сделан вывод о том, что распространенность РПБДГ в общей популяции составляет 0,5% [111]. При болезни Паркинсона распространенность РПБДГ составляет до 60%, при деменции с тельцами Леви от 80 до 100% [28,57,68,85]. Чаще всего РПБДГ возникает в возрасте 50-60 лет, среди заболевших 83% составляют мужчины [40,112,140]. РПБДГ может развиваться как за несколько лет до начала нейродегенеративного процесса, связанного с накоплением альфа-синуклеина (БП, мультисистемная атрофия, деменция с тельцами Леви), так и после начала болезни. По данным B.F. Boeve [40], в четверти случаев РПБДГ развивается до манифестации болезни Паркинсона, еще в четверти – симптомы возникают одновременно с первыми моторными симптомами БП, а в половине случаев, появляются только спустя несколько лет после начала БП.
РПБДГ принято разделять на первичное, или идиопатическое, и вторичное. Три крупных исследования продемонстрировали, что частота идиопатического РПБДГ составляет от 25 до 43% случаев, а соответственно 47-75% случаев ассоциированы с нейродегенеративным заболеванием или приемом различных лекарственных препаратов, чаще всего антидепрессантов [112,140,142].
Клиническая картина Клинические проявления РПБДГ характеризуются тремя основными симптомами: вокализация, двигательное беспокойство и специфический характер сновидений (чаще всего устрашающий), которые проявляются только во время фазы сна с быстрыми движениями глаз (БДГ-сна) [37,136,138,150].
Вокализации во сне наблюдаются и у многих здоровых людей. Это могут быть бормотание, говорение, смех и напевание. Эти феномены могут наблюдаться в любую из фаз сна. При РПБДГ больной может кричать, выть, смеяться, петь, стонать, разговаривать, при этом его голос и интонации могут разительно отличаться от присущих данному больному [40].
РПБДГ и нейродегенерация
Унифицированная шкала для оценки тяжести болезни Паркинсона (UPDRS) [61]. Содержит 42 пункта оценки следующих признаков: - нейропсихологическое состояние (I часть); - повседневная активность (II часть); - двигательная активность (III часть); - выраженность моторных флуктуаций и дискинезий (IV часть). Каждый пункт оценивается количественно от 0 до 4 баллов. Большее количество баллов соответствует большей тяжести состояния пациента.
Стадия болезни Паркинсона зависит от распространенности двигательного дефицита, наличия постуральной неустойчивости, способности к самообслуживанию. 1 стадия - гемипаркинсонизм; 2 стадия - двусторонний двигательный дефект без признаков постуральной неустойчивости; 3 стадия - двусторонняя симптоматика, постуральная неустойчивость; 4 стадия - выраженное ограничение подвижности, но пациент способен стоять и/или ходить без поддержки; 5 стадия – утрачена способность к самостоятельному передвижению, больной нуждается в посторонней помощи, прикован к постели.
Скрининговый опросник для оценки расстройств поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (RBDSQ) [151] содержит 10 вопросов, на которые пациент самостоятельно или с помощью ухаживающего лица и врача отвечает «да» или «нет» (максимум 13 баллов). Опросник оценивает частоту и содержание сновидений, моторные и вокальные феномены во время сна, их соответствие содержанию сновидений (см. приложение 1). При оценке 5 баллов и более диагностируется РПБДГ с 96% чувствительностью и 56% специфичностью [151]. В данном исследовании, с целью повысить специфичность теста был использован более низкий балл (4 балла) и дополнительный опросник RBD1Q.
Скрининговый тест из одного вопроса на выявление РПБДГ (RBD1Q) [122]. Вопрос звучит так «Вам когда-нибудь говорили, или вы замечали сами, что вы совершаете во сне движения, которые вам снятся (например, толкаетесь, машете руками в воздухе, двигаете ногами как при беге)?» Этот вопрос позволяет диагностировать РПБДГ с чувствительностью 93,8% и специфичностью 87,2% [122].
Полисомнографическое исследование с оценкой электроэнцефалограммы, электромиограммы, электроокулограммы, электрокардиограммы, дыхательного потока воздуха, движений грудной и брюшной стенок, сатурации, положения тела в постели, движений конечностей, с одновременной видеорегистрацией проводилось на аппаратно-программном комплексе Нейрон-Спектр компании Нейрософт. Полисомнография является «золотым стандартом» диагностики расстройства поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз. Оценка показателей сна и двигательной активности больных производилась следующим образом. Ночная запись ПСГ (от 6 до 8 часов) делится на 30-секундные эпохи, по которым вручную производится анализ стадий сна (см. рис. 2.1). В результате формируется временной график сна (гипнограмма).
В дальнейшем производилась автоматизированная оценка дыхательных нарушений с их валидизацией вручную. При обструктивном апноэ сна структура количество пробуждений. В результате, количество БДГ-сна может уменьшаться вплоть до полного исчезновения, из-за чего невозможно оценить наличие РПБДГ, однако это не исключает такого диагноза. Для диагностики БДГ-фазы без атонии (REM sleep without atonia, RSWA) необходимы следующие условия: 1). Тоническая мышечная активность, которая более половины эпохи превышает по амплитуде базовую мышечную активность и/или: 2). Избыточная фазическая активность, присутствующая в 5 и более мини-эпохах (3-х секундные интервалы) в эпохе, содержащей тоническую мышечную активность длительностью более 0,5 секунды. На рис. 2.2 продемонстрирована 30-секундная эпоха нормальной фазы сна с БДГ. На рис. 2.3 показана патологическая мышечная активность в фазе сна с БДГ.сна значительно изменяется, преобладают поверхностные стадии, увеличивается
Оценка когнитивных нарушений
При проведении корреляционного анализа по Спирмену была выявлена взаимосвязь между возрастом манифестации РПБДГ и возрастом начала БП. Более ранняя манифестация РПБДГ коррелирует с более ранним началом двигательных нарушений, характерных для БП (r=0.58, p 0,05). Кроме того, более поздняя манифестация РПБДГ ассоциирована с более выраженными зрительно-пространственными нарушениями и снижением как фонетической, так и семантической речевой активности. Длительность течения РПБДГ коррелировала с выраженностью депрессии (r=0,5, p 0,05), тревоги (r=0,4, p 0,05) и качеством сна по шкале PDSS (r=-0,39, p 0,05).
Таким образом, получено достоверное различие в выраженности депрессивных проявлений у пациентов с дебютом РПБДГ до и после появления двигательных симптомов БП. Кроме того, наблюдается тенденция к более выраженным зрительно-пространственным нарушениям и снижение речевой активности у пациентов с более поздней манифестацией РПБДГ, что может быть объяснено более старшим возрастом этих больных.
В исследование эффективности мелатонина было включено 60 больных БП с РПБДГ. Одним из условий включения пациентов в исследование был отказ от приема бензодиазепинов и других снотворных препаратов за неделю до проведения полисомнографии и на все время исследования. С момента начала исследования 1 больной прервал прием препарата по собственной инициативе, 2 больных не соблюдали условия приема препарата, 1 больная жаловалась на утреннюю головную боль, которую связывала с приемом препарата, в связи с чем мелатонин был отменен через 7 дней от начала приема. У одного пациента в процессе лечения развились выраженные отеки нижних конечностей, что, возможно, было связано с приемом других препаратов (агонисты дофаминовых рецепторов, амантадин), в целях безопасности, препарат был отменен через 2 недели от начала приема. Одна больная страдала от выраженной инсомнии, которая не регрессировала на фоне приема мелатонина, ей потребовалось назначение снотворных препаратов, что не позволило продолжить участие в настоящем исследовании. Из 30 пациентов, прошедших ПСГ, у 6 больных была выявлена тяжелая степень синдрома обструктивного апноэ сна (индекс апноэ-гипопноэ 30 и более). Завершили исследование 48 пациентов.
Мелатонин назначался в дозе 3-6 мг сроком на 4 недели после проведения полисомнографии или нейропсихологического тестирования. Через 4 недели приема препарата всем пациентам проводилось повторное нейропсихологическое обследование.
При диагностики РПБДГ мы использовали модификацию скринингового опросника для оценки расстройств поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз – RBDSQ. Поскольку он предназначен только для диагностики РПБДГ, для оценки эффективности лечения пациенты должны были ответить на вопрос: «Изменилась ли частота эпизодов РПБДГ за последний месяц?» Результаты этого опроса отражены на рис. 3.11.
Изменение частоты эпизодов РПБДГ после лечения мелатонином. Более 80% пациентов отмечали уменьшение симптомов РПБДГ на фоне лечения мелатонином.
Нарушения суточной секреции мелатонина является одним из патогенетических механизмов развития дневной сонливости у пациентов с БП [159] и ее уменьшение при приеме мелатонина еще раз доказывает этот факт. Небольшая величина эффекта может быть связана как с недостаточным временем приема препарата, так и с наличием других факторов патогенеза дневной сонливости. Когнитивные и аффективные нарушения. При оценке когнитивных функций пациентов по шкале MoCA до и после лечения мелатонином достоверных изменений выявлено не было. После проведенного лечения отмечалось достоверное уменьшение баллов по шкале депрессии Бека (рис. 3.14), незначительное уменьшение баллов по шкале тревоги (р 0,05), а также уменьшение баллов по шкале UPDRS часть I (мышление, память, настроение).
В среднем оценка депрессии по шкале Бека после лечения снизилась на 3 балла, что соответствовало субъективным ощущениям пациентов, которые отмечали улучшение настроения. Данные других подобных исследований подтверждают эти результаты [22]. Достоверность этих различий может говорить об умеренном антидепрессивном и слабом анксиолитическом эффектах мелатонина, либо о наличии эффекта плацебо. Для внесения ясности в этот вопрос, необходимо проведение плацебо-контролируемых исследований. Однако необходимо отметить, что патогенетические механизмы развития нарушений сна и депрессии тесно переплетены между собой и нарушений суточной секреции мелатонина может быть одним из общих звеньев патогенеза этих расстройств. Рис. 3.14. Динамика выраженности депрессии по шкале Бека на фоне лечения мелатонином. шкала Бека_до шкала Бека_после
Анализируя данные полисомнографии, мы не обнаружили достоверного снижения мышечной активности в БДГ-фазе сна на фоне приема мелатонина, хотя некоторая тенденция к уменьшению количества эпизодов РПБДГ (повышение мышечной активности, сопровождающееся двигательными или вокальными феноменами на видеорегистраторе) наблюдалась.
Мы предполагаем, что отсутствие достоверных различий может быть обусловлено несколькими причинами: маленькая выборка (23 человека), особенности автоматической и ручной оценки двигательной активности на ПСГ, короткий период наблюдения, недостаточная кратность исследования.
Аффективные нарушения
Развитие вегетативной дисфункции у пациентов с БП объясняется как поражением ключевых ядер ствола (например dorsal vagal nucleus), так и накоплением альфа-синуклеина в периферических тканях, таких как миокард и кишечник [72]. В 2 исследованиях было показано увеличение частоты констипации у пациентов с РПБДГ [107,162]. В 3 исследованиях из 4 было показано увеличение частоты ортостатической гипотензии в группе больных с РПБДГ [107,108,133,162]. По нашим данным, достоверных различий по выраженности вегетативной дисфункции в группе больных БП с РПБДГ и без него не выявлено. Это может быть связано как с особенностями отбора пациентов (соответствие исследуемых групп по длительности течения и стадии БП), так и с недостаточно надежным методом диагностики ортостатической гипотензии (шкала NMSS, 4 раздел), в то время как в других исследованиях были использованы различные инструментальные методы диагностики.
Параметры структуры сна по данным ночной полисомнографии у больных с РПБДГ вопреки ожиданиям остаются в пределах возрастной нормы. Это подтверждается полученными результатами и данными других исследователей [18,90,125]. Однако у больных с РПБДГ может быть повышена дневная сонливость [70,131]. Это подтверждают и полученные нами данные: средний балл по Эпвортской шкале среди больных с РПБДГ составил 10,6 против 5,6 в группе сравнения. Это может быть обусловлено более низким качеством сна (снижено общее время сна, индекс эффективности сна и продолжительность 2 стадии сна), а также, дегенерацией структур, ответственных за организацию цикла сон-бодрствование.
Наши данные об эффективности и безопасности применения мелатонина [17] в дозе 3-6 мг для коррекции РПБДГ совпадают с данными других авторов [11,12,89]. Уменьшение дневной сонливости и увеличение повседневной активности в отсутствие достоверных изменений структуры сна говорит о том, что это происходит не только за счет улучшения качества ночного сна. Один из патогенетических механизмов влияния экзогенного мелатонина на дневную сонливость при БП может заключаться в восстановлении паттерна суточной секреции эндогенного мелатонина у больных БП на фоне приема препарата [159]. Однако надо отметить, что патогенез дневной сонливости при БП до конца не изучен.
Диагностическая ценность RBDSQ и RBD1Q для диагностики РПБДГ при БП. Опросники RBDSQ и RBD1Q продемонстрировали высокую диагностическую ценность при диагностике РПБДГ при болезни Паркинсона. При клинической диагностике РПБДГ важно выявить наличие не только вокализации или не только двигательной активности (как выявляет тест RBD1Q), а их сочетание, а также их соответствие содержанию сновидений. Наличие травм, связанных с эпизодами двигательной активности во сне у больных БП, с высокой степенью вероятности свидетельствует о наличии РПБДГ.
Соответственно, для повышения чувствительности диагностики, данные тесты целесообразно применять вместе. Кроме того, выполнение данного теста с участием врача, повышает чувствительность диагностики. Прогностическая значимость РПБДГ при БП В случаях, когда диагноз болезни Паркинсона или деменции уже установлен, диагностика РПБДГ помогает в определении природы когнитивных нарушений или прогноза течения БП. Больные, у которых болезнь Паркинсона ассоциирована с РПБДГ, имеют более высокий риск развития у них когнитивных нарушений в дальнейшем [33,156]. Эта взаимосвязь рассматривается как следствие более диффузного нейродегенеративного процесса, а другие черты, ассоциированные с деменцией при БП (акинетико-ригидная форма, застывания, падения, вегетативная дисфункция, депрессия) связаны также и с РПБДГ при БП [133].
В исследованиях, оценивающих связь развития галлюцинаций и РПБДГ при БП, наличие обоих синдромов значительно увеличивало риск развития когнитивных нарушений и смертность больных, тогда как больные БП без РПБДГ и галлюцинаций демонстрировали отсутствие прогрессирования заболевания на протяжении 2х лет наблюдения [144]. R. Postuma с соавт. [123] показали, что наличие РПБДГ при БП увеличивает риск развития деменции.
При дифференциальной диагностике деменции, наличие РПБДГ говорит об альфа-синуклеинопатии (БП+деменция или ДТЛ). Хотя болезнь Альцгеймера и является самой частой причиной развития деменции, существуют лишь один случай РПБДГ при БА, подтвержденный при патоморфологическом исследовании, в то время как при ДТЛ таких случаев множество [37]. В последних патоморфологических исследованиях было показано, что РПБДГ позволяло диагностировать причину деменции с большей точностью, чем диагностические критерии ДТЛ [66]. Более того, среди подтвержденных на аутопсии диагнозов ДТЛ, наличие РПБДГ было ассоциировано с более классической клинической картиной [60].