Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Современные представления об эпидемиологии, клинике и генетике болезни Паркинсона (обзор литературы) 10
1.1 Болезнь Паркинсона как мультисистемное заболевание ЦНС 10
1.2 Эпидемиология болезни Паркинсона в мире 11
1.3 Эпидемиология болезни Паркинсона в России 16
1.4 Нейропсихологические нарушения при болезни Паркинсона 18
1.5 Мутации в гене LRRK2 – фактор риска развития болезни Паркинсона 24
Глава 2 Материалы и методы исследования 27
2.1 Структура и организация исследования 27
2.2 Характеристика обследованных лиц 29
2.3 Эпидемиологический метод исследования 32
2.4 Клинический метод исследования 36
2.5 Молекулярно-генетический метод исследования 42
2.6 Статистические методы исследования 45
Глава 3 Эпидемиология болезни Паркинсона в Республике Саха (Якутия) 47
Глава 4 Общая характеристика и моторные проявления болезни Паркинсона в Республике Саха (Якутия) 55
4.1 Общая характеристика пациентов с болезнью Паркинсона 55
4.2 Сравнительная характеристика двигательных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона 62
Глава 5 Немоторные нарушения болезни Паркинсона в Республике Саха (Якутия) 73
5.1 Оценка депрессивного расстройства 73
5.2 Оценка тревожного расстройства 76
5.3 Оценка когнитивных нарушений 79
5.4 Оценка других немоторных нарушений 84
Глава 6 Ассоциация полиморфизмов гена LRRK2 с болезнью Паркинсона 90
Глава 7 Организация противопаркинсонической службы в Республике Саха (Якутия) 98
Заключение 102
Выводы 109
Практические рекомендации 111
Список сокращений и условных обозначений 112
Список литературы 114
Приложения 134
- Нейропсихологические нарушения при болезни Паркинсона
- Общая характеристика пациентов с болезнью Паркинсона
- Оценка когнитивных нарушений
- Ассоциация полиморфизмов гена LRRK2 с болезнью Паркинсона
Нейропсихологические нарушения при болезни Паркинсона
Большую группу НМС при БП составляют нейропсихологические расстройства, которые включают эмоциональные, поведенческие, когнитивные, психотические нарушения, импульсивно-компульсивные расстройства (ИКР), а также расстройства сна [33]. Данная группа расстройств диагностируется гораздо реже и более сложна в лечении, в то же время такие нейропсихологические расстройства, как депрессия, деменция, галлюцинации, способны снижать качество жизни в значительно большей степени, чем двигательные проявления БП [69, 92].
Депрессия встречается более чем у 50 % пациентов с БП и является одним из ведущих нейропсихологических нарушений, с которым ассоциированы низкое качество жизни пациентов, усугубление двигательных симптомов и быстрое прогрессирование когнитивных нарушений [32]. Более того, установлено, что депрессия предшествует двигательным симптомам БП. Так, за 2 года до начала классической симптоматики депрессия выявляется у 10 % пациентов и увеличивает риск БП в 2,15 раза [138].
Клинические проявления депрессии при БП выражаются стойким снижением настроения (гипотимией), неспособностью испытывать удовольствие (ангедонией), быстрой утомляемостью, общей слабостью (астенией), ухудшением аппетита, изменением веса, снижением самооценки. Также у пациентов могут отмечаться позитивные симптомы в виде тоски, тревоги, раздражительности, ипохондрии, суицидальных наклонностей [48]. Симптомы депрессии могут «перекрываться» другими проявлениями БП (гипомимией, деменцией, гипокинезией и др.), что затрудняет ее диагностику [33].
У большинства пациентов выявляются легкие и умеренные депрессивные расстройства, гораздо реже – тяжелая депрессия [11, 116]. По данным Ketharanathan T. et al. (2014), частота депрессии ассоциируется с семейным статусом (наиболее часто выявляется у разведенных), уровнем образования (лица с высшим образованием реже страдают депрессивными расстройствами), со стадией болезни по шкале Хен – Яра (выявляется у 8,3 % пациентов с 1–2 стадиями, у 49,1 % пациентов с 3 стадией, у 40 % пациентов с 4–5 стадиями) [116].
Широкая встречаемость депрессии среди пациентов с БП была продемонстрирована отечественными учеными Яхно Н. Н. и Нодель М. Р. [54]. Так, депрессия выявлена в 84 % случаев, причем у большинства из них депрессивное расстройство легкой (46,7 %) и средней (23,7 %) степени. Эмоциональные расстройства у 11,7 % пациентов с депрессией опережали моторные проявления БП на 1–8 лет.
Другими отечественными учеными, изучившими нейропсихологические расстройства на ранней стадии БП, было показано, что депрессия, а также другие когнитивные нарушения, преобладают при акинетико-ригидной форме заболевания, а дрожательная форма, напротив, может явиться предиктором более благоприятного течения болезни [28].
Тревожные расстройства наблюдаются у 12,8–43 % пациентов с БП [166]. Широкий разброс обусловлен дизайном и объемом проведенных исследований, а также используемой шкалой определения тревоги [62].
Тревожные расстройства при БП проявляются паническими атаками (у 2,3–8,0 % пациентов), генерализованным тревожным расстройством (до 20,6 %) и социофобией (до 13 %) [166]. Тревога может отмечаться в рамках депрессивного расстройства, либо представлять собой самостоятельное расстройство. Как и депрессия, она может предшествовать развитию классических моторных симптомов болезни [20].
Апатия встречается у 17–72 % пациентов с БП и характеризуется отсутствием или ослаблением мотивации, снижением целенаправленной деятельности и утратой эмоциональных реакций как на позитивные, так и на негативные стимулы [102]. Такая вариативность распространенности апатии среди пациентов с БП объясняется тем, что она может перекрываться другими нейропсихологическими нарушениями (например, депрессией), кроме того замедление мышления, обедненность движений могут быть ошибочно приняты за апатию [63].
Апатия, как и депрессия, может предшествовать развитию классических моторных симптомов, сопровождает все стадии БП [175], в «чистом» виде встречается только у 33,4 % пациентов, а в 38,6 % случаев сочетается с депрессией и деменцией, в 6,3 % случаев – только с депрессией [70]. В отличие от депрессии, «чистая» апатия не характеризуется развитием тоски, тревоги, чувства вины, безнадежности, суицидальных мыслей и вегетативных симптомов [20].
Развитие апатии ассоциируется с более выраженным ухудшением когнитивных функций и риском развития деменции [103]. Кроме того, по результатам исследования AMINO (2012), наличие апатии при БП снижает качество жизни больных в 2,49 раза по сравнению с пациентами, у которых нет симптомов апатии [102]. По данным М. Р. Нодель и Н. Н. Яхно, выраженность апатии не коррелирует с полом, возрастом, длительностью БП, стадией и стороной дебюта, в то же время была обнаружена связь с возрастом начала болезни, выраженностью депрессии и нарушениями сна [31].
Когнитивные нарушения наблюдаются во всех стадиях БП и варьируют от степени умеренных когнитивных расстройств (УКР) на ранних стадиях заболевания до деменции – на поздних. Так, 18–36 % пациентов с вновь диагностированной БП уже имеют те или иные когнитивные нарушения [167, 175]. По мере прогрессирования заболевания у 27 % пациентов развиваются УКР по дизрегуляторному типу, которые представлены нарушением исполнительных функций (таких как планирование, рабочая память), зрительно-пространственной ориентации, внимания и речи [78]. УКР являются предикторами деменции, которая развивается у 10 % пациентов с данными расстройствами в течение 3–5 лет [167], а спустя 20 лет от момента установления диагноза деменция выявляется у 83 % лиц с БП [176].
Исполнительные функции включают процессы, которые контролируют целенаправленные поведения, начиная от этапа формулирования самой цели, формирования намерения и заканчивая обработкой выполненного результата [80]. По данным исследования LANDSCAPE (2016), основанного на анализе подтипов УКР у 269 пациентов с БП, нарушения исполнительных функций были выявлены у 65,3 % пациентов. Наиболее часто у пациентов регистрировались расстройства зрительно–пространственной ориентации (36,3 %), памяти (33,5 %) и внимания (25,8 %); расстройство речи было выявлено у 6,5 % пациентов [163].
Для скрининговой оценки познавательных функций при БП рекомендуется использование Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment – MoCA) [58]. Это шкала в отличие от Краткой шкалы оценки когнитивного статуса (Mini-Mental State Examination – MMSE) охватывает целый ряд тестов на оценку исполнительных функций, нарушение которых более характерно при БП. MoCA включает 6 вопросов для оценки ориентации в месте и во времени, тест с запоминанием 5 слов для определения функции рабочей памяти. Тест с рисованием часов, копирование рисунка куба позволяют оценить зрительно-пространственную ориентацию. Внимание тестируется путем серийного вычитания из 100 по 7, повторением в прямом и в обратном порядке ряда чисел. Чувствительность MoCA для диагностики деменции составляет 82 %, а специфичность – 75 %, аналогичные параметры для MMSE составляют 29 % и 99 % соответственно. В диагностике УКР чувствительность MoCA составляет 83 %, а специфичность – 53 %; такие же параметры для MMSE – 91 % и 38 % соответственно. Таким образом, использование MoCA в оценке когнитивных нарушений является объективным и обоснованным [179].
Психотические нарушения развиваются более чем у 20 % пациентов с БП [111], кроме того, они выявляются у 1 % пациентов с вновь установленным диагнозом [148]. Психозы появляются обычно на развернутой и поздней стадиях БП спустя 4–12 лет от момента дебюта заболевания [1]. Среди пациентов, которые страдают БП в течение 20 лет, частота встречаемости психотических расстройств достигает до 70 % [111].
Психотические нарушения обусловлены поражением лимбической системы, в особенности парагиппокампальной извилины и правых нижневисочных регионов [71]. Факторами риска развития психозов являются пожилой возраст, длительная продолжительность болезни, наличие когнитивных нарушений, депрессии, расстройств сна, а также нарушение зрительно-пространственной ориентации [90]. Теория развития психотических нарушений на фоне приема противопаркинсонических препаратов, особенно антихолинергических и дофаминергических средств, все еще обсуждается, поскольку не у всех пациентов, которые принимают эти препараты развиваются психозы [128]. Кроме того, психозы были описаны также у пациентов с БП в «прелеводопную» эру [89].
Психотические нарушения при БП представлены широким спектром нарушений, которые разделяются на 6 основных типов: экстракампильные (малые) галлюцинации, истинные галлюцинации, иллюзии, бредовые расстройства, нарушения идентификации и делирий [23]. Наиболее часто развиваются «малые» галлюцинации в виде ложного чувства «присутствия» и «прохождения», которые могут встречаться у 17–72 % пациентов [23, 88]. По мере прогрессирования болезни распространенность зрительных галлюцинаций, представленных сложными образами людей или животных, может достигать 50 % [88, 128]. Делирий может развиться у 5 % пациентов и сопровождается вторичными зрительными и слуховыми галлюцинациями, бредовыми идеями [88]. Изолированные бредовые идеи представлены бредом ревности, супружеской неверности, ущерба и преследования [23].
Общая характеристика пациентов с болезнью Паркинсона
Всего обследовано 125 пациентов с диагнозом БП, в том числе 55 / 125 (44,0 ± 4,4 %) мужчин и 70 / 125 (56,0 ± 4,43 %) женщин. Заболевание выявлено впервые в ходе настоящего исследования у 40 / 125 (32,0 ± 4,2 %) человек.
Первую группу пациентов с БП составили 34 / 87 (39,1 ± 5,2 %) мужчин и 53 / 87 (60,9 ± 5,2 %) женщины. Медиана возраста составила 69,0 [62,0; 76,25] лет у мужчин и 64,0 [60,5; 71] года у женщин (Рисунок 4.1А) и статистически не различалась (U = 682; Z = –1,91; p = 0,056). Вторая группа пациентов включала 21 / 38 мужчину (55,3 ± 8,1 %) и 17 / 38 женщин (44,7 ± 8,1 %). Медиана возраста составила 67,0 [64,0; 73,0] лет у мужчин и 67,0 [63,5; 76,5] лет у женщин и статистически не различалась (U = 172; Z = -0,91; p = 0,86) (Рисунок 4.1Б).
Медиана возраста дебюта заболевания составила у пациентов с БП первой (якутской этнической) группы 60,0 [54,0; 67,0] лет, у пациентов второй (русской этнической) группы – 62,0 [57,0; 68,25] года (U = 1406; Z = –1,33; p = 0,19).
Продолжительность заболевания у пациентов с БП первой (якутской этнической) группы варьировала от 1 года до 20 лет, медиана приходилась на 5,0 [3,0; 8,0] лет. У пациентов второй (русской этнической) группы продолжительность составила от 1 года до 18 лет, медиана – 5,0 [3,0; 8,0] лет. Статистического различия по продолжительности заболевания между двумя группами пациентов с БП не выявлено (U = 1620; Z = –0,18; p = 0,86).
По уровню образования большинство пациентов с БП обеих групп, а также лица контрольной группы имели высшее образование, причем по результатам анализа таблицы сопряжения статистического различия не обнаружено (Таблица 4.1). Среди пациентов с БП первой (якутской этнической) группы количество жителей районов РС (Я) несколько превалировало над числом жителей г. Якутска: 46 / 87 чел. (52,87 ± 5,35 %) против 41 / 87 чел. (47,17 ± 5,35 %). Напротив, среди пациентов второй (русской этнической) группы преобладали жители г. Якутска: 27 / 38 чел. (71,05 ± 7,36 %) против 11 / 38 чел. (28,95 ± 7,35 %).
Воздействие факторов внешней среды также изучено в трех исследуемых группах с расчетом статистических критериев (Таблица 4.2).
Большинство пациентов с БП обеих изучаемых групп, а также лица контрольной группы отрицали курение, статистического различия между данными группами не обнаружено. В анамнезе контакт с гербицидами имели 8 / 87 (9,2 ± 3,1 %) пациентов первой и 2 / 38 (5,3 ± 3,6 %) пациента второй группы, а также 3 / 38 (7,9 ± 4,4 %) человека из группы контроля. Между группами статистического значимого различия не выявлено. Также среди изучаемых групп не выявлено различий по наличию черепно-мозговых травм в анамнезе.
Статистически значимое различие между группами обнаружено по факту потребления кофе (p = 0,008). 66 / 87 (75,9 ± 4,58 %) и 18 / 38 (47,36 ± 8,1 %) пациентов первой и второй групп соответственно и 24 / 38 (63,16 ± 7,8 %) человека третьей (контрольной) группы отрицали его потребление. Апостериорное попарное сравнение групп выявило, что обнаруженные различия обусловлены разницей между первой и второй группами. Пациенты с БП второй группы отмечали регулярное потребление кофе, в то время как пациенты первой группы употребляли кофе значительно реже.
Анализ проводимой противопаркинсонической терапии показал, что количество принимаемых лекарственных средств колеблется от 1 до 3, медиана составляет 1,0 [1,0; 2,0] у пациентов первой группы и 1,5 [1,0; 2,0] у пациентов второй группы (U = 1598,5; Z = -0,3; p = 0,74). Пациентам обеих групп наиболее часто назначались монотерапия прамипексолом (25,3 % пациентам первой группы и 23,7 % - второй группы), комбинация леводопы / карбидопы и прамипексола (20,7 % и 26,3 % пациентов соответственно) и монотерапия леводопой / карбидопой (19,5 % и 18,4 % пациентов соответственно). Статистически значимое различие между группами пациентов с БП (якутская и русская этническая) и частотой различных комбинаций противопаркинсонических препаратов не обнаружено (p 0,05) (Приложение Д, Таблица Д.2).
Наименьшее число противопаркинсонических препаратов принимали пациенты с ранней стадией БП, а также пациенты с 5-й стадией болезни по шкале Хен - Яра. Пациенты с развернутой стадией (3-4 стадии по шкале Хен - Яра) принимали чаще всего 2 препарата. Такое распределение можно объяснить тем, что на ранних стадиях симптомы хорошо поддаются предпринимаемой терапии, включая монотерапию, а на поздних стадиях комбинированию препаратов препятствуют такие симптомы, как психозы или риск их развития, ортостатистическая гипотензия (Таблица 4.3).
Для сравнения дозы принимаемых противопаркинсонических препаратов среди пациентов с БП обеих групп (якутской и русской этнической) была рассчитана эквивалентная доза по леводопе. По результатам исследования ее медиана была несколько выше у представителей второй группы (687,5 [300,0; 898,5] мг против 675,0 [300,0; 950,0] мг), однако статистически значимого различия нами не обнаружено (U = 1580,5; Z = –0,393; p = 0,694).
Минимальные эквивалентные дозы противопаркинсонических препаратов получали пациенты с дрожательной формой. Максимальные дозы противопаркинсонических препаратов назначались при акинетико-ригидной форме болезни. Статистически значимого различия по дозам препаратов среди групп пациентов с БП не обнаружено (Таблица 4.4).
Анализ эквивалентных доз противопаркинсонических препаратов по леводопе в зависимости от стадии заболевания показал, что пациентам первой группы назначались большие дозы на 3-й и 4-й стадиях болезни, тогда как на 5-й стадии медиана дозы уменьшилась в связи с развитием галлюцинаций (у 3 / 87 пациентов, или 3,4 ± 1,96 %) и выраженных лекарственных дискинезий (у 1 / 87 пациента, или 1,14 ± 1,1 %). У пациентов второй группы наблюдался тренд повышения дозы по мере нарастания стадии заболевания (Таблица 4.5). Наследственная отягощенность при БП была выявлена в 19 / 125 (15,2 ± 3,2 %) случаях, в т.ч. у 13 / 87 (14,9 ± 3,8 %) пациентов якутской и 6 / 38 (15,8 ± 6,9 %) пациентов русской этнических групп. Установленный диагноз БП среди родственников был у 5 / 125 (4,0 ± 1,75 %) пациентов, в том числе в 2 случаях у сибсов, в 1 случае – у матери, в остальных 2 случаях – среди членов родословной третьей степени родства.
Следовательно, общая характеристика пациентов с болезнью Паркинсона по этническому признаку не имеет различий.
Оценка когнитивных нарушений
Для диагностики когнитивной сферы у пациентов с БП были использованы 3 шкалы: MMSE, FAB и MoCA.
Медиана баллов по шкале MMSE составила 28,0 [25,0; 30,0] и 28,0 [24,0; 30,0] у пациентов с БП первой (якутской этнической) и второй (русской этнической) групп соответственно и 30,0 [30,0; 30,0] баллов у лиц контрольной группы (H = 16; df = 2; p 0,001). Статистически значимых различий между двумя группами пациентов с БП не обнаружено (U = 1603,5; Z = -0,27; p = 0,78).
Когнитивные нарушения различной степени тяжести были выявлены у 39 / 87 (44,8 ± 5,3 %) и 15 / 38 (39,5 ± 7,9 %) пациентов с БП первой и второй групп соответственно. В структуре когнитивных нарушений преобладали преддементные изменения: у 23 / 87 (26,4 ± 4,7 %) пациентов первой и у 7 / 38 (18,4 ± 6,3 %) - второй группы. Статистически значимых различий в структуре когнитивных нарушений между пациентами обеих групп не обнаружено (2 = 1,502; df = 4; p = 0,83) (Рисунок 5.7).
По шкале FAB у пациентов с БП первой (якутской этнической) группы медиана баллов составила 17,0 [13,0; 18,0], у второй (русской этнической) – 17,0 [12,75; 18,0], у лиц контрольной группы – 18,0 [17,0; 18,0] (U = 13,05; df = 2; p = 0,001). Статистически значимых различий между группами пациентов с БП не выявлено (U = 1617,5; Z = –0,19; p = 0,84). В целом, признаки лобной дисфункции выявлены у 28 / 87 (32,2 ± 5,0 %) и 14 / 38 (36,8 ± 7,8 %) пациентов с БП первой и второй группы соответственно. Структура когнитивных нарушений по шкале FAB представлена в таблице 5.5.
Была использована шкала MoCA как для определения общего когнитивного статуса, так и для оценки степени нарушений познавательных функций по отдельным субшкалам теста. Медианы баллов шкалы MoCA составляли 24,0 [18,0; 27,0], 24,0 [18,0; 26,0] и 28,0 [25,0; 29,0] для пациентов с БП первой, второй и лиц контрольной групп соответственно (U = 26,05; df = 2; p 0,001).
По результатам теста MoCA когнитивные нарушения были выявлены у 34 / 87 (39,0 ± 5,2 %) и 14 / 38 (36,8 ± 7,8 %) пациентов с БП первой и второй групп соответственно (2 = 0,056; df = 1; p = 0,813).
Результаты анализа отдельных субшкал теста MoCA представлены в таблице 5.6. Выявлено наличие статистически значимых различий между тремя исследованными группами по структуре когнитивных нарушений (p 0,001). Апостериорное сравнение показало, что различия обусловлены разностью баллов контрольной группы с группами пациентов БП, а между двумя группами пациентов с БП статистического различия не выявлено.
Наибольшие баллы теста были выявлены у лиц с дрожательной формой заболевания, однако без статистически значимого различия между группами пациентов (Таблица 5.7).
Проведен анализ выраженности когнитивных нарушений по шкале MoCA в зависимости от стадии БП. Прогрессирующее снижение познавательных функций наблюдалось, начиная с 4-й стадии болезни, причем в большей степени у пациентов первой (якутской этнической) группы (Рисунок 5.8).
Среди пациентов с БП умеренно выраженная отрицательная взаимосвязь выявлена между тяжестью когнитивных нарушений и возрастом пациентов, суммой НМС по шкале NMSQuest, стадией болезни по шкале Хен – Яра, тяжестью двигательных нарушений по 3 части шкалы UPDRS. Корреляционной взаимосвязи между когнитивными нарушениями и продолжительностью заболевания не выявлено (Таблица 5.8).
Таким образом, частота и тяжесть когнитивных нарушений у пациентов с БП в этническом аспекте не различаются. Однако у пациентов якутской этнической группы наблюдается более выраженное снижение познавательных функций на поздних стадиях болезни, что можно связать с возможным наличием языкового барьера при выполнении теста.
Ассоциация полиморфизмов гена LRRK2 с болезнью Паркинсона
В молекулярно-генетическое исследование включены 49 пациентов с диагнозом БП, в т. ч. 22 / 49 (44,9 ± 7,1 %) мужчин и 27 / 49 (55,1 ± 7,1 %) женщин. Вероятный семейный анамнез прослеживался у 10 из 49 пациентов (20,4 ± 5,8 %). Медиана возраста пациентов составила 69,0 [64,0; 75,0] лет, медиана возраста дебюта заболевания - 63,0 [55,5; 68,5] года. Из 49 пациентов 35 (71,4 ± 6,4 %) имели акинетико-ригидно-дрожательную форму заболевания и по 7 (14,3 ± 4,9 %) случаев приходилось на акинетико-ригидную и дрожательную формы болезни. Между всеми пациентами исключалась любая родственная связь.
Контрольная группа включала 46 лиц без БП и отягощенной наследственности, сопоставимых по половозрастному признаку с основной исследуемой группой. Медиана возраста составила 65,0 [62,0; 72,25] лет (U = 876; Z = –1,87; p = 0,061). Из 46 человек мужчин было 21 (45,7 ± 7,3 %), женщин -25 (54,3 ± 7,3 %) (2 = 0,005; df = 1; p = 0,94). Среди исследуемых лиц исключалась любая родственная связь.
Изучение однонуклеотидного полиморфизма rs7966550 гена LRRK2 выявило носительство мутантного гомозиготного генотипа СС среди больных БП с увеличением относительных шансов развития заболевания в 37,9 раз (p = 0,0002). Мутантный аллель С встречался у 29,6 % пациентов, однако несоответствие распределения частот генотипов в выборке случаев равновесию Харди - Вайнберга (p 0,001) не позволило использование мультипликативной модели.
Мутантный генотип ТТ полиморфизма rs 1427263 гена LRRK2 выявлен в 6,1 % и 6,5 % случаях в группе пациентов БП и здоровых лиц соответственно. Напротив, соотношение GT генотипа в группе пациентов и контрольных лиц составило 42,9 % против 23,9 % с увеличением шансов заболевания в 2,39 раз. Мутантный аллель Т выявлялся чаще у пациентов с БП с увеличением риска заболевания в 1,68 раз. Однако, как по частоте генотипов, так и по частоте аллельных вариантов полиморфизма rs1427263 статистически значимые различия не получены.
У больных БП частота наличия дикого генотипа AA полиморфизма rs11176013 гена LRRK2 была статистически значимо ниже по сравнению с контрольной группой (22,4 % против 71,7 %). В то же время у пациентов с БП чаще выявлялся генотип AG с увеличением шансов заболевания в 7,03 раз, мутантный генотип GG был выявлен у 2 (4,1 %) пациентов с БП, с увеличением шансов заболевания в 4,89 раза. Мутантный аллель T встречался наиболее чаще у пациентов с БП по сравнению с контрольной группой (40,8 % против 14,1 %) с увеличением шансов заболевания в 4,19 раза, однако несоответствие распределения частот генотипов пациентов с БП равновесию Харди – Вайнберга (p = 0,0003) исключает анализ с применением мультипликативной модели.
Мутантный генотип СС полиморфизма rs7966550 гена LRRK2 выявлялся у 78,6 % пациентов с акинетико-ригидно-дрожательной формой БП, однако статистически значимое различие не обнаружено (p = 0,15). Медиана возраста дебюта болезни в зависимости от генотипа данного полиморфизма также статистически значимо не различалась. По другим изученным полиморфизмам – rs1427263 и rs11176013 – статистически значимые различия по форме БП и медиане возраста дебюта не обнаружены (Таблица 6.2).
Изучено влияние полиморфных вариантов гена LRRK2 на развитие вероятных семейных форм БП. Так, из десяти случаев заболевания с отягощенным семейным анамнезом мутантный генотип СС полиморфизма rs7966550 был выявлен у 5 (50,0 ± 15,8 %), мутантный генотип ТТ полиморфизма rsl427263 - у 1 (10,0 ± 9,4 %), генотип GT полиморфизма rsl427263 - у 5 (50,0 ± 15,8 %) пациентов. Генотип AG полиморфизма rslll76013 встречался у 8 (80,0 ± 12,6 %) пациентов с БП с семейной отягощенностью (Таблица 6.3).
Изучение частоты различных генотипов полиморфизмов rs7966550, rs1427263 и rs11176013 гена LRRK2 у пациентов с БП двух этнических групп (якутской, русской) статистически значимого различия не выявило (Таблица 6.4). В процессе исследования сравнивались частоты различных генотипов трех изученных полиморфизмов гена LRRK2 у пациентов с БП и лиц контроля по этнической принадлежности. В результате выявлено, что гомозиготное носительство мутантного генотипа СС полимофризма rs7966550 увеличивает относительные шансы развития БП в обеих этнических группах, по полиморфизму rs1427263 статистические значимые различия по носительству того или иного генотипа не обнаружены, а по полиморфизму rs11176013 гетерозиготное носительство (генотип AG) увеличивает шансы заболевания в большей степени, чем гомозиготное носительство мутантного генотипа GG (Таблица 6.5, Таблица 6.6).
Таким образом, в результате молекулярно-генетического исследования выявлено, что носительство мутантного генотипа СС полиморфизма rs7966550 повышает шанс заболевания в 37,9 раз. По другим полиморфизмам значимые различия не обнаружены. Не выявлено взаимосвязи между генотипами изученных полиморфизмов и клинической картиной заболевания. По частоте различных генотипов трех изученных полиморфизмов гена LRRK2 статистически значимые различия по этнической принадлежности не выявлены.