Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Ишемический инсульт у женщин: состояние проблемы, меркёры сердечно-сосудистого риска (обзор литературы) 14
1.1 Проблемы ишемического инсульта в настоящее время 14
1.2 Периферический атеросклероз как фактор риска ишемического инсульта 19
1.3 Жесткость артериальной стенки как фактор риска ишемического инсульта 24
1.4 Атеросклероз каротидных артерий у женщин и ассоциированные с ним факторы (системное воспаление, эстрадиол и конституциональные типы) 29
Глава 2 Материал и методы исследования 47
2.1 Общая характеристика пациентов 47
2.2 Методы исследования 57
2.2.1 Общеклиническое обследование 57
2.2.2 Инструментальные методы исследования 63
2.2.3 Лабораторные методы исследования 69
2.2.4 Статистические методы исследования 70
Глава 3 Оценка лодыжечно-плечевого индекса у пациентов с ишемическим инсультом: половые различия 72
3.1 Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с ишемическим инсультом в зависимости от значения лодыжечно-плечевого индекса 72
3.2 Оценка неврологического статуса у мужчин и женщин с ишемическим инсультом в зависимости от значения лодыжечно-плечевого индекса 76
3.3 Показатели инструментальных методов исследования у женщин и мужчин с ишемическим инсультом в зависимости от значения лодыжечно плечевого индекса при поступлении 81
3.4 Результаты лабораторных (биохимических) показателей у женщин и мужчин с ишемическим инсультом в зависимости от значения лодыжечно плечевого индекса 83
3.5 Факторы, ассоциированные с выявлением патологического лодыжечно плечевого индекса у мужчин и женщин с ишемическим инсультом 84
3.6 Обсуждение результатов оценки лодыжечно-плечевого индекса у мужчин и женщин с ишемическим инсультом: частота выявления и факторы, ассоциированные с его наличием 89
Глава 4 Оценка сердечно-лодыжечного сосудистого индекса у пациентов с ишемическим инсультом: половые различия 93
4.1 Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с ишемическим инсультом с учетом половых особенностей 93
4.2 Оценка неврологического статуса у мужчин и женщин с ишемическим инсультом 95
4.3 Показатели инструментальных методов исследования у женщин и мужчин с ишемическим инсультом при поступлении 97
4.4 Результаты лабораторных (биохимических) показателей у женщин и мужчин с ишемическим инсультом при поступлении 99
4.5 Факторы, ассоциированные с выявлением патологического сердечно-лодыжечного сосудистого индекса у мужчин и женщин с ишемическим инсультом 100
4.6 Обсуждение результатов оценки сердечно-лодыжечного сосудистого индекса у мужчин и женщин с ишемическим инсультом: частота выявления и факторы, ассоциированные с его наличием 104
Глава 5 Оценка взаимосвязи выраженности каротидного атеросклероза у женщин с ишемическим инсультом с маркерами субклинического воспаления, уровнем эстрадиола и конституциональными типами 108
5.1 Выраженность стенозов каротидных артерий у женщин с ишемическим инсультом и вариабельность клинических проявлений 108
5.2 Характеристика шкал состояния женщин с ишемическим инсультом при разной степени стенозов каротидных артерий 110
5.3 Показатели инструментальных методов исследования у женщин с ишемическим инсультом при разной степени стенозов каротидных артерий 112
5.4 Результаты лабораторных (биохимических, эстрадиола, цитокинов) показателей у женщин с ишемическим инсультом при разной степени стенозов каротидных артерий 114
5.5 Характеристика конституциональных типов у женщин с ишемическим инсультом при разной степени стенозов каротидных артерий 118
5.6 Обсуждение результатов взаимосвязи выраженности каротидного атеросклероза у женщин с ишемическим инсультом с маркерами субклинического воспаления, уровнем эстрадиола и конституциональными типами 121
Заключение 127
Выводы 138
Практические рекомендации 139
Список сокращений 140
Список литературы 143
Приложение А. Клинико-анамнестическая характеристика 177
Приложение Б. Корреляционный анализ 181
- Периферический атеросклероз как фактор риска ишемического инсульта
- Общеклиническое обследование
- Факторы, ассоциированные с выявлением патологического лодыжечно плечевого индекса у мужчин и женщин с ишемическим инсультом
- Обсуждение результатов взаимосвязи выраженности каротидного атеросклероза у женщин с ишемическим инсультом с маркерами субклинического воспаления, уровнем эстрадиола и конституциональными типами
Периферический атеросклероз как фактор риска ишемического инсульта
Наличие распространенного атеросклероза связано с неблагоприятным прогнозом, как показано в исследовании REACH (2010) [53, 192]. Хотя в этом исследовании критериями атеросклеротического поражения были наличие ИБС, инсульта или ТИА в анамнезе, симптомов перемежающейся хромоты [53], однако и субклинические проявления мультифокального атеросклероза могут иметь важное клиническое и прогностическое значение [224]. Например, снижение ЛПИ (ABI – ankle-brachial index) свидетельствует о наличии атеросклероза артерий нижних конечностей и повышенном риске сердечно-сосудистых осложнений [142]. Оценка ЛПИ считается необходимой в оценке риска, как в популяционных исследованиях, так и у больных с АГ, у этой категории больных оценка данного показателя входит в последние отечественные (2010) и международные (2013) рекомендации по лечению артериальной гипертонии [11, 215]. Патологический уровень ЛПИ может отражать не только явную патологию периферических артерий, но также начальные патологические процессы, которые могут оказать влияние на развитие ССЗ [10, 177]. В последние годы стали обращать внимание на тот факт, что оценка ЛПИ может иметь прогностическое значение не только у пациентов с наличием сердечно-сосудистой патологии (например, при стабильной ишемической болезни сердца (ИБС)), но и при других заболеваниях, в частности, при некардиальных операциях [234, 296]. Меньше работ о значении ЛПИ у больных с инсультом [297], к тому же все эти исследования до сих пор проводились только в зарубежных клиниках, отечественные исследования ЛПИ при ОНМК только стали появляться и касаются отдельных клинических вопросов данной тематики [54]. В проведенных исследованиях, в частности, показано, что наличие патологического ЛПИ предсказывает риск развития инсульта либо независимо [228], либо в сочетании с высокими значениями риска по Framingham Risk Score [102, 136] или индексом кальцификации коронарных артерий и толщиной комплекса интима-медиа (КИМ) [142]. Так, у лиц старше 60 лет наличие патологического ЛПИ ( 0,90 и 1,4) почти в 4 раза увеличивало риск выявления бессимптомных лакунарных инсультов по данным МРТ головного мозга [300].
Также у больных с симптомным и асимптомным периферическим атеросклерозом отмечается повышенный риск инсульта или ТИА по сравнению с больными без периферического атеросклероза [238] и по сравнению с больными с ИБС [128]. Более того, прогрессирование периферического атеросклероза (снижение ЛПИ на 0,15 в течение 5 лет) связано с повышенным риском инсульта [241] по сравнению со стабильным периферическим атеросклерозом. Среди больных с инсультом/ТИА в сочетании с периферическим атеросклерозом в течение года сердечно-сосудистые события и госпитализации отмечены в 22 % случаев по сравнению с 13 % в группе больных ОНМК/ТИА без симптомов периферического атеросклероза.
В предыдущих исследованиях было показано, что существуют половые различия в этиологии, частоте, обширности инсультов, которые обусловлены различиями в физиологии мужчин и женщин. Хотя возраст-специфическая частота инсультов и смертность выше у мужчин, общее число инсультов и результаты лечения хуже у женщин, поскольку они живут дольше, а риск инсультов увеличивается с возрастом [133]. Известны половые различия в ФР развития инсульта, одним из таких факторов является наличие периферического атеросклероза, так у женщин выявляется более высокая распространенность субклинических симптомов периферического атеросклероза, чем у мужчин. [270, 274]. При изучении ЛПИ в различных когортах обследованных пациентов выявлено влияние пола на этот показатель [166, 264, 274]. В проведенном в США исследовании (с апреля 2005 по август 2011 года) выявлено, что ЛПИ был связан со всеми ФР ССЗ у мужчин и только с заболеваниями артерий нижних конечностей – у женщин. КИМ был связан с ИБС и заболеваниями артерий нижних конечностей у мужчин и только с инсультом - у женщин [264, 274]. Толщина КИМ постепенно увеличивалась с возрастом и была больше у мужчин, чем у женщин [265]. У женщин в возрасте 55 лет и старше чаще было выявлено повышение систолического артериального давления и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), чем у мужчин [97]. К возрасту 75 лет уровень КИМ и частота возникновения инсультов у женщин и мужчин не имели статистически значимых различий [97].
Проводимые ранее эпидемиологические исследования свидетельствуют о более высокой распространенности повышенных значений ЛПИ у мужчин, чем у женщин [100], но эти выводы оказались противоречивыми. В более поздних работах было замечено, что ЗПА бессимптомно или проявляется атипичными симптомами у почти 90 % пациентов, по данным Barochiner J. с соавторами (2014), использование более чувствительного неинвазивного теста ЛПИ позволяет приблизительно в 5 раз чаще выявлять в анамнезе перемежающуюся хромоту, в отличие от более ранних исследований, сообщающих о распространенности среди женщин ЗПА от 3 до 29 %, по крайней мере, такой же, как у мужчин, или даже выше, в некоторых из них [116]. Так было показано в исследовании J. Barochiner с соавторами (2014), что средняя частота выявления ЗПА составила 15,6 % у женщин и 13,4 % у мужчин [116]. Подобная тенденция была продемонстрирована и в исследовании Hiramoto J. S. (2014), где были выявлены более высокие показатели выявления ЗПА у женщин по сравнению с мужчинами [274]. Причина более высокого распространения ЗПА у женщин остается неизвестной и малоизученной. Есть исследования, в которых не найдены различия в распространенности ЗПА у женщин и мужчин в странах с высоким уровнем доходов в сравнении с мужчинами в странах с низким или средним уровнем доходов [139].
Так, в добровольном скрининговом исследовании более 200 человек Hiramoto J. S. с соавторами (2014) выявили, что традиционные ФР ССЗ имеют более сильные ассоциации с ЗПА у мужчин по сравнению с женщинами. В этом же исследовании было выявлено, что женщины, не имеющие факторов риска ССЗ, чаще, чем мужчины без факторов риска ССЗ, имели заболевания периферических артерий [274]. Существуют различия между женщинами и мужчинами в этиологии, клинических проявлениях [116] и исходах, связанных с ЗПА [135]. Женщины с ЗПА, как правило, старше, чем мужчины с ЗПА [184, 233]. Это возможно объяснить тем, что женщины более склонны испытывать нетипичные симптомы, не характерные для классической перемежающейся хроматы, что приводит к задержке диагностики ЗПА [273]. Кроме того, женщины с ЗПА чаще, чем мужчины, имеют критическую ишемию нижних конечностей [278].
Ассоциация проявлений ЗПА, атеросклероза коронарных и сонных артерий реже встречается у женщин, чем у мужчин. Как следствие, женщины реже подвергаются скрининговым исследованиям по поводу проблем, связанных с заболеваниями сосудов головного мозга [116]. Женщины, имеющие ЗПА, в четыре раза чаще страдают депрессией, чем мужчины [135]. Это условие может повлиять не только на результаты лечения, но также на позднее обращение за медицинской помощью. У женщин, страдающих заболеваниями опорно-двигательного аппарата (артрит и артроз), также часто выявляется ЗПА, чем у мужчин [239, 256].
Остеопороз является еще одним условием для развития ЗПА у женщин. Выявлено, что пожилые женщины с минимальной минеральной плотностью костной ткани (МПКТ) имеют более высокую распространенность атеросклеротических сосудистых заболеваний (ИБС, ИИ или ЗПА), чем женщины пожилого возраста с нормальной МПКТ [104].
С другой стороны, гипотиреоз также ассоциируется с женским полом и связан с развитием ЗПА, но это противоречивые данные [168]. Так, например, в исследовании, проведенном в Германии в 2015 году, приняли участие 5818 человек, не выявили существенных ассоциаций дисфункции щитовидной железы с ЛПИ и нет четких ассоциаций между полами [263].
Использование оральных контрацептивов связано с повышенным риском развития венозных и артериальных тромбозов, а также может повысить уровень АД. Кроме того, было замечено, что оральные контрацептивы могут увеличить риск ЗПА. В исследовании RATIO (2014) был обнаружен риск артериальных тромбозов у женщин в возрасте 18–49 лет, использующих все виды оральных контрацептивов, в сравнении с теми, кто их не использовал [116]. Риск развития ЗПА увеличен у женщин, которые длительно принимают оральные контрацептивы в высоких дозах [226]. Что касается гормональной заместительной терапии (ГЗТ) и ее влияния на развитие ЗПА у женщин, то данные противоречивы и требуют дальнейшего изучения [116].
В исследовании Wаng с коллегами (2016) (у 3174 участников) отмечено, что женщины с хронической почечной недостаточностью чаще имели патологический ЛПИ, чем мужчины [217, 272].
За последнее десятилетие произошло увеличение числа людей, страдающих ЗПА, около 202 млн. человек с этим заболеванием зарегистрировано в 2010 году [139]. Исследование, проведенное 1990–2010 годы, показало, что женщины, имеющие ЗПА, чаще умирали и становились инвалидами за этот промежуток времени по сравнению с мужчинами [169]. В исследовании, посвященном различиям в исходах ЗПА у женщин и мужчин, не было обнаружено статистически значимых различий между женщинами и мужчинами в отношении риска развития ИМ, инсульта или смерти [273]. К такому же выводу пришли и Jackson Е. А. с коллегами (2014) при оценке 12379 пациентов (41 % женщин), перенесших хирургическое вмешательство на периферических сосудах. Они выявили, что частота ИМ, инсульта, смерти, ампутации не отличалась между женщинами и мужчинами, но это исследование было ограничено условиями стационара [184]. В противовес этому Vouyouka A. G. с коллегами в 2010 году проанализировав 372692 пациента (162730 женщин и 209962 мужчин) с ЗПА, госпитализированных в хирургическое отделение, сообщили о более высоком риске послеоперационных осложнений у женщин (ампутация конечностей, смерть) [202]. В исследовании Hiramoto J. S. с соавторами (2014) вошло 3075 человек, в возрасте 70–79 лет, и было показано, что женщины чаще имеют субклинические проявления ЗПА и более высокий риск развития кардиоваскулярных событий, чем мужчины [274].
Общеклиническое обследование
Общеклиническое обследование включило в себя сбор клинико-анамнестических данных, жалоб, измерение АД, ЧСС, оценку временного периода развития инсульта, неврологический осмотр с оценкой клинического состояния по шкалам антропометрических данных с определением соматотипа, измерение роста (м) и массы тела (кг) и оценку распространенности мультифокального атеросклероза.
Клиническая оценка неврологического статуса выполнялась по стандартной методике с оценкой состояния сознания; исследованием функции черепно-мозговых нервов (ЧМН), оболочечных симптомов, двигательных расстройств (парезов и параличей), рефлекторных нарушений, силы, тонуса, патологических знаков; определением чувствительности (поверхностной и глубокой), координатных расстройств, оценкой высших психических функций [4, 69].
Измерение АД проводилось на правой руке обследуемого механическим тонометром в положении сидя после 10-минутного отдыха по методике Короткова. Уровень АД измерялся трехкратно с интервалом в 2–3 мин. В анализ включали среднее значение из трех измерений. За АГ принимали уровень систолического артериального давления –140/90 мм рт. ст. и более и/или диастолическое артериальное давление (90 мм рт. ст.) Данный критерий АД учитывался и на фоне антигипертензивной терапии [11, 68].
Курящими в настоящее время считались пациенты, которые выкуривали хотя бы одну сигарету/папиросу в сутки или бросившие курить менее года назад. «Бывшими» курильщиками считались пациенты, отказавшиеся от курения за год и более до включения в данное исследование, некурящими считали тех, кто никогда ранее не курил [66].
Гиподинамией считалось ограничение двигательной активности: ходьба быстрым шагом менее 30 минут три раза в неделю [39].
Антропометрические методы. В качестве измерительных приборов использовались: ростомер с точностью до 1 см для измерения роста (м); напольные электронные медицинские весы с точностью до 100 г для определения массы тела (кг) (обследуемый находился без обуви и верхней одежды); толстостенный циркуль для определения поперечных размеров тела (мм); полотняная сантиметровая лента (мм) для определения охватных размеров тела (окружностей) в стандартном положении испытуемого при плотном прилегании ленты, без вдавливания в кожу, в горизонтальной плоскости и калипер для измерения толщины кожно-жировой складки. Антропометрические методы включали в себя определение конституциональных типов такими методами, как: схема соматотипирования В. П. Чтецова (1978), Хита – Картера (1968), М. В. Черноруцкого (1983) и индекс полового диморфизма (1969) [30, 36, 83]. Эти схемы при сочетанном их использовании существенно дополняют друг друга и позволяют комплексно оценить конституциональную характеристику обследуемого.
Индекс массы тела (ИМТ) – индекс Кетле. Оценка ИМТ выполнялась по формуле: масса тела (кг)/длина тела2 (м2) [36]. Использовалась классификация значений ИМТ, предложенная ВОЗ [74]. При дефиците массы тела ИМТ 18,5 кг/м2, 18,5–24,9 кг/м2 – нормальная масса тела, 25,0–29,9 кг/м2 – избыточная масса тела, 30,0–34,9 кг/м2 – ожирение I степени, 35,0–39,9 кг/м2 – ожирение II степени и 40 кг/м2 – ожирение III степени.
Определение патогенетических подтипов ИИ проводилось согласно классификации TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment, 1993) [134]. Выделяли пять патогенетических подтипов ИИ: вследствие атеросклероза крупных артерий – атеротромбоэмболический (АТИ); при выявлении источника краниоцеребральной эмболии – кардиоэмболический (КЭИ), вследствие окклюзии мелкого сосуда - лакунарный (ЛИ); инсульт другой установленной этиологии и инсульт неустановленной этиологии.
Оценка шкал и индексов, используемых при реабилитации больных в остром и восстановительном периоде заболевания: Шкала комы GLASGOW (ШКГ, Глазго – шкала тяжести комы, The Glasgow Coma Scale, GCS, 1974) – шкала для оценки степени нарушения сознания и комы детей старше 4 лет и взрослых. Шкала состоит из трех тестов, оценивающих реакцию открывания глаз (E), а также речевые (V) и двигательные (M) реакции. За каждый тест начисляется определённое количество баллов. В тесте открывания глаз – от 1 до 4 баллов, в тесте речевых реакций – от 1 до 5 баллов, а в тесте на двигательные реакции – от 1 до 6 баллов. Таким образом, значение 3 балла соответствовало глубокой коме, 15 баллов – ясному сознанию. Интерпретация полученных результатов шкалы комы GLASGOW: 15 баллов – сознание ясное, 14–13 баллов – умеренное оглушение, 12–11 баллов – глубокое оглушение, 10–8 баллов – сопор, 7–6 баллов – умеренная кома, 5–4 балла – глубокая кома, 3 балла – запредельная кома, смерть мозга [293, 311].
Шкала инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS, 1989) [218, 286] применялась для оценки степени неврологического дефицита. Данная шкала используется для объективизации состояния пациента с ИИ при поступлении, а также в динамике при выписке. Шкала содержит 15 пунктов, которые характеризуют основные функции, чаще всего нарушающиеся вследствие церебрального инсульта. Оценка функций производится в баллах. Шкала отличается простотой, ее заполнение требует не более 5-10 минут, а также необходимостью всестороннего исследования неврологического статуса и позволяет регистрировать динамику состояния пациента в остром периоде заболевания. Внутренняя согласованность и ретестовая надежность шкалы подтверждена рядом исследований [117, 173]. Если признак не поддается тестированию вследствие иного неврологического дефицита, вместо балла ставят букву «Н»; если признак не определяется по иной причине, вместо балла ставят букву «Х». Оценка результатов представляется в сумме баллов: отсутствие изменений в неврологическом статусе предусматривается как 0 баллов, легкая степень 4 баллов; умеренная – 5-14 баллов; выраженная – 15-4 балла; грубая 25 баллов.
Краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE, 1975). Для первичной оценки состояния когнитивных функций и скрининга их нарушений использовалась краткая шкала оценки психического статуса MMSE - опросник из 30 пунктов. Результат теста получается путем суммирования баллов по каждому из пунктов. Максимальный показатель в этом тесте – 30 баллов, что соответствует наиболее высоким когнитивным способностям. Чем меньше результат теста, тем более выражен когнитивный дефицит. Результаты теста трактовались следующим образом: 28–30 баллов – нет нарушения когнитивных функции; 24–27 баллов – преддементные когнитивные нарушения; 20–23 балла – деменция легкой степени выраженности; 11–19 баллов – деменция умеренной степени выраженности; 0–10 баллов – тяжелая деменция [159, 311].
Шкала Рэнкина (Rankin Scale, 1957) относится к наиболее простым и коротким тестам, оценивающим как степень нарушения функции, так и выраженность нарушений жизнедеятельности. Используется в качестве метода скрининг-оценки исходов реабилитации. Надежна, но имеет низкую чувствительность. Интерпретация результатов: 0 - нет симптомов, при инвалидизации I степени исход инсульта считается благоприятным, пациент независим от окружающих, несмотря на наличие некоторых симптомов болезни, при инвалидизации II–III степени (легкие и умеренные нарушения жизнедеятельности) пациент частично зависим от помощи окружающих, при инвалидизации IV–V степени (выраженные и грубые нарушения жизнедеятельности) исход инсульта считается неблагоприятным, пациент полностью зависим от помощи окружающих [244].
Индекс Бартела (Barthel Activities of Daily Living Index, 1965) [214].
Изучалась и доказана высокая надежность теста (тест-ретестовая, межрейтинговая), а также его чувствительность: динамика оценки в 4 балла и более (в случаях, когда максимальным баллом является 20) может считаться существенной, тогда как изменение оценки менее чем на 4 балла возникает чаще в связи с ошибкой измерения. Индекс Бартела включает 10 пунктов, относящихся к сфере самообслуживания и мобильности. Оценка уровня повседневной активности производится по сумме баллов, определенных у больного по каждому из разделов теста. При заполнении индекса Бартела необходимо придерживаться следующих правил: индекс отражает реальные действия больного, а не предполагаемые. Необходимость присмотра означает, что больной не относится к категории тех, кто не нуждается в помощи (больной не независим). Уровень функционирования определяется наиболее оптимальным для конкретной ситуации путем расспроса больного, его друзей/родственников, однако важны непосредственное наблюдение и здравый смысл, прямое тестирование не требуется. Обычно оценивается функционирование больного в период предшествовавших 24–48 часов, однако иногда обоснован и более продолжительный период оценки. Средние категории означают, что больной осуществляет более 50 % необходимых для выполнения той или иной функции усилий.
Факторы, ассоциированные с выявлением патологического лодыжечно плечевого индекса у мужчин и женщин с ишемическим инсультом
Для уточнения взаимосвязи уровня шкалы риска повторного инсульта (ESRS) и значения патологического ЛПИ у женщин и мужчин был проведен корреляционный анализ (Приложение Б, Рисунок Б.1). Выявлена статистически незначимая корреляционная связь между уровнем шкалы риска повторного инсульта (ESRS) и значением патологического ЛПИ в общей выборке (r = 0,079; р = 0,12), а также значением патологического ЛПИ у женщин (r = 0,087; р = 0,25) и мужчин (r = 0,076; р = 0,28).
Для выявления факторов, ассоциированных с повышением вероятности выявления патологического ЛПИ у мужчин с ИИ, был проведен логистический регрессионный анализ. По результатам однофакторного анализа у мужчин были выявлены следующие факторы, ассоциированные с наличием патологического ЛПИ: статус неработающего пенсионера, начальное образование, курение, кардиоэмболический подтип ИИ, увеличение показателей по шкалам NIHSS, Рэнкина, наличие в неврологическом статусе сенсомоторной афазии, силового пареза, увеличение значения КИМ и концентрации сывороточного ХС ЛПНП, двусторонние стенозы БЦА, стеноз КА 50 % (Таблица 3.9).
Такие показатели, как статус работающего мужчины, увеличение показателей по шкале MMSE, индексу Бартела и ФВ ЛЖ, были ассоциированы с нормальным значением ЛПИ.
Для проведения многофакторного анализа предварительно выявлялись возможные корреляционные связи между предполагаемыми предикторами, затем формировались несколько регрессионных моделей с учетом выявленных корреляций. Коррелирующие между собой переменные включались в разные модели.
По результатам многофакторной регрессии утратили свою прогностическую значимость такие показатели, как: возраст, неработающие пенсионеры, работающие мужчины, начальное образование, показатели шкал NIHSS, MMSE, Рэнкина, индекса Бартела, сенсомоторная афазия, силовой парез, курение, кардиоэмболический подтип.
Сохранили свою значимость в разных моделях следующие факторы: утолщение КИМ, концентрация сывороточного ХС ЛПНП и ФВ ЛЖ, двусторонние стенозы БЦА (Таблица 3.10).
При многофакторном анализе независимыми предикторами выявления патологического ЛПИ у мужчин для одной модели были утолщение КИМ (ОШ 23,9; 95 % ДИ 1,01–563,5; р = 0,04), повышение концентрации сывороточного ХС ЛПНП (ОШ 1,42; 95 % ДИ 1,04–1,94; р = 0,02) и ФВ ЛЖ % (ОШ 0,94; 95 % ДИ 0,90–0,98; р = 0,02) независимо от возраста, показателей NIHSS, MMSE при поступлении и СД 2-го типа (р = 0,0002 для модели).
Независимым предиктором в другой модели стало наличие двустороннего стеноза БЦА (ОШ 3,5; 95 % ДИ 1,80–6,84; р = 0,0002); независимо от возраста, кардиоэмболического подтипа ИИ, курения и ожирения (р = 0,002 для модели).
Для выявления факторов, ассоциированных с повышением вероятности выявления патологического ЛПИ у женщин с ИИ, был проведен логистический регрессионный анализ.
По результатам однофакторного анализа у женщин были выявлены следующие потенциальные факторы, ассоциированные с развитием патологического ЛПИ: увеличение баллов по шкалам NIHSS, наличие в неврологическом статусе дизартрии, пареза VII и XII пар черепно-мозговых нервов, утолщение КИМ, двусторонние стенозы БЦА и увеличение концентрации сывороточного ХС ЛПНП.
Такой показатель, как статус работающей молодой женщины, был ассоциирован с выявлением нормальных значений ЛПИ.
Такие факторы как возраст, наличие АГ, ХСН (I–III стадии), силовых парезов, ожирения, СД 2-го типа, курение, увеличение баллов по шкале MMSE, не имели статистически значимой ассоциации с патологическим ЛПИ (Таблица 3.11).
По результатам многофакторной регрессии утратили свою прогностическую значимость следующие факторы: молодой возраст, работающие женщины, показатели шкал NIHSS и MMSE, дизартрия, парез VII и XII пар черепно-мозговых нервов, силовой парез АГ, ХСН I–III стадии, ожирение, СД 2-го типа, курение, утолщение КИМ, стеноз, концентрация сывороточного ХС ЛПНП.
Независимым факторами, ассоциированными с увеличения патологического ЛПИ у женщин, стало наличие двусторонних стенозов БЦА (ОШ 2,63; 95 % ДИ 1,08–6,25; р = 0,03) независимо от СД 2-го типа, ожирения, ХСН (I–III стадии) и дизартрии при поступлении (р = 0,02 для модели).
Таким образом, были выявлены существенные различия в факторах, ассоциированных с наличием патологического ЛПИ у женщин и мужчин с ишемическим инсультом.
Обсуждение результатов взаимосвязи выраженности каротидного атеросклероза у женщин с ишемическим инсультом с маркерами субклинического воспаления, уровнем эстрадиола и конституциональными типами
У женщин с ИИ стенозы КА 50 % выявлены в 13,3 % случаев. Выраженность стенозов КА у женщин с ИИ имела положительную корреляционную связь с уровнем ИЛ–18, ИЛ–6 и ФНО–, отрицательную корреляционную связь - с уровнем ИЛ–4 и баллами по шкале MMSE. В динамике отмечено снижение уровня ФНО– во всех группах больных, а у женщин со стенозами КА 50 % – существенное повышение уровня ИЛ–4.
Частота выявления стенозов КА при ИИ у женщин обычно ниже, чем у мужчин [175]. Также при обследовании больных с гемодинамическими значимыми стенозами (КА 50 %) перед операцией каротидной эндартерэктомии отмечено преобладание мужчин (больше в 1,7–2 раза) [275]. Факторами, ассоциированными со стенозами у женщин, в отличие от мужчин, являлись более низкий уровень образования и физической активности, большая встречаемость компонентов метаболического синдрома, снижение уровня ХС ЛПВП, чаще – абдоминальное ожирение, повышение ИМТ и наличие депрессии [275]. С другой стороны, в недавних исследованиях уровень эстрадиола у женщин в постменопаузе не коррелировал с выраженностью кальциноза каротидных артерий или толщиной КИМ в общей сонной артерии [110, 154]. В тех же исследованиях, где отмечена ассоциация низкого уровня эстрадиола с маркерами субклинического атеросклероза, она не была независимой, а была опосредована уровнем АД и ХС ЛПНП [290]. Отсутствие статистически значимых различий, в данном исследовании, между группами по уровню эстрадиола вполне согласуется с вышеописаными данными. С другой стороны, известны половые различия в признаках нестабильности атеросклеротической бляшки. У мужчин бляшки более сложные, с большей частотой эрозий и изъязвлений. У женщин, напротив, большая частота стабильных фиброкальцифицированных бляшек.
Соответственно, тромботические наложения, области кровоизлияний и некротическое липидное ядро чаще выявляются в бляшках у мужчин. В то же время воспалительные признаки, проявляющиеся концентрацией пенистых клеток и лимфоцитов, менее выражены у женщин [277]. Это объясняется защитной ролью женских половых гормонов и не противоречит отсутствующим корреляционным связям между выраженностью стеноза КА и уровнем эстрадиола.
Оценка уровня биомаркеров используется для выявления в скрининговых исследованиях асимптомных стенозов КА [216]. Чаще всего с этой целью используют высокочувствительный СРБ, отмечена взаимосвязь его уровня с наличием стенозов сонных артерии, но не с их степенью [190]. Тем не менее, такая ассоциация была выявлена не во всех исследованиях, в частности, D. S. Halvorsen и соавторы при обследовании 5341 больного не выявили взаимосвязи между уровнем СРБ и наличием стенозов КА как у мужчин, так и у женщин [298]. Не все воспалительные маркеры одинаково информативны, например, в отличие от СРБ у лиц с бляшками был выше уровень фибриногена и количество лейкоцитов по сравнению с лицами без поражения сонных артерий. Кроме того, в данной работе отмечены половые различия – у мужчин все маркеры воспаления были ассоциированы с площадью бляшки, в то время как у женщин количество лейкоцитов – с эхогенностью бляшки [298]. Также отмечен более высокий уровень ИЛ–6 у больных с наличием бляшек в КА по сравнению с контролем [190]. С другой стороны, есть работы, свидетельствующие о наличии ассоциации между размерами бляшки и уровнем таких биомаркеров, как ФНО– и L-селектин, в когорте из 1016 обследованных [302]. В настоящем исследовании также отмечены различные реакции биомаркеров на развитие ИИ в зависимости от выраженности КА, что вполне согласуется с вышеприведенными данными.
Считается, что изучение уровня биомаркеров воспаления непосредственно после ишемических событий у больных со стенозами КА помогает выявить группу риска таких осложнений [216]. Однако острофазовые реакции на очаг некроза в головном мозге способны повлиять на такие взаимосвязи. Тем не менее, такие попытки предпринимались, например, при анализе высокочувствительного СРБ. Результаты этих исследований были достаточно противоречивыми, и не удалось идентифицировать группу больных, требующих агрессивного лечения [190, 262]. Более воспроизводимой была ассоциация ИЛ–6 с наличием симптоматических каротидных стенозов, но и эти результаты были далеки от доказательных [190, 262]. В настоящем исследовании выявлен высокий уровень СРБ, ИЛ–6, ИЛ–18 при наличии стенозов более 50 % в КА, что, по-видимому, можно объяснить признаками нестабильности бляшки у пациентов с выраженными стенозами. Большинство других изученных биомаркеров, в настоящем исследовании, не выявили существенных различий между пациентками с разной степенью стенозов КА. Тем не менее различия в исходном повышении и динамике отдельных биомаркеров заслуживают дальнейшего изучения. В группе женщин с ИИ со стенозами КА более 50 % отмечено возрастание уровня ИЛ–4 в течение недели после ИИ, чего не было в двух других группах.
Известно, что существуют половые различия в развитии воспалительной реакции после ОНМК. Эстрадиол у женщин обладает заметным нейропротекторным действием, ограничивающим высвобождение соответствующих биомаркеров [150]. При наступлении менопаузы такое протективное влияние утрачивается. В настоящем исследовании отмечалось снижение уровня эстрадиола у обследованных, поэтому данным фактором, по-видимому, можно пренебречь.
Значение каротидных стенозов у женщин довольно противоречивое. Они реже встречаются у женщин как причина ИИ, а также они мало связаны с менее выраженными морфологическими бляшками и ответной воспалительной реакцией [212]. Во многом это объясняется защитным действием эстрогенов, сохраняющимся до наступления менопаузы. Однако в последующем такое защитное действие нивелируется, и задача состоит в профилактике повторных инсультов и других сердечно-сосудистых осложнений. Женщины обычно недостаточно представлены в исследованиях ССЗ в целом и при изучении и профилактике инсультов в частности. Поэтому, представляется целесообразным изучение именно у женщин маркеров субклинического воспаления и других специфических факторов, способствующих прогрессированию атеросклероза и развитию повторных нарушений мозгового кровообращения [189]. Вполне возможно, что и лечебные воздействия на проявления иммуновоспалительных реакций (например, введение тех или иных интерлейкинов) могут иметь свою половую специфику [232].
В данном исследовании у женщин с ИИ не выявлено различий по конституциональным характеристикам в группах с различной выраженностью стенозов КА, отсутствует статистически достоверная корреляционная связь с конституциональными типами. В то же время отмечена ассоциация выраженности каротидных стенозов с такими лабораторными показателями, как уровень интерлейкинов, СРБ, наличием дислипидемии.
Отсутствие влияния конституциональных особенностей на выраженность каротидного атеросклероза оказалось несколько неожиданным. В предыдущих исследованиях, как правило, удавалось выявить взаимосвязь между клиническими и конституциональными факторами у больных с инсультом. Например, было показано, что гиперстенический тип конституции у больных, находящихся в восстановительном периоде после перенесенного ГИ, оказывает неблагоприятное влияние на восстановление возбудимости парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. В то же время при этом типе конституции удается достигнуть более благоприятной динамики ИМТ, чем при других типах конституции [85, 86]. В этих исследованиях изучались простые конституциональные характеристики пациентов (астеник, нормостеник, гиперстеник), в данном исследовании проводилась более тщательная характеристика соматотипов, но не удалось выявить клинико антропометрических ассоциаций. Следует отметить, что и в ранее проведенных исследованиях встречались подобные результаты. S. R. Williams и соавторы сопоставили у больных с ИБС результаты коронароангиографии и данные соматотипирования пациентов [283]. При каноническом корреляционном анализе не выявлено существенной связи соматотипа с результатами коронароангиографии (р 0,05). Это согласуется с полученными нами результатами об отсутствии связи между стенозами КА и конституциональными типами.
При анализе проведенных ранее исследований можно найти достаточно убедительные свидетельства о взаимосвязи тех или иных конституциональных типов с ФР ССЗ. Например, в уже упоминавшемся исследовании у больных с ИБС отмечалась существенная корреляция эндоморфного типа с окружностью талии (r = 0,65; р 0,001) и отношением окружности талии к окружности бедер (r = 0,53; р 0,001). Эктоморфный тип, наоборот, имел отрицательную корреляционную связь с показателями общего и регионального ожирения [283]. Измерение антропометрических параметров, расчет трохантерного индекса и определение конституционального типа возрастной эволюции организма позволило оценить особенности вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы девушек 15– 17 лет в работе О. В. Филатовой и соавторов [83]. Среди длинноногих девушек с низкими значениями трохантерного индекса был выше процент лиц (46 %) с преобладанием влияния симпатической нервной системы на сердечно-сосудистую систему. У девушек со средними и высокими значениями трохантерного индекса возрастал процент лиц (60–67 %), характеризующихся балансом симпатических и парасимпатических влияний на сердечно-сосудистую систему. Авторы пришли к выводу, что у лиц с высокими значениями трохантерного индекса существует высокий риск формирования с возрастом АГ вследствие повышенного тонуса периферических сосудов. В более старшей возрастной группе, у женщин второго периода зрелого и пожилого возраста при крайних значениях трохантерного индекса (как низких, так и высоких) показан статистически значимый более высокий уровень ОХС сыворотки [83].