Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 15
1.1 Определение, этиология, современные классификации наследственных моторно-сенсорных нейропатий и миотонической дистрофии 1 типа 15
1.2 Клиника, диагностика и дифференциальная диагностика наследственных моторно-сенсорных нейропатий и миотонической дистрофии 1 типа 22
1.3 Эпидемиологическая характеристика наследственных моторно-сенсорных нейропатий и миотонической дистрофии 1 типа 33
1.4 Когнитивные нарушения при миотонической дистрофии 1 типа и наследственных моторно-сенсорных нейропатиях 49
1.5 Нейровизуализационные исследования при миотонической дистрофии 1 типа и наследственных моторно-сенсорных нейропатиях 55
Глава 2 Материалы и методы исследования 69
2.1 Структура и организация исследования 69
2.2 Характеристика обследованных лиц 69
2.3 Молекулярно-генетическое исследование 72
2.4 Эпидемиологическое исследование 72
2.5 Когнитивное тестирование 75
2.6 Нейровизуализационное исследование 75
2.7 Статистический анализ 76
Глава 3 Результаты и обсуждение 77
3.1 Анализ выявления пациентов с наследственными моторно-сенсорными нейропатиями и миотонической дистрофией 1 типа по данным автоматизированных регистров 77
3.2 Анализ первичной диагностики наследственных моторно-сенсорных нейропатий и миотонической дистрофии 1 типа 82
3.3 Эпидемиология наследственных моторно-сенсорных нейропатий и миотонической дистрофии 1 типа в Республике Башкортостан 96
3.4 Клиническая характеристика пациентов с наследственными моторно сенсорными нейропатиями и миотнической дистрофией 1 типа 135
3.4.1 Клинико-генетическая характеристика наследственной моторно сенсорной нейропатии 1А 135
3.4.2 Клинико-генетическая характеристика наследственной моторно сенсорной нейропатии 1Х 140
3.4.3 Клинико-генетическая характеристика наследственной моторно сенсорной нейропатии 2А 147
3.4.4 Клинико-генетическая характеристика наследственной моторно-сенсорной нейропатии 2К 155
3.4.5 Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с миотонической дистрофией 1 типа 159
3.5 Когнитивные функции у пациентов с миотонической дистрофией 1 типа и наследственными моторно-сенсорными нейропатиями 163
3.6 Результаты нейровизуализационных исследований у пациентов с миотонической дистрофией 1 типа и наследственными моторно-сенсорными нейропатиями 174
3.7 Оптимизация медико-генетического консультирования семей с наследственными моторно-сенсорными нейропатиями и миотонической дистрофией 1 типа 187
Глава 4 Заключение 190
Перспективы дальнейшей разработки темы 199
Выводы 203
Практические рекомендации 206
Список сокращений и условных обозначений 207
Список литературы 208
Приложение 1 240
Приложение 2 246
- Определение, этиология, современные классификации наследственных моторно-сенсорных нейропатий и миотонической дистрофии 1 типа
- Анализ выявления пациентов с наследственными моторно-сенсорными нейропатиями и миотонической дистрофией 1 типа по данным автоматизированных регистров
- Клинико-генетическая характеристика наследственной моторно сенсорной нейропатии 1А
- Оптимизация медико-генетического консультирования семей с наследственными моторно-сенсорными нейропатиями и миотонической дистрофией 1 типа
Определение, этиология, современные классификации наследственных моторно-сенсорных нейропатий и миотонической дистрофии 1 типа
Определение, этиология и классификация наследственных моторно сенсорных нейропатий. Наследственные моторно-сенсорные нейропатии (НМСН или болезнь Шарко-Мари-Тута) – группа генетически гетерогенных заболеваний, характеризующихся преимущественным поражением периферической нервной системы с развитием в конечностях двигательных и чувствительных нарушений [86]. Наследственные моторные нейропатии (НМН или дистальные наследственные моторные нейропатии, или дистальные спинальные мышечные атрофии) являются родственным заболеванием, так как имеют много «общих» генов с НМСН и рассматриваются как часть семейства болезни Шарко-Мари-Тута [213]. Наследственные сенсорно-вегетативные нейропатии (НСВН) также относятся к наследственным нейропатиям, при НСВН в конечностях развиваются только чувствительные и вегетативные расстройства с образованием язв [37, 255]. НМН, наоборот, демонстрируют отсутствие или минимальные чувствительные нарушения [57]. Третий вид наследственной нейропатии – наследственная нейропатия со склонностью к параличам от сдавления (ННПС, # 162500) – является аллельным вариантом самой распространенной НМСН – НМСН 1А [186, 210] и характеризуется преходящими эпизодами парезов и чувствительных расстройств, вследствие компрессии периферических нервов, и иногда протекает с развернутой картиной моторно-сенсорной нейропатии [89]. В нашей работе основное внимание уделено именно НМСН - классическому варианту болезни Шарко-Мари-Тута.
В настоящее время идентифицировано более 90 генов, мутации в которых приводят к развитию этой патологии, но еще многие гены остаются неизвестными [353]. В классификации НМСН (таблица 1) учтены тип наследования, особенности патологического процесса в периферических нервах и молекулярно 16 генетический дефект [129]. Большинство случаев НМСН наследуется по аутосомно-доминантному типу (АД); также наблюдается Х-сцепленное наследование (доминантное и рецессивное), реже встречается аутосомно рецессивное наследование (АР). В родословных с Х-сцепленным наследованием отсутствует передача заболевания от отца к сыну. Х-сцепленное рецессивное наследование наблюдается при НМСН 2Х, НМСН 3Х, НМСН 4Х, НМСН 5Х.
Клинические проявления НМСН 1Х (также НМСН 6Х) манифестируют и у мужчин, и у большинства женщин, имеющих патогенную мутацию (у женщин симптоматика более «мягкая»), тип наследования данных форм НМСН обозначен как доминантный (иногда используется термин семидоминантный) [139]. Заподозрить АР-тип наследования можно при наличии кровнородственного или эндогамного брака у родителей пробанда, или при наличии повторных случаев заболевания у сибсов. Нужно обратить внимание, что многие варианты НМСН характеризуются сниженной пенетрантностью, тем самым маскируя вертикальную передачу заболевания. Важно отметить, что встречаются и случаи НМСН, обусловленные мутацией de novo (например, до 10% всех случаев (в других источниках до 18%) НМСН 1А) [223, 306]. По характеру патологического процесса различают демиелинизирующие и аксональные варианты НМСН. Электрофизиологическим критерием, позволяющим различать эти варианты, является показатель скорости распространения возбуждения по двигательным волокнам срединного нерва: при скорости менее 38 м/с диагностируют демиелинизирующий вариант, при более 38 м/с – аксональный [217]. Существуют и варианты НМСН с промежуточным значением данного показателя (35 – 45 м/с) [335]. Подтвержденный молекулярный дефект позволил выделить следующие формы НМСН (таблица 1). Нужно отметить, что в данной таблице не указаны все идентифицированные к настоящему времени гены.
Еще одним важным аспектом является то, что мутации в одном и том же гене могут приводить к возникновению разных вариантов заболевания. Так, дупликация гена PMP22 является причиной развития формы НМСН 1А [122], а точечные мутации в этом же гене приводят к развитию формы НМСН 1E [86] или ННСП [210]. Причиной развития НМСН 1F и НМСН 2E являются мутации в одном и том же гене NEFL [63, 275], а НМСН 1D и НМСН 4E – мутации в гене EGR2 [270, 274]. Мутации в гене MPZ являются причинами развития НМСН 1B, НМСН DID или НМСН 2I/2J [86], а мутации в гене GDAP1 могут приводить к развитию одной из четырех форм болезни: НМСН 4A, НМСН 2K, АР-НМСН 2К, НМСН RIA [88]. Поэтому в новых вариантах классификаций [86, 357] предлагают выделять формы НМСН, обусловленные мутациями в том или ином гене: PMP22 – ассоциированные НМСН, GDAP1 – ассоциированные НМСН и др. Нужно отметить, что использование данных классификаций только в рамках НМСН будет несколько затруднено, так как мутации в некоторых генах являются причиной развития не только НМСН, но и других нозологических форм. Так, мутации в гене LMNA приводят к развитию, помимо НМСН 2В1 и АР-НМСН 2А, еще десяти заболеваний, среди которых: прогрессирующая мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса 2, АД (ОМИМ # 181350), дилятационная кардиомиопатия 1А (ОМИМ # 115200), синдром «сердце-рука», словенского типа (ОМИМ # 610140), прогерия Хатчинсона-Гилфорда (ОМИМ # 176670), врожденная мышечная дистрофия (ОМИМ # 613205) и другие. В этом случае подходят более глобально, объединяя все нозологические формы, обусловленные мутациями в данном гене, как LMNA-ассоциированные заболевания или ламинопатии.
Белковые продукты генов НМСН участвуют в разнообразных клеточных, а также внеклеточных процессах в нейронах и глиальных клетках. Белки PMP22, а также MPZ (P0 protein) относятся к белкам компактного миелина; помимо структурной функции белок PMP22 участвует в регуляции клеточного цикла и транспорте холестерола. При дупликации гена PMP22 (17p12) увеличивается экспрессия гена, что приводит к нарушению дифференцировки шванновских клеток, при делеции гена PMP22 снижается его экспрессия; при точковых мутациях происходит нарушение инсерции белка в компактный миелин, снижение его деградации и аккумуляция аномального белка в цитоплазме клеток [223]. В компактном миелине вместе с основным белком миелина (MBP - Myelin Basic Protein) и PMP22 находится и P0 protein, его экстраклеточные домены формируют тетрамеры, как на своей мембране, так и на противоположной, что позволяет поддерживать структуру миелина. Мутации в гене MPZ (1q23.3) в основном точковые, наиболее часто регистрируются во 2 и 3 экзонах гена, которые отвечают за экстраклеточный домен белка [36, 137]. Белок коннексин-32 (Cx-32, GJB1) располагается в некомпактном миелине, на поверхности клеток и участвует в формировании стенок щелевых контактов между клетками, способствуя транспорту молекул. Мутации в гене GJB1 (Xq13.1) также чаще точковые, локализуются как в экзонах гена, так и в некодирующих фрагментах ДНК (3 и 5 - UTR участках). Мутации могут приводить к уменьшению или полному отсутствию белка на поверхности клетки из-за снижения его синтеза или из-за накопления мутантных форм белка в цитоплазме [139]. К формированию миелина имеет отношение и белок EGR2 – он является фактором транскрипции и обладает регулирующим влиянием на экспрессию генов миелина [366]. Мутации в гене EGR2 (10q21.3) приводят к синтезу аномального белка, с потерей функции регулятора [367]. Белок митофузин-2 (mitofusin-2) локализуется на внешней мембране митохондрий и участвует в митохондриальном транспорте, а также в слиянии митохондрий [261]. Мутации в гене MFN2 (1p36.22) приводят к изменению строения экстраклеточных, интрамембранного, а также цитоплазматического доменов белка, что приводит к нарушению одной или сразу нескольких митохондриальных функций. На внешней мембране митохондрий находится и белок GDAP1, функция которого связана с регуляцией митохондриальных сетей [368]. Мутации в гене GDAP1 (8q21.11) в зависимости от локализации и состояния (гомозиготные или гетерозиготные) могут приводить к снижению активности митохондриального деления или нарушать процесс слияния митохондрий [208, 209]. Белок NFL, кодируемый геном NEFL (8p21.2), является одной из цепей (легкой) нейрофиламентов, формирующих цитоскелет нейронов и участвующих в аксональном транспорте [365]. Мутации в гене NEFL приводят к нарушению сборки гетерополимеров нейрофиламентов, формируя аномальные агрегации белков, что обладает токсическим эффектом для нейронов и запускает процесс нейродегенерации [363, 364].
Анализ выявления пациентов с наследственными моторно-сенсорными нейропатиями и миотонической дистрофией 1 типа по данным автоматизированных регистров
Ранее в Республике Башкортостан для оптимизации работы врачей, осуществляющих ведение пациентов с НМСН и МД1, и ученых, занимающихся клиническими исследованиями, а также для расчета потребности больных во вспомогательных средствах, объеме медико-генетического консультирования, лечебно-профилактических мероприятий и оценке их эффективности, были созданы автоматизированные регистры по этим заболеваниям [41, 42].
Регистры имеют общую оболочку (рисунок 3), что облегчает их последующее объединение в единый региональный регистр по наследственным нервно-мышечным заболеваниям.
Главная форма разделена на четыре части: в первой, основной части, приводятся сведения о пациентах и их родственниках, во второй части – общий список больных, в третьей части заложена возможность формирования определенных выборок, в четвертой – статистический анализ. В разделе «Пациенты» вводятся как паспортные, анамнестические сведения, так и клинические, лабораторные и инструментальные данные конкретных пациентов или вероятных носителей заболевания. Для этого в разделе были выделены два подраздела: «Общие данные» и «Данные обследований». Форма подраздела «Общие данные» является схожей для обоих регистров (рисунок 4). В подразделе «Данные обследований» в регистрах отличаются параметры неврологического статуса (рисунок 5), а также дополнительные критерии (свои для каждого заболевания) и дополнительные данные (включались результаты инструментальных методов обследования, консультации специалистов).
Доступен для анализа раздел «Список пациентов», в который включаются не только все пациенты, но и вероятные носители болезни. С помощью раздела «Выборка», одинакового для обоих регистров, можно получить сведения по заданным параметрам (паспортным, анамнестическим или клиническим) для их дальнейшего анализа (рисунок 6). С помощью раздела «Статистика» (также одинакового для обоих регистров) можно оценить распространенность заболеваний в городах и районах республики (рисунок 7).
Регистры были внедрены в практическую работу МГК в 2006 и 2014 годах, соответственно. В результате продолженной работы с регистрами (12 лет работы с регистром по НМСН, 4 года - с регистром по МД1) внесены данные по вновь выявленным больным и их семьям (239 пациентов с НМСН и 35 пациентов с МД1), скорректированы данные по наблюдавшимся пациентам (дополнены сведения о смерти 55 пациентов с НМСН и 24 пациентов с МД1).
Преимуществом регистров являлось использование нескольких источников информации. Так, помимо сведений о пациентах «по обращаемости» из медико-генетической и неврологической служб, проводился сбор данных о пациентах, выявленных по результатам активного семейного скрининга, выездных консультаций нейрогенетиков в поликлиниках и стационарах г. Уфа и республики.
В целом, пятая часть пациентов с НМСН (20,9%) и МД1 (21,9%) была выявлена с помощью скрининга, потенциальные возможности которого являются более значительными ввиду семейного накопления случаев вследствие доминантного наследования болезней. Основным условием улучшения выявления случаев НМСН и МД1 было улучшение диагностики специалистами – неврологами, что связано с проводимыми в республике сотрудниками кафедры неврологии БГМУ, ИБГ УФИЦ РАН, МГК многолетними исследованиями. Тем не менее, ошибки в диагностике НМСН и МД1 у специалистов-неврологов встречались и стали обоснованием для проведения их анализа, основанного на исследовании направительных диагнозов к нейрогенетику.
Клинико-генетическая характеристика наследственной моторно сенсорной нейропатии 1А
НМСН 1А является самой частой генетической формой болезни [320], что подтверждено в крупномасштабных исследованиях частоты генетических форм НМСН [114, 117, 138]. В нашем исследовании дупликация гена PMP22, являющаяся причиной развития НМСН 1А, выявлена в 61 семье с НМСН из РБ. В 42 из этих семей заболевание регистрировалось в двух и более поколениях, в 19 семьях – пробанд был единственным больным, однако, доказать спорадический характер болезни удалось лишь в 5 семьях (8%), так как не было возможности в оставшихся семьях протестировать обоих родителей пробанда. Таким образом, частота «de novo» дупликации PMP22 оказалась несколько ниже, чем описывалось в других исследованиях [306]. Всего под нашим наблюдением находилось 128 пациентов из семей с генетически подтвержденной НМСН 1А формой болезни: 73 мужчин и 55 женщин, соотношение пациентов по полу составило 4:3. Обычно наблюдается равное или приблизительно равное соотношение пациентов по полу [223]. Для выяснения возможной причины преобладания в нашей выборке пациентов с НМСН 1А пораженных лиц мужского пола было решено провести сравнение клинико-анамнестических, а также электрофизиологических параметров у мужчин и женщин с данной формой болезни. Наблюдаемые группы оказались сопоставимы как по возрасту взятия на диспансерный учет: 29,6±16,0 лет и 30,7±17,6 лет (p=0,8), так и по продолжительности болезни: 13,0±9,9 лет и 13,9±9,2 года (p=0,4). Выяснить возраст дебюта заболевания часто являлось затруднительным, так как многие пациенты субъективно затруднялись это сделать, поэтому сведения о манифестации болезни уточнялись у родственников пациентов. У большинства наблюдаемых нами пациентов с НМСН 1А симптомы заболевания развились в первые два десятилетия жизни, что соответствует данным ранее проведенных исследований [56, 302, 347]. Среди пациентов мужского пола с НМСН 1А 59% сообщили о возрасте начала болезни до 10 лет, 27% - до 20 лет и 14% - после 20 лет. Среди лиц женского пола 54% сообщило о возрасте начала до 10 лет, 26% -до 20 лет и 20% - после 20 лет. Достоверной разницы по возрасту начала болезни у лиц женского и мужского пола не выявлено (p=0,6). Различие по возрасту манифестации НМСН 1А между лицами женского и мужского пола представлено только в работе Colomban C. с соавторами [130], в которой показано более раннее начало болезни (8,6 лет) у лиц женского пола по сравнению с пораженными лицами мужского пола (14 лет).
Проведен сравнительный анализ спектра и частоты клинических проявлений болезни для выяснения возможных отличий у наблюдаемых нами мужчин и женщин с НМСН 1А (таблица 27).
Характерные для НМСН двигательные, рефлекторные нарушения, а также деформация стоп являлись самыми частыми симптомами заболевания у наблюдаемых нами пациентов обеих групп. Так, признаки парезов конечностей отсутствовали только у 2 пациентов мужского пола и 4 – женского пола. Двигательных нарушений в руках не выявлено лишь у 12 пациентов: 7 мужчин и 5 женщин. У всех пациентов отмечалась гипо/арефлексия с ног - утрачивались ахилловы рефлексы и снижались или утрачивались коленные рефлексы. У всех мужчин и у абсолютного большинства женщин (96%) регистрировались деформация стоп и ретракция ахилловых сухожилий. И у мужчин, и у женщин чаще встречалась деформация стоп по типу полых: в 56% случаев (41 мужчина) и в 57% случаев (30 женщин), фридрейховская деформация стоп встречалась у 37% (27) мужчин и 32% (17) женщин, реже встречалась деформация стоп эквиноварусная: у 7% (5) мужчин и у 7% (4) женщин. Кроме этого, у 4% (2) женщин была выявлена деформация стопы по типу плоской. У абсолютного большинства мужчин (96%) и женщин (95%) с НМСН 1А отмечались гипотрофии/атрофии дистальных мышц ног, гипотрофии/атрофии дистальных мышц рук встречались лишь немногим реже (93% мужчин) и (91% женщин). Среди пациентов с дистальными парезами рук и ног преобладали пациенты с умеренной степенью парезов. Развитие проксимальных парезов (чаще в ногах) отмечалось у 22% мужчин и у 16% женщин. У пациентов с НМСН 1А чаще нарушалась глубокая чувствительность: у 81% мужчин и у 78% женщин, а поверхностная: у 63% мужчин и у 64% женщин. Сенситивная атаксия регистрировалась у 64% мужчин и у 67% женщин. Постуральный тремор встречался в менее половины случаев: 42% мужчин и 31% женщин. Вегетативные нарушения были представлены чаще акроцианозом и акрогипергидрозом, а также гиперкератозом, изредка отмечались случаи трофических язв; регистрировались же вегетативные расстройства у 20 женщин (36%) и 20 мужчин (27%). Также из дополнительных признаков НМСН были выявлены сколиоз позвоночника (у 11 мужчин и у 7 женщин), а также тугоухость - у трех мужчин. В целом, по анализируемому спектру и частоте клинических проявлений НМСН не было обнаружено достоверной разницы у пациентов мужского и женского пола с дупликацией гена PMP22. Значимой разницы между пораженными лицами мужского и женского пола с НМСН 1А не выявлено и при сравнении СРВ и амплитуды М-ответов по двигательным волокнам срединных нервов (электрофизиологические данные, таблица 28). Но следует отметить, что для анализа были доступны неполные электрофизиологические данные ограниченного количества пациентов с НМСН 1А. У 17 пациентов из семей с НМСН 1А отсутствовали данные ЭНМГ полностью, провести исследование не удалось по техническим причинам (8 пациентов умерло, 2 переехало из РБ, 7 человек отказалось от исследования). У 32 пациентов в заключении нейрофизиолога отмечено наличие демиелинизирующей или смешанной полинейропатии без указаний параметров (СРВ и М-ответ по двигательным волокнам срединных нервов) в цифровом значении. У 27 пациентов были приведены только параметры СРВ по двигательным волокнам срединных нервов и у 50 пациентов были указаны параметры и СРВ, и амплитуды М-ответов по двигательным волокнам срединных нервов. Показатели СРВ у наблюдаемых нами пациентов с НМСН 1А (и у мужчин, и у женщин) значительно снижены, что является диагностическим признаком демиелинизирующего процесса. Сопоставимые показатели СРВ были получены и в других исследованиях [115, 286, 288]. Показатели амплитуды М-ответов также снижены у наблюдаемых нами пациентов с НМСН 1А. Данный параметр снижается, как правило, при прогрессировании болезни, и указывает на развитие вторичной аксональной дегенерации [286, 288, 289, 346]
Таким образом, основные характеристики заболевания у наблюдаемых нами пациентов с НМСН 1А соответствуют тем, что были описаны другими исследователями, а в результате сравнительного анализа анамнестических, клинических и электрофизиологических данных у наблюдаемых нами лиц женского и мужского пола с НМСН 1А не выявлено значимых различий. Разница в количестве наблюдаемых мужчин и женщин с НМСН 1А может быть объяснена недостаточной регистрацией женщин из-за отсутствия правильной диагностики заболевания.
Оптимизация медико-генетического консультирования семей с наследственными моторно-сенсорными нейропатиями и миотонической дистрофией 1 типа
Важной составляющей медико-профилактической помощи семьям с наследственной патологией является специализированная медико-генетическая помощь, а именно, ее вид – медико-генетическое консультирование. Полученные в ходе многолетнего изучения данные о распространенности, особенностях этно территориального распределения семей с НМСН и МД1в республике, а также клинико-молекулярно-генетические сопоставления позволили оптимизировать диагностический этап консультирования, в основном для НМСН - генетически гетерогенного заболевания. Для НМСН значение имеет молекулярная эпидемиология, так изучение частоты и спектра мутаций в восьми генах (PMP22, MPZ, GJB1, EGR2, MFN2, GDAP1, NEFL, HINT1) в республике, а также территориально-этнического происхождения семей с подтвержденной генетической формой НМСН, помогло упростить генетическое тестирование. В случаях НМСН, когда вновь обратившиеся пациенты являются родственниками или есть предположение о вероятной связи с генотипированной семьей, основанное на анализе территориального происхождения и гипотезе об «эффекте основателя», выбор варианта молекулярно-генетического теста очевиден. Если пациент с НМСН не связан с семьей с подтвержденной генетической формой, будет рекомендован выбор стратегии молекулярно-генетической диагностики согласно ранее приведенному алгоритму. В случае МД1 на диагностическом этапе основное внимание у пробанда должно быть уделено клиническим проявлениям, как мышечным, так и церебральным и экстрацеребральным. ДНК диагностика должна быть рекомендована помимо пробанда и его родственникам – вероятным носителям мутации, особенно тем, у кого клинических проявлений не выявляется. Подтверждение носительства патогенной мутации позволяет сделать вероятностный прогноз однозначным, что способствует повышению эффективности и заключительного этапа консультирования: информирования семьи о заболевании и связанных с ним рисков. На данном этапе с учетом полученных данных о клинико-молекулярно-генетических корреляциях, а также о церебральных проявлениях НМСН и МД1 расширяется спектр рекомендаций по клиническому ведению пациентов: для пациентов с МД1 назначение когнитивного тестирования и нейровизуализационного исследования, для пациентов с НМСН – возможно проведение скринингового когнитивного тестирования. На данном этапе семья с подтвержденным генетическим диагнозом информируется и о возможности проведения пренатальной (предимплантационной) диагностики, что позволит избежать повторных случаев заболевания. Несмотря на то, что в настоящее время нет эффективного лечения данных заболеваний и пациентам рекомендуется симптоматическая терапия, патогенетическое и этиологическое лечение НМСН и МД1 находится на стадии разработки, а с учетом достигнутых успехов в понимании молекулярных механизмов заболеваний, время появления эффективной таргетной терапии приближается. Семья с верифицированным генетическим диагнозом 189 информируется и о перспективах дальнейшего лечения, эффективность которого также будет зависеть от времени его начала. Дополнительное значение приобретает выявление в семьях с МД1 и НМСН родственников – носителей мутации на пресимптоматической стадии, наиболее эффективной для применения таргетного лечения. Таким образом, полученные в ходе многолетнего комплексного исследования данные об эпидемиологии, в том числе молекулярной, клинико-генетических сопоставлений позволили оптимизировать все этапы медико-генетического консультирования семей, повысить его эффективность, и, в целом, эффективность медико-профилактической помощи семьям с НМСН и МД1 в республике.