Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 11
1.1 Факторы риска инсульта 13
1.2 Церебро-кардиальная патогенетическая взаимосвязь 19
1.3 Нарушение мозгового кровообращения при ИБС 23
1.4 Клинико-неврологические предикторы недостаточности мозгового кровообращения у больных с ИБС 26
Глава 2 Материалы и методы исследований 39
2.1 Общая характеристика обследованных лиц и объем проведенных исследований 39
2.2 Методы исследования калликреин-кининовой системы крови, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты 47
2.3 Методы статистического анализа 53
Глава 3 Клинико-анамнестическая характеристика больных с нарушением мозгового кровообращения .55
Глава4 Биохимические предикторы формирования нарушения мозгового кровообращения 72
4.1 Оценка состояния каллекреин-кининовой системы крови у пациентов с нарушениями мозгового кровообращения 72
4.2 Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных с церебро-васкулярной патологией 88
Заключение 102
Выводы .119
Практические рекомендации 120
Список использованной литературы 122
- Клинико-неврологические предикторы недостаточности мозгового кровообращения у больных с ИБС
- Клинико-анамнестическая характеристика больных с нарушением мозгового кровообращения
- Оценка состояния каллекреин-кининовой системы крови у пациентов с нарушениями мозгового кровообращения
- Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных с церебро-васкулярной патологией
Введение к работе
Актуальность. В настоящее время уделяется особое внимание острым
нарушениям мозгового кровообращения (ОНМК), поскольку именно они в
значительной степени определяют уровень инвалидности, летальности и
трудовые потери в современном обществе [Суслина З.А. c соавт., 2008]. В то
же время начальные клинические проявления недостаточности
кровоснабжения мозга нуждаются в уточнении, несовершенны критерии
определения тяжести их течения и ранней диагностики, особенности
взаимосвязи с фоновыми заболеваниями – гипертонической болезнью (ГБ),
ишемической болезнью сердца (ИБС) и др. [Фонякин А.В. c соавт., 2012].
Сосудистая патология, как правило, не наблюдается изолированно в
одном бассейне, а носит системный характер, в том числе с вовлечением
головного мозга. В такой ситуации церебральные осложнения развиваются
на фоне изменений физико-химических свойств крови (вязкости, текучести,
состава белковых фракций), а избыток недоокисленных продуктов
переокисления, хроническое воспаление in situ (в эндотелии сосудов),
экспрессия в клетках крови ряда маркерных цитокинов и другие
патофизиологические и патохимические проявления возникают задолго до
церебральной катастрофы (инсультов различных типов) [Иллариошкин С.Н.
с соавт., 2015]. В сложном переплетении нейроэндокринно-гуморальных
механизмов важная роль принадлежит калликреин-кининовой системе (ККС)
крови, поскольку многие из перечисленных процессов активируются
кининами. Согласно современным представлениям, именно полипептидам
ККС (кинины, кининоген, брадикинин, кининаза) придается большое
значение в контроле механизмов микроциркуляции, свртывания крови и
фибринолиза, регуляции тонуса сосудов, клеточной пролиферации,
формировании трансмембранного потенциала, реализации воспалительных и
аллергических процессов [Суровикина М.С. c соавт., 2004; Кузник Б.И. и
соавт., 2005; Merkulov S. et al., 2008]. Сегодня сложная и
взаимообусловленная динамика компонентов ККС при различных формах и
стадиях церебральной ишемии рассматривается в качестве перспективной «мишени» для разработки информативных биомаркеров этих заболеваний, а также внедрения новых методов их лечения и профилактики [Azizi M. et al., 2005; Komatsu N. et al., 2007].
В патофизиологии острых и хронических заболеваний центральной нервной системы, в том числе сосудистого генеза, немаловажная роль принадлежит процессам перекисного окисления липидов (ПОЛ). Долгое время процесс ПОЛ многими авторами рассматривался как нежелательный для организма в силу накопления избытка токсических продуктов, с нарушением структуры мембран клеток, гибелью клеточных структур [Луцкий М.А. c соавт., 2012]. Однако известны и определенные регуляторные функции активных форм кислорода в нейронах [Болдырев А.А., 2010], а показатели ПОЛ рассматриваются в качестве важнейших системных параметров жизнедеятельности организма.
Изучение систем «быстрого реагирования», к которым относятся ККС и
система ПОЛ, может позволить своевременно прогнозировать
«церебральные катастрофы» у пациентов с нарушениями мозгового
кровообращения (НМК), а также оценить эффективность проводимой
терапии.
Степень разработанности темы исследования. В литературе ряд
работ посвящен изучению факторов риска развития нарушений мозгового
кровообращения. Выявление и оценка факторов риска позволяет выработать
тактику мероприятий для первичной и вторичной профилактики мозговых
событий. (Верешагин Н.В., 2003; Машин В.В., 2014). Однако до настоящего
времени актуальной проблемой ангионеврологии остается не только лечение
сосудистых заболеваний головного мозга (Суслина З.А., 2009; Фонякин А.В.
и соавт., 2006.), но и профилактика острых нарушений мозгового
кровообращения (Иллариошкин С.Н, 2013), и нормализация показателей
калликреин-кининовой системы кровы (Суровикина М.С. 2004). Признание
важной роли перекисной окисление липидов и антиоксидантной защиты в
патогенетических механизмах формирования нарушения мозгового
кровообращения неизбежно наводит нас на поиски способов е управления и коррекции. По этому аспекту имеются экспериментальные и клинические наблюдения, доказывающие эффективность применения антиоксидантов при различных патологических состояниях (Луцкий М.А. 2012; Яворская В.А. 1995). Вместе с тем, анализ основных показателей калликреин кининовой системы крови и перекисной окисление липидов при нарушениях мозгового кровообращения имеет важное прогностическое значение для своевременной комплексной лечении и профилактики цереброваскулярной патологии.
Цель исследования: изучить клинико-биохимические предикторы различных форм нарушениями мозгового кровообращения – как острого инсульта (ишемического и геморрагического типов), так и хронической недостаточности мозгового кровообращения.
Задачи исследования:
-
Изучить семейный анамнез и другие немодифицируемые факторы, а также наличие сопутствующих заболеваний и клинико-лабораторных факторов риска инсульта у больных с хроническими атеросклеротическими и гипертоническими нарушениями мозгового кровообращения.
-
Сопоставить выявленные данные с аналогичными характеристиками пациентов с ишемическим и геморрагическим инсультом.
-
Провести в динамике сравнительную оценку основных показателей калликреин-кининовой системы крови, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при хронических и острых нарушениях мозгового кровообращения, в том числе на фоне терапии антиоксидантами.
-
На основании выявленных особенностей наследственной предрасположенности, сопутствующих заболеваний, факторов риска сердечно-сосудистой патологии и биохимических параметров крови определить предикторы ишемического и геморрагического инсульта.
Научная новизна. Диссертационная работа является одной из первых
проведнных в Республике Таджикистан, рассматривающей различные
варианты НМК с позиций прогрессирования церебрального и системного атеросклероза – от его латентной стадии до клинически определяемых форм патологии. Определен ряд клинико-лабораторных и биохимических предикторов формирования НМК у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Впервые датся обоснование патогенетического влияния ККС крови как предиктора формирования НМК, а также фактора нарушения реологических свойств крови. Изучена патогенетическая и предикторная роль процессов ПОЛ во взаимосвязи с различными типами НМК и состоянием реологии крови, регулируемой кининами.
На основании сравнительного анализа полученных результатов и интерпретации клинико-лабораторных исследований дополнены алгоритмы диагностики, профилактики и лечения пациентов с различных формами сосудистых заболеваний мозга.
Практическая значимость. Выделены приоритетные клинико-
неврологические симптомы, указывающие на вероятность формирования НМК на стадии церебрального атеросклероза. Определены практически значимые показатели систем «быстрого реагирования» на основе ККС, что позволяет клиницистам проводить раннюю доклиническую диагностику НМК. Предложены информативные критерии изменения баланса кининов на ранних стадиях хронической ишемии головного мозга, а в последующем – НМК. Определены основные изменения со стороны нарушения баланса токсических продуктов ПОЛ (гидроперекисей, малонового диальдегида) и антиоксидантной системы организма, что может быть использовано в качестве критериев оценки эффективности лечения всех стадий течения заболевания, прогностической оценки состояния больного. Разработаны критерии стабилизации баланса процессов ПОЛ и антиоксидантной системы, кининов и реологии крови, что позволяет проводить адекватную коррекцию выявленных изменений. Предложены новые критерии для выделения групп пациентов с высоким риском НМК. Обосновано добавление к базовой
терапии НМК соединений, воздействующих на кининогенез и систему ПОЛ.
Методология и методы диссертационного исследования. В соответствии с поставленными задачами были определены современные лабораторные методы исследования калликреин-кининовой системы крови, учитывая ведущую роль полисистемы кининов, в патогенетических аспектах транскапиллярного обмена и микроциркуляции. Исследование калликреин-кининовой системы крови проводилось всем обследованным пациентам в первые сутки пребывания в стационаре, а также перед выпиской на 15-22 сутки. Исследования включали в себя определение основных показателей: калликреина, прекалликреина, а также ингибиторов калликреина 1-антитрипсина и 2-макроглобулина.
Из токсических продуктов перекисной окисление липидов
исследовались гидроперекиси, диеновые коньюгаты, а также концентрация малонового диальдегида. Состояние антикосидантной защиты оценивали по показателю активности каталазы. Исследования проводились двукратно: в первые сутки при поступлении в неврологическое отделение и перед выпиской из стационара т.е. на 15-22 сутки. Лабораторные исследования проводились в лабораториях НИИ профилактической медицины.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Основными фоновыми заболеваниями у пациентов с НМК являются атеросклероз артерий головного мозга, ИБС, артериальная гипертензия (АГ) и дислипидемия.
-
С начальных стадий недостаточности церебрального кровотока и развития НМК как острого, так и хронического типа отмечаются изменения состояния ККС крови, что выражается различной степенью повышения уровня активности калликреина (КК), прекалликреина (ПКК), снижением ингибиторов КК; это, в свою очередь, ведет к повышению свертывающего потенциала крови, повышенной концентрации фибриногена и вязкости крови.
-
Снижение активности ферментов антирадикальной защиты на фоне высокой степени интенсификации процессов ПОЛ с накоплением токсических продуктов на фоне ИБС и церебрального атеросклероза следует рассматривать как предиктор развития ОНМК.
-
ККС и процессы ПОЛ следует отнести к системе быстрого реагирования и использовать их изменения в качестве ранней диагностики риска церебральной сосудистой недостаточности, а также контроля эффективности лечения и прогноза заболевания.
Внедрение в практику результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практику работы ГУ НМЦ РТ, Республиканского кардиологического центра (г. Душанбе), используются в учебном процессе кафедры неврологии и основ медицинской генетики ТГМУ (г. Душанбе).
Апробация работы. Основные положения работы были доложены на I Конференции неврологов РТ (Душанбе, 2012), II Конференции неврологов РТ (Душанбе, 2014), 62-й научно-практической конференции ТГМУ (Душанбе, 2014), 63-й научно-практической конференции ТГМУ (Душанбе, 2015).
Публикации. По материалам исследования опубликовано 9 научных работ, из них 4 – в журналах ВАК Министерства образования и науки РФ, рекомендованных для публикации результатов диссертационных исследований. Объм и структура диссертации. Диссертация изложена на 118 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, методов статистической обработки результатов, трх глав собственных исследований, главы обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, рекомендаций для практического здравоохранения и списка литературы. Материалы диссертации иллюстрированы 13 таблицами и 13 рисунками. Список литературы включает 178 литературных источников, в том числе из стран СНГ – 105 и дальнего зарубежья – 73.
Клинико-неврологические предикторы недостаточности мозгового кровообращения у больных с ИБС
Разработка согласованной тактики ведения неврологами и кардиологами больных, перенесших инсульт на фоне сочетанной атеросклеротической патологии коронарных и церебральных артерий, а также других, не относящихся к атеросклеротическим причинам кардиальных нарушений, является одной из главных проблем кардионеврологии [13,118]. В связи с этим следует, что широкое внедрение кардиологических методов диагностики в ангионеврологическую практику будет содействовать решению одной из главных задач кардио-неврологии, определение и выявление кардиальных факторов в патогенезе инсульта, что составляет основу его вторичной профилактики [71,73]. Для выявления кардио- и цереброваскулярных заболеваний очень важно проводить соответствующий скрининг, чувствительность которого составляет при ИБС – 90,4%, при ЦВЗ – 91,4% [41].
Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита. Пристальное внимание исследователей в последние годы нацелено на изучение состояния перекисного окисления липидов (ПОЛ), а также на исследование антиоксидантной защиты при ряде заболеваний [52,65,170] Рассматриваемый прежде как паталогический, процесс свободно радикального окисления липидов (СРОЛ) в свете современных взглядов заимел новую значимость.
Стационарный уровень свободно-радикального окисления, который характерен для метаболизма всех нормальных тканей, является одним из основных инструментов быстрой модификации свойств биологических мембран и мембранозависимых процессов [10,50]. Интенсивность свободно-радикального окисления в клетке определяется с одной стороны деятельностью систем, генерируюших свободные радикалы (СР), а с другой, ферментной системой антиоксидантной зашиты [10]. Согласованность действий всех звеньев этой сложной цепи обеспечивает адекватность зашиты.
Процесс непосредственного переноса кислорода на субстрат с образованием перекисей, кетонов, альдегидов является процессом свободно -радикального окисления, при этом особой чертой этой реакции является ее цепной самоиндуцирующий характер [10,52].
Некоторые аминокислоты, белки, углеводы способные подвергаться процессам перекисного окисления, однако в организме действенное значение имеют липиды, как свободные, так и в составе фосфолипидов [28].
ПОЛ - это физиологический процесс, который обеспечивает в нашем организме фаго и пиноцитоз, синтез простагландинов, лейкотриенов, холестерина и прогестерона [28]. Названный механизм осуществляет принцип обновления и перестройки биологических мембран, регуляцию их состава, проницаемости и активности мембраносвязанных ферментов. А по своей химической природе ПОЛ это один из вариантов свободно-радикального окисления. ПОЛ и свободные радикалы имеют свое основное значение в биологических и иммунобиологических процессах [65]. Подтверждена роль ПОЛ [77]:
- в процессах старения клеток тканей, органов и систем, а так же процессах обновления липидов клеточных мембран;
- в генетических процессах, которые ведут к кумуляции соматических мутаций, и в тех процессах, где повышен риск возникновения опухоли;
- в патогенезе модификации липопротеинов крови, индукции дегенеративных изменений при атеросклерозе, аутоиммунных и воспалительных заболеваниях.
Чаще всего действенным называют перекисное окисление липидов, к которому причисляют активные формы кислорода (АФК) [65]. В принципе, сам кислород не столь опасен для клетки. Однако в силу своей редкости электронной структуры, его восстановление происходит в несколько этапов с развитием активных и токсических форм, таких как перекись водорода (H2O2), супероксидный анион (О2), гидроксильный радикал (НО) и т.д [77]. О степени генерации супероксидного аниона говорит тот факт, что более 5% потребляемого кислорода восстанавляется в О2 и около 10% превращаются в Н2О2 [50,65]. Вопрос о мембранно цитотоксическом поведении АФК имеет значимое место в понимании механизмов развития патологического процесса. Предполагается, что супероксид-анион дает незначительный технический эффект. Разрушающее действие перекиси водорода обусловлено в принципе нарушением гомеостаза в мембране клетки. Самой активной формой кислорода является гидроксильный радикал, потому как он с быстрой скоростью реагирует на все макромолекулы клеток, включая ДНК, белки, липиды и углеводы [50,65]. Доказано, что в организме вс время АФК образуется из активированных макрофагов, моноцитов, нейтрофилов, эндотелиальных, гладкомышечных и других клеток. Взаимодействуя с НЭЖК в процессе «респираторного взрыва», АФК способствует возникновению стойких свободных радикалов и образованию перекисного радикала, а потом и перекиси [50,52]. Гидроперекиси липидов, которые относятся к первичным продуктам ПОЛ, считаются довольно неустойчивыми веществами, подвергающиеся в дальнейшем окислению с образованием достаточно неустойчивых продуктов: альдегидов, кетонов, спиртов и низкомолекулярныйх кислот.
Ключевое место среды продуктов ПОЛ, которые образовались вследствие повторных атак окислителей на НЭЖК занимает малоновый диальдегид [65,77]. Гидроперекиси липидов и гидропероксидный радикал приводят в действие новые цепи свободно-радикальных реакций, что замыкает в порочный круг и образует удобные условия для выхода процесса из под надзора защитных гомеостатических систем. При этом, чем больше содержание полиненасыщенных жирных кислот липида, тем выше скорость их переокисления.
Причем, степень повреждающего действия кислорода зависит прямо от присутствия ионов металлов переменной валентности (частности железа), способных вступать во все сложные реакции иницирования, разветвления и обрыва цепей перекисного окисления липидов [65].
Поддержание гомеостаза в живом организме на обычном физиологическом уровне выполняется, как принято, адаптационно– защитными системами, одной из которых считается антиоксидантная система организма [52,65].
Принимая участие в реакциях свободно-радикального окисления, данная система выступает в роли буфера, который мешает переходу ПОЛ из одного состояния в другое, т.е из физиологического в патологическое. Регуляция ПОЛ в биологических мембранах происходит при помощи веществ, которые носят название антиокислителей, присутствующих в составе много компонентной антиоксидантной системы. Эти антиокислители осуществляют контроль уровня свободно-радикальных продуктов на всем этапе процесса ПОЛ, создавая условия для связывания и модификации радикалов, предупреждения образования и разрушения перекисей [52].
Первым этапом в регуляции скорости свободно-радикального окисления считается антикислородный, который способствует поддержанию в клетке довольно низкого парциального давления кислорода, обеспечивается в основном дыхательными ферментами, конкурирующими за кислород.
Вторым этапом защиты является антирадикальный, который состоит из всевозможных веществ, имеющихся в организме (витамин Е, аскорбиновая кислота, различные стероидные гормоны) и обрывающих процессы ПОЛ, соединяясь со свободными радикалами.
Третий этап антиперекисный, который уничтожает уже образовавшиеся перекиси либо с помощью ферментов, либо присоединяя их в метаболизм с дальнейшим разрушением и выведением из организма.
Изменение активации процессов ПОЛ способно привести к ослаблению механизмов антиоксидантной защиты (АОЗ). Однако влияние факторов, которые вызывают ослабление буферных емкостей антиоксидантной системы, неминуемо отражается на всех уровнях процессов свободно радикального окисления [65].
В состав систем АОЗ входят антиоксиданты, помогающие тормозит свободно-радикальное окисление, но без необратимой инактивации ферментативных и генетических систем [120,173].
Антиоксиданты – это такое собирательное понятие, которое не указывает на принадлежность к какой либо определенной химической группе. Специфической особенностью антиоксидантов является то, что они могут тормозить или блокировать ПОЛ, связывая свободные радикалы липидов и продуктов их превращений [52,65]. Это качество объединяет разные по структуре и функции антиоксиданты, каждый из которых имеет свои характерные действия. Те антиоксиданты, которые работают в живом организме, называются биоантиоксидантами (БАО).
Клинико-анамнестическая характеристика больных с нарушением мозгового кровообращения
Анализ частоты сопутствующих заболеваний у пациентов 1-ой группы позволил выделить ряд патологических состояний. Помимо атеросклероза и дислипидемии, у пациентов данной группы выявлена вегетососудистая дистония – 22 (27,5%) пациентов, мочекаменная болезнь и хронический пиелонефрит – соответственно, 13 (16,2%) и 19 (23,7%) больных. У 26 (32,5%) пациентов данной группы регистрировалась АГ. Среди различных форм патологии желудочно-кишечного тракта превалировал хронический холецистит – 17 (21,2%) пациентов, который в 5 (6,2%) случаях был калькулзным.
Структура фоновых заболеваний и сопутствующей патологии у всех обследованных пациентов (по трем группам) представлена в таблице 3.
Во 2-ой группе больных (ишемический инсульт) основной сопутствующей патологией была значительно выраженная дислипидемия с атеросклерозом сосудов головного мозга, которая выявлялась в 34 (53,1%) случаях, АГ выявлялась у 28 (43,7%) больных. Далее по частоте следуют хронический латентно протекающий пиелонефрит и вегето-сосудистая дистония – по 12 (18,7%) больных. Немаловажным фактором стали перенеснные черепно-мозговые травмы – у 4 пациентов данной группы. В 3-й группе больных (геморрагический инсульт) также превалировали атеросклероз и артериальная гипертензия – соответственно, 26 (52,0%) и 32 (64,0%) больных. Обращает внимание, что у пациентов данной группы регистрировалась высокая частота ОРВИ, простудных заболеваний в анамнезе, причм возникновение инсульта многие связывают с недавно перенеснной вирусной инфекцией. Определенная роль в возникновении заболевания была связана с аневризмой церебральных сосудов и васкулитами.
Анализ фоновых заболеваний показывает, что основным этиологическим фактором НМК по-прежнему остаются АГ, атеросклероз и дислипидемия. По нашим данным, высока также роль длительно протекающей патологии почек в виде хронического пиелонефрита и черепно-мозговых травм, а также инфекционного фактора.
Для практической медицины весьма важным является знание частоты модифицируемых и немодифицируемых ФР. Модифицируемые факторы риска можно исключить или корректировать, так как именно они являются предметом профилактических мероприятий. Немодифицируемые ФР исключить невозможно, но их можно и нужно учитывать для выделения групп риска пациентов с возможным формированием НМК.
Анализ результатов исследований и частоты ФР позволяет установить, что в Республике Таджикистан у пациентов всех групп наиболее часто регистрируется АГ – 91 пациент (46,9%) (табл. 3). Следует отметить, что при показателях уровня АД 130/85 мм рт. ст. у большинства обследованных (103 пациента, 53,1%) регистрируются нормальные показатели ИМТ ( 25 кг/м2). Если сравнить группы пациентов без АГ и с наличием АГ, четко выявляется тенденция повышения уровня АД с увеличением ИМТ. Среди пациентов 1-й группы количество обследованных с избыточной массой тела составило 18 человек (9,27%) и с ожирением – 6 (3,09%), а во 2-й группе – 12 (6,18%) и 3 (1,54%) соответственно. Наиболее часто такие пациенты с ожирением встречались в группе с геморрагическими инсультами: для ИМТ более 30,0 кг/м2 – 9 пациентов, а для подгруппы с избыточной массой тела – 10 пациентов (рис. 4).
Таким образом, наблюдается тенденция к повышению АД по мере увеличения массы тела. Количества пациентов с избыточной массой тела составило 58 (29,89%). Во всех группах обследования одинаково часто встречались дислипидемия и психологический стресс, составляя, соответственно, 131 (67,5%) и 98 (50,51%).
Семейный анамнез по ССЗ был отягощн у 40 (20,6%) из 194 обследованных, причм у 4 пациентов из 2-й группы имелся ранее перенеснный инфаркт миокарда. Выявленные ФР свидетельствуют о высоком коронарном и церебральном сосудистом риске. Выявление и оценка ФР позволяет выработать тактику мероприятий для первичной и вторичной профилактики мозговых и кардиальных событий. Нами обращалось внимание на фактор курения, поскольку именно данный фактор определяет основной риск дисфункции сосудистого эндотелия. При этом необходимо добавить, что курение также способствует выбросу в кровь большого количества моноаминов (норадреналина, серотонина), что неизбежно сопровождается активацией вазопрессорного механизма сосудов.
Из рисунка 5 видно, что наибольшее число некурильщиков – 62 (31,95%) человека – выявлено в 1 группе. При сравнении групп между собой обращает на себя внимание, что фактор курения сигарет и бездымного табака особенно увеличивается в 3-й группе (геморрагический инсульт) – 25 больных (рис. 5).
Среди частых жалоб также отмечены резкая утомляемость – у 52 (26,80%) пациентов, головокружение – у 48 (24,74%) обследованных. У 7% пациентов с церебральным атеросклерозом и ИБС наблюдались отки. Локализации и степень выраженности отков была разнообразной – от отчности и пастозности век до выраженных отков нижних конечностей.
Анализ клинической симптоматики больных свидетельствует о предъявлении больными разнообразных кардиальных и церебральных жалоб. Все многообразные общие жалобы больных мы распределили по основным приоритетным синдромам:
Астенический синдром – наиболее часто проявлялся в виде слабости, резкой утомляемости, сонливости и т.д., он наблюдался у 53 больных (27,31%).
Сердечно-сосудистый синдром – одышка (27 больных, 39,69%), временами возникающие боли и тяжесть в области сердца (44 больных, 22,7%), перебои в работе сердца (32 больных, 16,49%), выраженная тахикардия при незначительном физическом усилии и даже в покое (18 больных, 9,27%).
Синдром вегето-сосудистой дистонии и общемозговые симптомы – головная боль, головокружение, снижение памяти, бессонница, временами – шум в ушах и нестабильность АД.
Желудочно-кишечный синдром проявлялся анорексией у 13 больных, диарея наблюдалась у 12 больных, стоматит – у 2 больных, спастические боли в кишечнике и желудке наблюдались у 5 больных.
Оценка состояния каллекреин-кининовой системы крови у пациентов с нарушениями мозгового кровообращения
В динамике НМК ингибиторные мкости не только не увеличиваются, но и имеют тенденцию к снижению, составляя 13,0±0,2 и 2,8±0,1 уе/мл – т.е. понижаются почти в 2 раза по сравнению с лицами контрольной группы (21,7±0,3 уе/мл и 4,6±0,1 уе/мл). Данная ситуация может трактоваться как чрезмерное угнетение ККС крови, с невозможностью восстановления баланса кининов в месячный период. В то же время необходимо учитывать, что для нормализации микроциркуляции, транскапиллярного обмена и гемореологии крайне важным условием является баланс кининов.
В ходе наблюдения клинической картины у данной группы больных улучшение состояние не отмечалась, а чаще нарастание заболевания, что подтверждают показатели ККС крови. По результатам наших наблюдений, значительное снижение ингибиторной активности калликреина (в 2–2,5 раза) с первых дней ишемического или геморрагического инсульта является прогностический неблагополучным признаком и свидетельствует о сдвиге равновесия в сторону массивного кининогенеза с последующим развитием стойкой гипотензии, нарушений микроциркуляции и других осложнений.
Следовательно, можно утверждать, что кинины крови являются регулирующим фактором в процессах формирования и обратного развития патологического процесса в организме (и в мозге). С учетом их высокой роли в большом числе физиологических функций, от баланса и равновесия кининов зависит прогноз заболевания, приспособительные возможности организма, адаптационные процессы гомеостаза. Поэтому представляет несомненный интерес исследование совокупности процессов, обеспечивающих реализацию различных приспособительных реакций организма к воздействиям внешней и внутренней среды в условиях патологии. В развитии хронической недостаточности кровообращения головного мозга наибольшее этиологическое значение имеют атеросклероз, ИБС, АГ, нарушение венозного оттока и их сочетание. При этом регистрируется повышенный расход калликреина на фоне усиленного кининогенеза и снижения ингибиторных мкостей калликреина. Это обстоятельство сопровождается компенсаторной активацией КК и снижением макроглобулинов. Однако даже такая умеренная активация кининов сопровождается особой клинической симптоматикой: вначале рассеянной неврологической симптоматикой и эмоциональной лабильностью, затем – интеллектуально-мнестическими расстройствами и деменцией.
По мере прогрессирования процесса у пациентов с НМК регистрируется более значительная активация кининов, усиленный кининогенез, что сопровождается большими потерями калликреина, прекалликреина и снижением его ингибиторных мкостей.
ККС крови является системой быстрого реагирования на незначительные патологические изменения в организме человека. Результаты нашего исследования подтверждают, что еще до развития НМК регистрируется повышенная активность ККС; при этом наблюдавшаяся нами «умеренная активация» кининов при атеросклерозе переходит в стабильно высокую активацию с последующим истощением всей системы. Длительная активация ККС не бесконечна и в конечном итоге происходит е «хроническое истощение». Происходит несоответствие баланса регулирования системы гемодинамики, нарушение микроциркуляторного русла, транскапиллярного обмена и т.д., все это может способствовать развитию серьезных осложнений. (рис. 8).
Отсюда вытекает то, что механизм работы кининовой системы крови и его связь с физиологическими функциями организма должен быть упорядочен. Достаточно сложная организация кининовой системы крови может быть использована практически, в связи с быстрым реагированием и контролированием метаболизма. Способность изменения компонентов ККС системы крови в биохимической регуляции делает его фактором-предиктором формирования НМК. Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что в начальных стадиях НМК т.е. на стадии церебрального атеросклероза без признаков инсульта, регистрируется различная степень активности ККС крови, что в практической деятельности неврологом может расцениваться как возможный «биомаркер» прединсультных состояний. В тоже время у больных с инсультом регистрируется полное угнетение и истощение калликреин-кининовой системы крови с выключением кининов крови из биохимических и физиологических процессов организма. Это обстоятельство диктует необходимость коррекции данной системы организма и может быть использовано как дополнительный лабораторный критерий эффективности лечения.
Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных с церебро-васкулярной патологией
Оценка свободнорадикального перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОЗ) у больных с церебральной патологией представляет несомненный интерес, поскольку в тканях с патологическими процессами реакции свободнорадикального окисления протекают более интенсивно. Множество патогенетических механизмов при данном процессе сопровождаются образованием токсических продуктов; несомненно, что их накопление избыточном количестве способно нарушать нормальное течение процессов окислительного фосфолирирования, с нарушением структуры мембран клеток, что в конечном итоге приводит гибели клеточных структур головного мозга.
Работа ПОЛ и АОЗ взаимосвязана в физиологических условиях и устанавливает постоянство реакций окисления. В связи с этим сначала образуются первичные продукты ПОЛ (гидроперикиси, диеновые коньюгаты), которые указывают на начальные этапы окисления, а затем – вторичные (малоновый диальдегид). Общность патогенетических особенностей ПОЛ регистрируется при ряде заболеваний: атеросклерозе, в том числе церебральном атеросклерозе, ИБС и гипертонической болезни. Процессы ПОЛ постоянно протекают во всех органах и системах организма с образованием значительного количества токсических продуктов ПОЛ. В то же время, отсутствие значительного повреждения мембран клеток в нормальных условиях обосновывается тем, что клетки обладают мощной антиоксидантной системой. Система АОЗ организма, в свою очередь, состоит из целого комплекса ферментов и химических антиоксидантов, т.е. витаминов Е, С, К и других соединений со свободной SH- группой (глутатион, цистеин и др.) и дополняется структурным антиоксидантом, т.е. определенным образом детерминированной организацией липидов в биомембранах.
Учитывая вышеизложенное, нами проведены исследования основных показателей ПОЛ и АОЗ у всех групп обследованных больных. Из токсических продуктов ПОЛ исследовались гидроперекиси, диеновые коньюгаты, а также концентрация малонового диальдегида. Состояние АОЗ оценивали по показателю активности каталазы. Исследования проводились двухкратно: в первые сутки при поступлении в неврологическое отделение и перед выпиской из стационара, т.е. на 15–21 сутки (табл. 11).
Результаты исследования показателей, характеризующих ПОЛ и АОЗ в 1-й группе пациентов, показало, что содержание ГП имеет статистически значимое повышение в сравнении с контрольными показателями и составляет 0,19±0,01 усл. ед т.е. регистрируется увеличение почти в 1,5 раза при значениях в контрольной группе 0,11+0,00 усл. ед. Диеновые коньюгаты также имеют тенденцию к повышению, составляя в среднем 0,418±0,009 мкмоль/мл по сравнению с контрольными показателями 0,375±0,003 мкмоль/мл. Концентрация малонового диальдегида, как самого токсичного продукта пероксидации не претерпевает существенных изменений и составляет в среднем 0,691+0,003 мкмоль/л. При этом регистрируется незначительная активация системы АОЗ, что выражается в незначительном снижении активности каталазы, которая составила 200,2+3,1 моль/л. Такое состояние процессов ПОЛ можно рассматривать как сбалансированное, при котором система антирадикальной защиты способна инактивировать накопление свободных радикалов.
Состояние процессов ПОЛ у пациентов 2-й и 3-й группы в первые дни характеризуется более значительными изменениями. Так, регистрируется увеличение токсических продуктов ПОЛ гидроперекисей, составляя, соответственно, для 1-й и 2-й группы 0,31±0,01 и 0,32±0,02 усл. ед. Аналогичную направленность имеет увеличение диеновых коньюгатов (ДК) и малонового диальдегида (МД). Так, со стороны самого токсичного продукта ПОЛ (МД) регистрируется увеличение, достигая максимальных показателей в группе пациентов с геморрагическим инсультом 0,795±0,005 мкмоль/л. Содержание ДК увеличилось у пациентов с ишемическим инсультом до 0,445±0,008 мкмоль/мл а у больных с геморрагическим формой инсульта до 0,480+0,008 мкмоль/мл).
Результаты исследований ПОЛ у пациентов с инсультом указывают на то, что происходит высокая степень интенсификации этих процессов, выражающаяся в увеличении концентрации наиболее токсичного конечного продукта ПОЛ - малонового диальдегида. При этом процессы АОЗ ослабевают почти в два раза, составляя для пациентов с ишемическим инсультом 124,6±1,6 моль/л, для лиц с геморрагическим инсультом 105,0±0,8 моль/л.
Вышеизложенное свидетельствует об активации ПОЛ и увеличении концентрации продуктов как первичного, так и вторичного окисления липидов, что, в свою очередь, указывает на истощение резервных возможностей мембран клеток на фоне снижения ферментов АОЗ организма. Уменьшение или прекращение переноса кислорода к клеткам головного мозга и кардиомицитам, называется ишемической активацией ПОЛ, что способствует развитию данного процесса, когда при действии ишемической гипоксии подавляется нерадикальный путь работы дыхательной цепи и активируется радикалообразующий путь. Это состояние является фактором, называемым реоксигенацией, которое обладает способностью накоплять вторичные продукты ПОЛ, что в свою очередь разрушает клеточные мембраны и препятствует обезвреживанию перекисей жирных кислот, что в итоге, подавляет действие каталазы крови и в результате чего приводит к накоплению продуктов окисления.
Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что на 15–21 сутки пребывания в стационаре происходит снижение концентрации как промежуточных, так и конечного продукта ПОЛ – МД. При этом наиболее выраженное повышение АОЗ регистрируется у больных 2-й группы (ишемический инсульт) и, напротив, более медленная – у больных 3-й группы (геморрагический инсульт) (табл. 12).