Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Мышечные дистонии. Определение понятия, классификация, современные представления об этиологии и патогенезе 13
1.1.1. Определение понятия 13
1.1.2. Современная классификация мышечных дистоний .15
1.1.3. Обсуждение действующей классификации .16
1.1.4. Современные представления об этиологии и патогенезе мышечных дистоний .24
1.2. Клиническая характеристика немоторных проявлений мышечных дистоний .26
1.2.1. Аффективные проявления в клинической картине первичных мышечных дистоний .27
1.2.2. Диссомния в клинической картине первичных мышечных дистоний 30
1.2.3. Болевой синдром в клинической картине первичных мышечных дистоний .32
1.3. Роль стресса в формировании клинической картины первичных мышечных дистоний 34
1.4. Лечение мышечных дистоний .35
1.5. Резюме 38
Глава 2. Материалы и методы 40
2.1. Общая характеристика клинического материала 40
2.2. Методика клинического обследования 44
2.2.1 Методика оценки моторных симптомов 45
2.2.2. Методика оценки немоторных симптомов 46
2.2.3. Инструментальные методы исследования 48
2.3. Дизайн исследования. 50
2.4. Статистическая обработка 52
Глава 3. Немоторные симптомы при первичных фокальных, сегментарных и генерализованных дистониях .54
3.1. Немоторные симптомы у пациентов с фокальными мышечными дистониями .54
3.2. Немоторные симптомы в группе сегментарных мышечных дистоний 63
3.3. Немоторные симптомы в группе генерализованных мышечных дистоний .66
3.4. Сравнение выраженности немоторных симптомов в группах фокальной, сегментарной, генерализованной мышечной дистонии .68
3.5. Взаимосвязь моторных и немоторных симптомов у пациентов с первичной фокальной, сегментарной, генерализованной мышечной дистонией .73
3.5.1. Взаимосвязь моторных и немоторных симптомов у пациентов с цервикальной дистонией .73
3.5.2. Взаимосвязь моторных и немоторных симптомов у пациентов с блефароспазмом .74
3.5.3. Взаимосвязь моторных и немоторных симптомов у пациентов с сегментарной дистонией .75
3.5.4. Взаимосвязь моторных и немоторных симптомов у пациентов с генерализованной дистонией 76
Глава 4. Динамика моторных и немоторных симптомов у пациентов с мышечными дистониями .78
4.1. Динамика моторных и немоторных симптомов у пациентов с фокальными мышечными дистониями 78
4.2. Динамика моторных и немоторных симптомов у пациентов с сегментарными мышечными дистониями .85
4.3. Динамика моторных и немоторных симптомов у пациентов с генерализованными мышечными дистониями 90
Глава 5. Уровень стресса, его динамика в ходе лечения и взаимосвязь с немоторными симптомами у пациентов с мышечными дистониями .96
5.1. Уровень стресса у пациентов с фокальными, сегментарными и генерализованными мышечными дистониями .96
5.1.1. Уровень психологического стресса по данным шкал опросников 96
5.1.2. Уровень физиологического стресса по данным ЭФПЭ у пациентов с фокальными, сегментарными и генерализованными дистониями .98
5.2. Взаимосвязь стресса с немоторными проявлениями при фокальных, сегментарных и генерализованных мышечных дистониях 99
5.3. Уровень стресса и его динамика в ходе лечения у пациентов с фокальными мышечными дистониями .102
5.3.1. Динамика психологического стресса у пациентов с фокальной, сегментарной и генерализованной дистонией 102
5.3.2. Динамика физиологического стресса у пациентов с фокальной, сегментарной и генерализованной дистонией 105
Глава 6. Обсуждение результатов .109
Выводы 118
Практические рекомендации 119
Перспективы дальнейшей разработки темы 120
Список сокращений и условных обозначений 121
Список литературы .122
Список иллюстративного материала 143
- Обсуждение действующей классификации
- Немоторные симптомы у пациентов с фокальными мышечными дистониями
- Динамика моторных и немоторных симптомов у пациентов с фокальными мышечными дистониями
- Динамика физиологического стресса у пациентов с фокальной, сегментарной и генерализованной дистонией
Обсуждение действующей классификации
Данная классификация в большей мере охватывает значимые характеристики дистонии, позволяя клиницистам своевременно выставить диагноз и выявить причины заболевания, провести дифференциальную диагностику и определить прогноз и тактику ведения больных. Решение вопроса о выборе консервативной терапии или же хирургического вмешательства, определении объема реабилитационных мероприятий, необходимости проведения генетического консультирования принимается на основе данной классификации.
Разделение мышечных дистоний по возрасту возникновения имеет прогностическое значение, поскольку, как и при других неврологических заболеваниях при раннем начале имеет место более быстрое прогрессирование и склонность к генерализации. Дистония, дебютировавшая в раннем возрасте, обычно, имеет фокальный или сегментарный характер [5,29].
Основополагающий момент, влияющий на тактику лечения пациентов с дистониями - это определение первичности процесса, поскольку дистонический гиперкинез может выступать быть симптомом других неврологических заболеваний. Особенности распределения анатомических зон, вовлеченных в гиперкинез, ассоциированны с различными этиопатогенетическими вариантами дистоний. Мышечная дистония, распространяющаяся по гемитипу всегда имеет вторичный характер и связана с каким-либо первичным поражением головного мозга. На вторичный характер дистонии также указывает начало заболевания с мышц лица у детей и нижних конечностей у взрослых [189].
Для вторичных дистоний характерны анамнестические указания на перенесенные заболевания ЦНС, нейроинфекцию, токсическое воздействие; фиксированные и болезненные дистонические позы или дистония покоя; гемидистония; наличие других неврологических симптомов (пирамидных, мозжечковых знаков, дизартрии, грубых когнитивных нарушений и т.д.); патологические изменения по данным лабораторных исследований и нейровизуализации [189,114,132,44].
Нередко острые двигательные гиперкинезы развиваются на фоне приема нейролептиков, антидепрессантов и других препаратов и исчезают после отмены дофаминблокирующего средства. Однако существуют поздние (тардивные) лекарственные дистонии, которые не проходят после отмены препарата. В 70% случаев они имеют стационарное течение [11].
Таким образом, в современной классификации все мышечные дистонии разделяются на две большие подгруппы: первичные и вторичные. В свою очередь первичные мышечные дистонии разделяются на гередитарные и спорадические [85]. При сборе анамнеза около 20-30% пациентов отмечают наследственный характер дистонии, что подтверждает роль генетического фактора в этиологии заболевания [149].
В основе развития экстрапирамидной патологии лежит нарушение метаболизма нейротрансмиттеров [124]. Актуальным становится вопрос локализации генетического дефекта, приводящего к развитию дистонии. Мышечная дистония является гетерогенным заболеванием, как клинически, так и генетически. На сегодняшний день обнаружено 25 локусов, ассоциированных с развитием дистонии [77,141], притом последние пять открыты сравнительно недавно [146,15,127,126,125,134]. В Таблице 1 приведены идентифицированные генетические мутации мышечных дистоний, где DYT обозначает определенный генетический локус, а цифра соответствует порядковому номеру [129].
Немоторные симптомы у пациентов с фокальными мышечными дистониями
С первичными фокальными мышечными дистониями было обследовано 40 пациентов, из них 17 человек с блефароспазмом и 23 человека с цервикальной дистонией. Средние значения выраженности немоторных симптомов у пациентов с блефароспазмом, фокальной цервикальной дистонией и общей группе фокальных дистоний представлены в Таблице 3. Данные представлены в формате медианы с указанием с указанием 25-го и 75-го процентилей – Ме (25%; 75%).
Из приведенной выше таблицы видно, что немоторные симптомы занимают важное место в клинической картине фокальных мышечных дистоний в силу своей выраженности. Так, средний балл выраженности болевого синдрома по шкале ВАШ соответствует болевому синдрому средней интенсивности.
Средний показатель уровня тревоги может быть расценен как тревожность средней выраженности; уровень депрессии в среднем соответствует легкому депрессивному расстройству. Усредненный показатель выраженности инсомнии говорит об отсутствии нарушений сна у данных когорт пациентов.
При углубленном анализе психоэмоциональной составляющей по шкале депрессии Гамильтона было выявлено, что 47,5% пациентов с фокальными дистониями не имели депрессивного расстройства, 42,5% имели легкое депрессивное расстройство, 7,5% - депрессивное расстройство средней тяжести, 2,5% - тяжелое депрессивное расстройство.
При оценке симптомов тревоги по шкале тревоги Гамильтона выявлено, что 42% пациентов с фокальными дистониями не имели тревожного расстройства, 27,5% имели тревожное расстройство средней степени, а 30% имели выраженное тревожное расстройство.
Преобладание личностной тревожности над реактивной было выявлено при анализе уровня тревоги с помощью шкалы самооценки Спилберга. При этом 72,5% набрали баллы, соответствующие реактивной тревожности. Из них низкая тревожность была диагностирована у 27,5%, умеренная тревожность у 45%, высокая тревожность у 27,5%. Иные данные были получены в отношении личностной тревоги. Так, у 95% была выявлена личностная тревожность; из них низкая тревожность определена у 5%, умеренная тревожность - у 42%, высокая у -52,5%.
Отмечена высокая распространенность нарушений сна. Только 10% пациентов не имели проблем со сном. У 15% пациентов имелась клинически выраженная инсомния, проявляющаяся прежде всего в трудности засыпания, продолжительностью сна менее 5-6 часов, частых ночных пробуждениях, тревожных сновидениях. 75% пациентов имели субклинические нарушения сна, которые проявлялись в большом времени засыпания, периодическими пробуждениями в ранние утренние часы, неудовлетворенность качеством сна и пробуждения. Снижение дневной активности отмечали 50% пациентов.
60% пациентов предъявляли жалобы, характерные для астенического синдрома: быструю утомляемость, трудности концентрации внимания, сонливость, отсутствие физических сил, сниженный фон настроения, головную боль, раздражительность и несдержанность при общении с близкими людьми. В большинстве случаев имелось сочетание двух-трех жалоб. Средний общий балл по шкале выраженности астении MFI-20 составил 58,9 [48;68,2]; в подшкале общей астении средний балл составил 15 [13;18]; сниженной активности 12,1 [9;14]; снижения мотивации 9,6 [8;12]; физической астении 12,7 [12;14]; психической астении 14,9 [13;18]. Распределение выраженности астенического синдрома по подшкалам представлена на Рисунке 1.
Клинически выраженной астения считается при превышении 12 баллов по любой субшкале, а также при общем балле больше 60. Таким образом, наибольший вклад в формирование клинической картины вносят общая и психическая астения. Следует отметить, что снижение мотивации у пациентов с фокальными дистониями не отмечается.
Внутри группы пациентов с фокальными дистониями нами был проведен сравнительный анализ пациентов с блефароспазмом и цервикальной дистонией.
При оценке аффективных расстройств по шале депрессии Гамильтона среди пациентов с блефароспазмом 58,8% больных не имели депрессивного расстройства, 29,4% набрали количество баллов, соответствующее легкому депрессивному расстройству, а 11,7% - среднему. У пациентов с фокальной цервикальной дистонией при анализе шкалы депрессии Гамильтона нами было установлено, что 39,1% пациентов не имели депрессивного расстройства, 52,1% пациентов набрали количество баллов, соответствующее легкому депрессивному расстройству, 4,34% - среднему, 4,34% - тяжелому. Таким образом, несмотря на отсутствие достоверных различий по средним баллам у пациентов с блефароспазмом и цервикальной дистонией, у пациентов с цервикальной дистонией имелась четкая тенденция в сторону преобладания среднего и тяжелого депрессивного расстройства. Выраженность депрессивного расстройства по шкале депрессии Гамильтона представлена на Рисунке 2.
Более трети пациентов с блефароспазмом 35,2% по шкале тревоги Гамильтона набрали количество баллов, соответствующее среднему тревожному расстройству, 23,5% - тяжелому; 41,1% пациентов не имел тревожных расстройств. 21,7% пациентов с цервикальной дистонией по шкале тревоги Гамильтона набрал количество баллов, соответствующее среднему тревожному расстройству, 34,7% -выраженному, 43,4% не имели тревожного расстройства. Полученные данные представлены на Рисунке 3. При сравнении, несмотря на меньшую распространенность тревоги, в группе цервикальной дистонии отмечалась тенденция в сторону преобладания выраженных тревожных расстройств у этих пациентов.
Динамика моторных и немоторных симптомов у пациентов с фокальными мышечными дистониями
На фоне лечения ботулотоксином А проведено исследование моторных и немоторных симптомов у пациентов с фокальными мышечными дистониями. Определялась выраженность тревожных и депрессивных расстройств, их структура, выраженность астенического синдрома, реактивной и личностной тревоги, степень дистонического гиперкинеза, расстройств сна и т.д.
У пациентов с блефароспазмом и с фокальной цервикальной дистонией через 1 месяц после БТ отмечались более низкие по сравнению с исходными значения дистонического гиперкинеза по JRS (р=0,002) и TWSTRS (р=0,007). При сравнении показателей 1 месяц и 3 месяца отмечен рост дистонического гиперкинеза к 3 месяцу по шкале JRS (р=0,0004) и по шкале TWSTRS (р=0,04).
При сравнении исходных результатов и через 3 месяца после БТ наблюдалось уменьшение выраженности гиперкинеза по шкале JRS (р=0,04) и по шкале TWSTRS (р=0,001). Динамика моторных симптомов до лечения, через 1 месяц и 3 месяца после лечения отражена на Рисунке 9 и Рисунке 10.
Менее значительная динамика на фоне проведения ботулинотерапии прослеживалась в отношении выраженности немоторных симптомов.
Динамика немоторных симптомов у пациентов с фокальными дистониями представлена на Рисунке 11.
Анализ динамики немоторных симптомов у пациентов с фокальными дистониями показал, что выраженность депрессии по шкале Гамильтона через 1 месяц после введения БТА имела тенденцию к снижению, у 7,5% пациентов отмечалась тенденция к снижению выраженности депрессии со средней до легкой, а у 2,5% пациентов с тяжелой до легкой. Через 3 месяца после ботулинотерапии достоверной динамики депрессивных расстройств по сравнению с показателем 1 месяца не отмечено, а тяжесть ее по шкале Гамильтона соответствовала в основном легкому депрессивному расстройству.
При сравнении степени исходной депрессии и депрессивных расстройств через 3 месяца после ботулинотерапии установлено, что ее частота увеличилась на 22,5% (p 0,042), однако степень тяжести депрессивного расстройства не возрастала. Через 3 месяца после лечения 75% пациентов имели только легкое депрессивное расстройство.
Изменение структуры депрессивного расстройства у пациентов с фокальными мышечными дистониями на фоне проводимой ботулинотерапии, выявленного по шкале депрессии Гамильтона показано на Рисунке 12.
Динамика тревожных расстройств имела следующую тенденцию. Через 1 месяц после БТ уровень тревоги имел тенденцию к снижению, однако данное снижение было недостоверным. Наблюдалось уменьшение числа пациентов с тревожным расстройством средней степени, тогда как у пациентов с выраженным тревожным расстройством существенной динамики не отмечалось.
При сравнении уровня тревоги через 1 месяц и через 3 месяца после лечения отмечался рост указанного показателя на 40% (p=0,012). В структуре тревожного расстройства отмечалось увеличение числа пациентов со средней степенью тяжести, а также увеличивался процент выраженного тревожного расстройства. Через 3 месяца после ботулинотерапии достоверных изменений уровня тревоги по сравнению с исходным не отмечалось. Динамика тревожного расстройства у пациентов с фокальной мышечной дистонией приведено на Рисунке 13.
При анализе самоопросника Спилберга на предмет реактивной тревожности было установлено, что исходно 72,5% пациентов имели реактивную тревогу, при этом в 45% случаев она была умеренной. Через 1 месяц отмечена тенденция в сторону уменьшения реактивной тревожности. При этом изменилась структура реактивной тревоги: снизилось число пациентов с выраженным расстройством и возросло с низкой тревожностью. К концу 3 месяца уровень реактивной тревожности увеличился, однако данные изменения были статистически недостоверными. К концу 3 месяца 65% пациентов имели реактивную тревожность, основное место в структуре которой преобладало умеренное расстройство. В отношении личностной тревоги отмечалась другая динамика, причем ее колебания уровня личностной тревоги были минимальными и не зависели от лечения. Исходно она наблюдалась у 95% пациентов, а через 1 месяц этот показатель достоверно не изменялся, но несмотря отсутствие динамики, уменьшилось число пациентов с выраженной тревогой. К концу 3 месяца уровень личностной тревоги вернулся к исходному уровню в 95%, но сохранялась тенденция в сторону большей частоты встречаемости умеренной тревоги. Динамика частоты реактивной и личностной тревоги, определенной с помощью самоопросника Спилберга представлены на Рисунке 14 и Рисунке 15.
Динамика физиологического стресса у пациентов с фокальной, сегментарной и генерализованной дистонией
Анализ ЭФПЭ продемонстрировал наличие стрессовой реакции у большинства пациентов. Причем у 87,5% пациентов с фокальной дистонией в начале исследования показатели ЭФПЭ указывали на стадию истощения, а у 12,5% - сопротивления. Через месяц после БТ данное соотношение несколько изменилось: стадия истощения определялась у 85%, стадия сопротивления – у 12,5%, нормальный уровень показателей стресса - у 2,5% пациентов.
До лечения у 100% пациентов с сегментарной дистонией отмечался уровень стресса, соответствующий стадии истощения. Спустя 1 месяц после БТ в стадии истощения находилось уже 90%, 6,6% пациентов перешли в стадию сопротивления, а 3,3% имели нормальные значения.
В группе генерализованных дистоний в начале исследования 93,3% пациентов находилось в стадии истощения, 6,6% в стадии сопротивления. Через 1 месяц после БТ 76,6% пребывало в стадии истощения, 23,3% в стадии сопротивления. Распределение физиологического стресса через 1 месяц по стадиям представлена на Рисунке 35.
Через 3 месяца в стадии истощения находилось 92,5% пациентов с фокальными дистониями, 2,5% были в стадии сопротивления и 5 % имели нормальные значения.
В стадии истощения через 3 месяца после проведения ботулинотерапии находилось 90% больных с сегментарной дистонией, в стадии сопротивления 3,3%, а нормальные значения имели 6,6% пациентов.
В группе генерализованных дистоний через 3 месяца число больных, находящихся в стадии истощения, снижалось до 73,3%, в стадии сопротивления -6,6%, в стадии активации - 16,6%, нормальные значения показателей были у 3,3% больных. Распределение физиологического стресса по стадиям через 3 месяца после проведения ботулинотерапии представлена на Рисунке 36.
Учитывая вышеизложенное, можно предположить, что снижение уровня психологического стресса связано с уменьшением выраженности моторных симптомов. Уровень физиологического стресса не претерпевал существенной динамики, поэтому снижение психологической стресс-реакции носит субъективный характер, выражающийся в улучшении результатов, полученных при заполнении шкал. Состояние физиологического стресса в подавляющем большинстве случаев соответствует стадии истощения и не зависит от распространенности и выраженности дистонического гиперкинеза.