Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1. Сахарный диабет и когнитивные нарушения: основные понятия 15
1.2. Распространенность когнитивных нарушений при сахарном диабете 18
1.3. Клинические компоненты когнитивных нарушений при сахарном диабете 22
1.4. Механизмы формирования когнитивных нарушений при сахарном диабете 24
1.5. Методы диагностики когнитивных нарушений при сахарном диабете 42
1.6. Когнитивная реабилитация при сахарном диабете 45
Глава 2. Материал и методы исследования 56
2.1. Дизайн исследования 56
2.2. Клинико-лабораторное исследование 64
2.3. Методы исследования когнитивных и поведенческих функций 68
2.4. Способы нейровизуализации головного мозга (стандартная МРТ, протонная спектрокопия, функциональная МРТ) 70
2.5. Статистическая обработка данных 75
Глава 3. Клинико-метаболические и морфологические аспекты когнитивных нарушений у пациентов с сахарным диабетом 77
3.1. Клиническая характеристика пациентов с сахарным диабетом 77
3.2. Параметры углеводного обмена и вариабельность гликемии у пациентов с сахарным диабетом 84
3.3. Исследование когнитивных и эмоциональных функций больных с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа 87
3.4. Оценка содержания нейроспецифических белков в сыворотке крови у пациентов с сахарным диабетом 92
3.5. Исследование когнитивных нарушений в зависимости от диабетических осложнений 94
3.6. Магнитно-резонансная томография у пациентов с сахарным диабетом 107
3.6.1. Стандартная магнитно-резонансная томография 107
3.6.2. Протонная спектроскопия головного мозга 111
3.6.3. Функциональная магнитно-резонансная томография головного мозга 116
3.7. Влияние антидиабетической терапии и режимов инсулинотерапии на когнитивные функции 117
3.8. Оценка когнитивных расстройств в зависимости от лабораторных показателей при сахарном диабете 129
3.9. Анализ нейровизузализационных исследований головного мозга в зависимости от когнитивных нарушений у пациентов с сахарным диабетом 140
Глава 4. Динамика когнитивных нарушений у пациентов с сахарным диабетом 146
4.1. Тенденция когнитивных нарушений за 5 лет без лечебно диагностических мероприятий у больных сахарном диабетом 1-го типа 146
4.2. Динамика когнитивных нарушений при сахарном диабете 1-го и 2-го типа на фоне когнитивной реабилитации 151
Глава 5. Алгоритм лечебно-диагностических мероприятий у больных сахарном диабетом с когнитивными нарушениями 168
5.1. Модель прогнозирования когнитивных нарушений при сахарном диабете 168
5.2. Оптимизация алгоритма лечебно-диагностических мероприятий при когнитивных нарушениях у пациентов с сахарным диабетом 170
5.3. Клинические наблюдения 172
Глава 6. Обсуждение 180
Выводы 191
Практические рекомендации 193
Приложение 194
Список сокращений и условных обозначений 198
Список литературы 200
- Механизмы формирования когнитивных нарушений при сахарном диабете
- Клиническая характеристика пациентов с сахарным диабетом
- Оценка когнитивных расстройств в зависимости от лабораторных показателей при сахарном диабете
- Клинические наблюдения
Механизмы формирования когнитивных нарушений при сахарном диабете
Мультикомпонентность и разнородность СД определяет полифакторность формирования когнитивных нарушений [Yuan X.Y., Wang X.G., 2017; Аметов А.С., Прудникова М.А., 2016]. Исследование факторов, играющих важную роль в формировании когнитивных нарушений, приобретает все большую актуальность в связи с прогрессирующим ростом патологии ЦНС различного генеза [Niеto-Sampedro M., Nieto-Dias M., 2005].
В последнее десятилетие доказано, что СД оказывает как прямое, так и опосредованное влияние на развитие осложнений со стороны ЦНС, проявляющихся функциональными и морфологическими нарушениями, в частности, когнитивными расстройствами [Гуляева Н.В., 2017].
В патогенезе когнитивных нарушений при СД выделяют множество причин их развития. Подразумевается, что недостаток инсулина, равно как и прочие нейроспецифические факторы, играет существенную роль, воздействуя на нейротрансмиттерную и нейрональную интеграцию [Gonzlez-Reyes R.E. et al., 2016].
К факторам, влияющим на пластичность головного мозга при СД, относится инсулин [Claudia A.G. et al., 2015]. Было показано, что максимальная экспрессия рецепторов к данному гормону обнаружена в гиппокампе, где определяется высокая концентрация синопсов, что указывает на ассоциацию между плотностью рецепторов и активностью нейронов [Салмина А.Б. и др., 2013]. Одной из причин, влияющих на формирование когнитивных расстройств, является резистентность рецепторов головного мозга к инсулину. Так, известно, что для его передачи необходимо, чтобы инсулиновые рецепторы и N-метил-D аспарт (NMDA) глутаматного рецептора подтипа 2B (GluN2B) присутствовали в синапсах, а фосфорилирование субстрата инсулинового рецептора происходило с участием протеин киназы В (Akt) глутаматного рецептора А1 (GluA1). Такая работа обеспечивает нормальную синаптическую функцию и нейропластичность, что может проявляться адекватными когнитивными функциями. На Рисунке 1 представлена схема физиологической передачи инсулина. Когда происходят сбои в передаче сигналов инсулина (например, при сниженной работе инсулинового рецептора или нарушении фосфорилирования субстратов рецептора, как при СД), отмечается синаптическая дисфункция (Рисунок 1, В) [Felice F.D., Benedict C., 2015].
A. Claudia и соавт. (2015) полагают, что изменение экспрессии (преобразование наследственной информации от гена в функциональный продукт — РНК или белок) и фосфорилирования субъединиц рецепторов инсулина лежит в основе нарушения синаптической передачи между нейронами, которое сохраняется на протяжении длительного времени после воздействия на синаптический проводящий путь («долговременная потенциация»). Именно эти изменения ответственны за нарушение так называемого гиппокамп-зависимого обучения вследствие нарушения синаптической пластичности и подавления синаптической регенерации [Claudia A.G. et al., 2015]. Изменения передачи инсулина в гиппокамп при болезни Альцгеймера были также описаны на моделях животных [Matsunaga Y., 2016]. Нарушение рецепторного взаимодействия инсулина в ЦНС имеет основополагающее значение для развития когнитивных нарушений у больных СД, которые относятся к группе высокого риска по развитию деменции [Qu Z. et al., 2011].
Другим возможным механизмом влияния инсулина на процессы нейропластичности является его функция как фактора роста. Так, в исследовании с использованием экспериментальных моделей СД in vitro и in vivo было продемонстрировано, что он регулирует выживание нейронов, действует как фактор роста и координирует механизмы пластичности [Brooker G.J. et al., 2000]. Предполагают, что инсулин и инсулиноподобный фактор роста-1 стимулируют нейрогенез, влияя на пролиферацию, дифференцировку и выживаемость нервных клеток [Chell J.M., Brand A.H., 2010].
Кроме того, центральная инсулинорезистентность связана с увеличением фосфорилирования тау-протеин, который представляет собой белок цитоскелета, регулирующий развитие нейронов и способствующий сборке и стабильности микротрубочек, являющихся важными для транспорта везикул в головной мозг. Семейство тау-белков представлено шестью изоформами в диапазоне от 352 до 441 аминокислот, полученных из одного гена путем альтернативного сплайсинга [Goedert M. et al., 2006]. Амино-концевой остаток (или «область проекции» микротрубочек) взаимодействует с плазматической мембраной нервных клеток. Карбокси-концевая область характеризуется наличием 3 или 4 повторов, обеспечивающих свойства тау-белков для стабилизации микротрубочек и способствующих их полимеризации. Фосфорилирование происходит с участием нескольких киназ [Ito H. et al., 2007; Rockenstein E. et al., 2007].
Почти 20% от тау-белка фосфорилируется в физиологических условиях [Lopez J.R. et al., 2010]. Внутриклеточные агрегаты избыточно гиперфосфорилированного тау-протеина характеризуют группу нейродегенеративных заболеваний под названием «таупатии» [Khoury N.B. et al., 2014; Боголепова А.Н., 2015]. Они делятся на спорадические нейродегенеративные заболевания (прогрессирующий надъядерный паралич, мультисистемная атрофия, деменция с тельцами Леви, болезнь Альцгеймера и др.) и ирритивные («раздражающие») (болезнь Гентингтона, Вильсона– Коновалова, Фара и др.) [Пономарев В.В., 2007]. Патогенез таупатий включает накопление белка в головном мозге и прогрессирующее нарушение работы синапсов, сопровождаясь снижением когнитивных функций [Chen Y.G., 2005; Wang J.Z., Liu F., 2008; Le Freche H. et al., 2012].
Токсичность тау-протеина связана с ацетилированием двух лизинов (K274 и K281), которые блокируют долговременные потенциалы в синапсах гиппокампа и могут приводить к нарушению памяти [Tracy T.E. Gan L., 2017]. Кроме того, ацетилированный тау-белок может ингибировать активность постсинаптических рецепторов глутамата, ассоциированных с нейропластичностью, которая представляет собой постоянный процесс ремоделирования и построения новых нейрональных связей, что и лежит в основе формирования памяти, внимания и приобретенных навыков [Карпова О.В. и др., 2014]. У таутрансгенных мышей было выявлено снижение возбудимости гиппокампа, отвечающего за формирование когнитивных функций [Hatch R.J. et al., 2017]. При исследовании мышей тау-P301L (модель изучения параметров обучения и памяти в молодом возрасте) было обнаружено, что сам тау-протеин играет положительную роль в развитии познавательных функций, но при этом его последующее гиперфосфорилирование имеет решающее значение в развитие когнитивных нарушений [Boekhoorn K. et al., 2006]. Одним из основных ферментов, участвующих в гиперфосфорилировании тау-белка и развитии деменции является киназа гликогенсинтаза 3 (GSK-3) [Sotiropoulos I. et al., 2017]. GSK-3 была впервые описана более 30 лет назад как фермент, фосфорилирующий гликогенсинтазу в ответ на действие инсулина и тем самым ингибирующий ее активность. Фермент занимает важное место в регуляции процессов нейропластичности и нейронального морфогенеза [Enman N.M., Unterwald E.M., 2012]. Среди недавних открытий обнаружено участие GSK-3 в синаптической пластичности, необходимой для регуляции процессов памяти и обучения [Brabley C.A. et al, 2012; Abbondante S. et al., 2014]. Результаты исследования S. Abbondante (2014) показали, что значительное снижение активности GSK-3 коррелирует с количеством инсулиновых рецепторов, которые широко экспрессируются в головном мозге [Jope R.S., Johnson G.V., 2004; Lu F.P. et al., 2009; Abbondante S. et al., 2014]. Данные C.G. Jolivalt и соавт. демонстрируют нарушение сигнального пути инсулина и активности фосфорилирования тау-белка в мозге мышей после 9 нед стрептозицин-индуцированного диабета [Jolivalt C.G. et al., 2008].
Кроме того, в процессе дефосфорилирования участвует фермент протеинфосфатаза (PP), который подразделяется на пять типов: РР1, PP2A, PP2B, PP2C и PP25, в зависимости от субстратной специфичности и чувствительности к конкретным активаторам и ингибиторам. Важно отметить, что PP2A является основной тауфосфатазой в естественных условиях в головном мозге [Liu F. et al., 2005]. Данные о влиянии различных тауфосфатаз на моделях с СД на развитие когнитивных нарушений мало изучены, по сравнению с GSK-3. Тем не менее, некоторые исследователи наблюдали снижение PP2A в мозге мышей с СД 1-го и 2-го типа [Li J., 2012; Jung H.J. et al., 2013].
Клиническая характеристика пациентов с сахарным диабетом
В исследование включили 126 пациентов с СД-го 1 типа. Группу контроля составили 25 здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и по возрасту (Рисунок 10).
Проведено обследование 204 пациентов (102 мужчины и 102 женщины) с СД 2-го типа, группа контроля включала 40 здоровых людей, сопоставимых по возрасту и полу (Рисунок 11).
При оценке хронических осложнений у больных СД 1-го типа наиболее часто встречалась диабетическая ретинопатия, которая по классификации разделили с учетом тяжести: непролиферативная была выявлена у 75,0% пациентов, препролиферативная – в 13,6%, пролиферативная стадия – в 9,1% случаев. Следующим по распространенности осложнением при СД 1-го типа была диабетическая полинейропатия, представленная сенсомоторной (94,1%) и автономной (5,8%) формами. Реже всего у пациентов верифицировали диабетическую нефропатию, которая была распределена на хроническую болезнь почек (ХБП) С1А2 – 78,3% случаев, ХБП С1А3 – 21,7% наблюдений.
У пациентов с СД 2-го типа осложнения были представлены по-другому. Самым частым была диабетическая нефропатия: ХБП С1А2 встречалась в 82,5% случаев, ХБП С1А3 – в 17,5% наблюдений. Вторым по частоте осложнением у больных СД 2-го типа была диабетическая полинейропатия, в основном за счет сенсомоторной формы (96,8% случаев), и в 3,2% наблюдений в виде диабетической стопы. Следующим хроническим осложнением верифицировали диабетическую ретинопатию, которая классифицировалась как непролиферативная в 82% случаев, препролиферативная – в 18% наблюдений.
При анализе анамнеза у пациентов с СД 1-го типа были выявлены следующие сопутствующие заболевания щитовидной железы: аутоиммунный тиреоидит, узловой зоб в стадии компенсации – 6 (4,8%) случаев, аллергические реакции на пищевые продукты или лекарственные препараты – 12 (9,5%), заболевания желудочно-кишечного тракта (желчнокаменная болезнь) и почек (хронический пиелонефрит) – 2 случая (1,6%).
У больных СД 2-го типа мы также анализировали сопутствующие заболевания, из которых наиболее часто были представлены гипертоническая болезнь (26,5% случаев), а также цереброваскулярные заболевания и инфаркт миокарда (11,8 и 10,8 %, соответственно) (Таблица 2).
При опросе участники исследования предъявляли различные жалобы, в связи с чем для систематизации полученных данных их разделили по нарушению когнитивных функций (Таблица 3).
Пациенты с СД 1-го типа обращали внимание на более медленное решение текущих вопросов на работе или в учебе, сложности в запоминании нового материала и освоении иностранного языка, нарушение концентрации внимания в течение длительного времени, быструю утомляемость. При анализе жалоб выявлено, что у половины пациентов этой группы имелись проблемы с вниманием и у трети – с памятью.
Оценка жалоб пациентов показала, что больные СД 2-го типа жаловались на нарушение памяти, имели трудности в запоминании нового материала, сложности в концентрации внимания в течение длительного времени, а также в изменении привычной программы каких-либо действий, быструю утомляемость, уменьшение скорости реакции. В связи с этим наиболее частые области нарушений включали внимание, память и управляющие функции.
Кроме того, был проведен анализ факторов, которые могут быть ассоциированы с когнитивными нарушениями, а именно: естественное или искусственное вскармливание в анамнезе, полная или неполная семья (родители пациента), в которой выросли; курение, прием алкоголя, употребление кофе, занятия физической культурой (освобождение только у пациентов, у которых СД 1-го типа манифестировал в школе), образование (Таблица 4).
Больные СД 1-го типа чаще находились на искусственном вскармливании, регулярно употребляли кофе и алкоголь, курили треть, в основном имели высшее образование и в большей половине случаев полную семью.
Пациенты с СД 2-го типа в половине случаев получали естественное вскармливание, часто употребляли кофе, меньше чем половина курящие, алкоголь употребляли 20% испытуемых, почти все пациенты имели высшее образование и большая часть полную семью, и только 7% получали менопаузальную гормональную терапию.
При оценке клинического статуса было установлено, что наиболее частым осложнением при СД 1-го типа являлась диабетическая ретинопатия, а при СД 2-го типа – нефропатия, тогда как полинейропатия имела место примерно в одинаковых пропорциях. У пациентов с СД 1-го типа чаще мы регистрировали патологию щитовидной железы (p = 0,02). При СД 2-го типа примерно у 26,5% больных была диагностирована гипертоническая болезнь и другая сосудистая патология (цереброваскулярные заболевания или перенесенный инфаркт миокарда), что может влиять на развитие и распространенность когнитивных нарушений.
Из протективных факторов, косвенно способных улучшать когнитивные функции, у пациентов с СД 1-го типа мы отмечали частое употребление кофе в дозе 1–2 чашки в сутки. Положительное влияние кофе на познавательную деятельность подтверждается также многоцентровым исследованием [Wu L. et al, 2016].
В нашем исследовании менее половины пациентов имели высшее образование, что исключает влияние низкого интеллекта на выполнение когнитивного тестирования в дальнейшем. Литературные данные подтверждают влияние интеллектуального статуса на выполнение когнитивных тестов [Alves L. et al., 2013]. Только 45% больных СД 1-го типа в грудном возрасте находились на естественном вскармливании. По данным B.L. Horta, грудное вскармливание положительно влияет на выполнение когнитивных тестов в проспективном исследовании [Horta B.L. et al., 2018]. В исследовании выявили, что почти половина пациентов с СД 1-го типа употребляли алкоголь.
Что касается пациентов с СД 2-го типа, большинство из них имели высшее образование, воспитывались в полной семье, менее половины употребляли алкоголь и редко курили, вместе с тем, чаще всего при рождении были переведены на смеси, и только 6,9% получали заместительную гормональную терапию. Данные B.K.Yoon (2018) указывают на благоприятное воздействие менопаузальной гормональной терапии на когнитивные функции [Bae J.M. , Yoon B.K., 2018].
Таким образом, у пациентов с СД в зависимости от типа заболевания жалобы различаются. Так, больные с СД 1-го типа жаловались на отвлекаемость, тогда как при СД 2-го типа чаще выявлялись снижение скорости запоминания информации, интеллектуальная ригидность, забывчивость на имена, что связано с поражением разных доменов когнитивных функций. Кроме того, выявлен ряд протективных (естественное вскармливание, употребление кофе, наличие образования) и негативных факторов (употребление алкоголя и курение, редкое назначение заместительной менопаузальной терапии) в формировании когнитивных нарушений в данной выборке. Из сосудистых осложнений у больных СД 1-го типа чаще регистрируется ретинопатия, а при СД 2-го типа – нефропатия, что также может ассоциироваться с развитием когнитивного дефицита.
Оценка когнитивных расстройств в зависимости от лабораторных показателей при сахарном диабете
Так на функцию памяти у пациентов с СД влиял возраст пациентов, наличие нефропатии, депрессии, частоты эпизодов тяжелой гипогликемии, а также количество тау-протеина в сыворотке крови. При анализе 2-ой части теста «12 слов» выявили, что более худшее его выполнение диагностируется у пациентов с полинейропатией.
Следующим этапом проанализировали ассоциацию качества жизни и теста «12 слов» часть 1 и часть 2 (Таблица 40), который не показал значимых корреляций.
У пациентов с СД жалобы были сопоставимы с результатами теста MoCA: внимание и управляющие функции, а также память с ухудшением выполнения 1 части теста «12 слов». По 2 части теста также отмечалось нарушение скорости запоминания у пациентов, которые делали ошибки в тесте «12 слов».
Затем отдельно для каждого типа СД был проведен корреляционный анализ влияния различных факторов (возраста, длительности заболевания, параметров углеводного обмена, осложнений, аффективных расстройств) на формирование когнитивных нарушений (Таблица 42).
При СД 1-го типа наличие когнитивных нарушений ассоциировано с большей длительностью заболевания, повышенным уровнем HbA1c, применением множественного режима инъекций инсулина, частыми эпизодами диабетического кетоацидоза и повышенным уровнем тау-протеина в сыворотке крови. Для СД 2-го типа наличие когнитивных нарушений ассоциировано с возрастом и повышенным уровнем тау протеина в сыворотке крови.
Затем провели оценку зависимости изменения выполнения теста «12 слов» при СД 1-го и 2-го типа (Таблица 43).
Ухудшение выполнения теста «12 слов», как для 1 части, так и для 2-ой при СД 1-го типа ассоциировано с повышением содержания тау-протеина в сыворотке крови. При оценке факторов, влияющих на выполнение теста «12 слов», как для 1 части, так и для 2-ой при СД 2-го типа играло роль наличие полинейропатии, депрессии и значение тау протеина.
Затем была проведена оценка дополнительных факторов при СД 1-го и 2-го типа (Таблица 44). Нами было выявлено, что частое употребление алкоголя и уровень образования также влияют на когнитивные функции у пациентов с СД 1-го типа, а уровень образования - у пациентов с СД 2-го типа, естественное вскармливание является протективным фактором для обоих типов СД.
Зарегистрировали повышение уровня тау-протеина (t=0,211, p=0,034) и снижение общего балла МоСА теста (t=-0,306, p=0,002) у больных с повышением возраста. Уровень тау-протеина был выше у пациентов с более выраженными когнитивными нарушениями (t=-0,672, p=0,001) и повышенным HbA1c (t=0,342, p=0,006).
С помощью ROC анализа в исследовании провели оценку значимости тау -протеина в качестве диагностического метода когнитивных нарушений и выявили, что при СД 1 типа чувствительность его определения составила 94%, специфичность - 73,9% (AUC 0,818±0,063) (Рисунок 18).
При опеределении ценности в диагностическом плане тау-протеина при СД 2-го типа выявили, что для диагностики когнитивных нарушений чувствительность была 91,7 %, специфичность - 74,4 % (AUC 0,770±0,081) (Рисунок 19).
Таким образом, в целом на развитие когнитивных нарушений при СД влияет уровень компенсации углеводного обмена, эпизоды тяжелых гипогликемий в анамнезе и повышенным тау-протеином в крови. При снижении когнитивных функций отмечается снижение качества жизни по домену материальное положение. Ухудшение выполнения теста «12 слов» отмечается с увеличением возраста и при развитии нефропатии и полинейропатии, тяжелых гипогликемий и повышением тау-протеина в сыворотке.
Для СД 1-го типа развитие когнитивных нарушений ассоциировано с большей длительностью заболевания, повышенным уровнем HbA1c, режимом множественных инъекций инсулина, частыми эпизодами диабетического кетоацидоза и повышенным уровнем тау-протеина в сыворотке крови, а также с более частым употреблением алкоголя.
При СД 2-го типа возникновение когнитивных нарушений ассоциировано с возрастом и повышенным уровнем тау-протеина в сыворотке крови, а также встречается у пациентов с полинейропатией. Тау-белок в сыворотке крови может использоваться в качестве диагностического маркера когнитивных нарушений у пациентов с СД с высокой вероятностью.
Клинические наблюдения
Клинический случай 1
Больной А., мужчина, возраст 28 лет, работающий менеджером. Жалобы: сложности концентрации внимания (плохо переключается с одного вида деятельности на другой), нарушение памяти (забывает имена клиентов, часто не может вспомнить что куда положил, плохо запоминает задания руководства). Анамнез СД 1-го типа: длительность заболевания 12 лет с частыми эпизодами кетоацидоза. Известно, что находился на искусственном вскармливании, вырос в полной семье, имеет высшее образование, курит и употребляет алкоголь. В течение последних 5 лет пациент получал помповую инсулинотерапию. Осложнения: диабетическая сенсомоторная полинейропатия нижних 173 конечностей; диабетическая препролиферативная ретинопатия; диабетическая нефропатия, хроническая болезнь почек, стадия 2 (СКФ – 74 мл/мин/1,73 м2).
Характеристика углеводного обмена: HbA1c – 9,2%, уровень глюкозы крови натощак – 8,7 ммоль/л, через 2 часа после приема пищи – 13,1 ммоль/л. Показатели вариабельности гликемии: стандартное отклонение (SD) гликемии – 3,9 ммоль/л, индекс длительного повышения гликемии (CONGA) – 5,7 ммоль/л, индекс лабильности гликемии (LI) – 8,5 (ммоль/л)2/час, индикатор качества контроля гликемии (индекс J) – 35,8, индекс риска гипогликемии (LBGI) – 5,7, индекс риска гипергликемии (HBGI) – 8,8, средняя амплитуда колебаний гликемии (MAGE) – 7,7 ммоль/л, среднечасовая скорость изменения гликемии (MAG) – 14,2 ммоль/л/час, продолжительность нахождения гликемии в целевых уровнях (TIR) – 22%. По данным мониторирования встречаются ночные гипогликемии.
По результатам MoCa теста – общий балл 24 (максимальный балл – 30), а именно: альтернирующий путь – 0 (1), «куб» – 1 (1), «часы» – 3 (3), называние – 3 (3), внимание – 4 (6), повторение фразы – 2 (2), беглость речи – 0 (1), абстракция – 2 (2), отсроченное воспроизведение – 3 (5), ориентация – 6 (6). Данные нейропсихологического тестирования подтверждают когнитивные нарушения, которые соответствовали жалобам пациента. Кроме того, в ходе проведения теста у пациента наблюдалась флюктуация внимания. По тесту «12 слов», в 1-ой части набрал 10 баллов, во 2-ой – 9, при этом отмечалось семантическое кодирование, что определяет гиппокампальный тип нарушения памяти.
Оценка аффективных расстройств по шкалы HADS таковых не выявила, а по данным опросника AdDQol имелось снижение диабет-зависимого качества жизни, параметров досуга, работы, стремления к достижениям, среднего значения по всем шкала.
При исследовании нейроспецифических белков выявили, содержание основного белка миелина составило 0,15 нг/мл, глиального фибриллярного белка - 0,12 нг/мл, S100 - 150,5 нг/л, тау протеина - 40,5 нг/мл, что значимо выше, чем в контрольной группе.
Данные стандартной МРТ головного мозга верифицировали признаки лейкоареоза (2 балла), атрофии в лобной и теменной области, что клинически проявляется нарушением памяти и внимания. Волюмометрия различных отделов показала уменьшение серого, белого вещества обоих полушарий, а также гиппокампа с обеих сторон. При функциональном исследовании головного мозга отмечали уменьшение активности в зоне Брока, что соответствует нарушению беглости речи. В результате спектроскопии обнаружено изменение увеличение метаболитов в гиппокампе, а именно N-ацетиласпартата – 1,8, фосфокреатина – 1,5.
В качестве когнитивной реабилитации пациенту были предложены занятия на компьютере в лицензированной программе (Scientific brain training, HAPPY Neuron Pro). Программа представляет собой сеты из упражнений разного уровня сложности на все когнитивные функции. Расписание было составлено так, чтобы пациент мог заниматься дважды в неделю по 40-50 минут. На первых занятиях выявляли сложности в заданиях на визуальную, вербальную и пространственную память (85%, 75% и 85% выполнения), зрительное и пространственное восприятие (60%), исполнительные функции (75%), а также на скорость обработки информации (75%), слуховое восприятие и визуальное внимание (по 50%). Кроме того, в среднем пациент тратил на упражнения от 30 до 53 минут.
Через 6 месяцев на повторном визите после забора крови регистрировали уровень гликемии натощак - 7,1 ммоль/л, HbA1c - 8,2%. Показатели вариабельности гликемии уменьшились по параметрам стандартное отклонение (SD) гликемии – 3,1 ммоль/л, индекса лабильности гликемии (LI) – 7,0 (ммоль/л)2/час, индикатора качества контроля гликемии (индекс J) -28,1, индекс риска гипогликемии (LBGI) – 3,8, индекс риска гипергликемии (HBGI) – 7,6, средняя амплитуда колебаний гликемии (MAGE) – 7,0 ммоль/л, продолжительность нахождения гликемии в целевых уровнях (TIR) увеличилось до 43 %.
По результатам MoCa теста отметили увеличение общего балла до 26 (максимальный балл – 30), а также улучшение выполнения заданий на альтернирующий путь – 1 (1) и внимание – 5 (6). В тесте «12 слов», в 1-ой части запомнил и воспроизвел 11 баллов, во 2-ой – 10.
По данным опросника AdDQol произошло увеличение баллов по всем шкалам, в особенности по показателям работа и стремление к достижениям.
При оценке качественных и количественных характеристик выполнения заданий в компьютеризированной программе выявили, что последние 2 недели 6-го месяца пациент выполнял задания на визуальную, вербальную и пространственную память, а также на вербальную память на 100%. Однако оставались ошибки в заданиях на зрительное и пространственное восприятие (87%), исполнительные функции (87%), а также на скорость обработки информации (89%), слуховое восприятие (75%) и визуальное внимание (92% выполнения).
Таким образом, у пациента с СД 1 типа в качестве факторов риска когнитивных нарушений выделили искусственное вскармливание, курение и прием алкоголя, частые эпизоды диабетического кетоацидоза в анамнезе, кроме того имелось нарушение углеводного обмена (помимо высоко HbA1c, отмечали повышение индексов вариабельности гликемии и эпизоды ночной гипогликемии), которые сопровождались развитием микроангиопатий. Помимо этого, жалобы пациентов соответствовали нарушенным функциям и по данным нейровизуализационных исследований выделили области интереса: атрофия лобной и теменной, а также снижение функциональной активности в зоне Брока и нарушение метаболизма и размера гиппокампа. Кроме того, увеличение нейроспецифических белков подтверждает отрицательный вклад метаболических изменений. После проведения когнитивной реабилитации, в данном случае компьютеризированного тренинга, у пациента улучшились параметры когнитивных функций, углеводного обмена и качества жизни. Однако результаты выполнения заданий регистрируют еще не полное улучшение когнитивных функций, в связи с чем требуется продолжить наблюдение и когнитивную реабилитацию в данном случае.
Клинический случай 2
Больная К., женщина, возраст 58 лет, работает парикмахером. Жалобы: забывчивость на имена, сложность в концентрации внимания длительное время, трудности в принятии нового, уменьшение быстроты реакции. Анамнез СД 2 типа: длительность заболевания 8 лет. Известно, что находился на искусственном вскармливании, выросла в полной семье, имеет среднее образование, не курит и не употребляет алкоголь, менопауза 3 года, препаратов эстрогенов или прогестерона не получает. Принимает комбинацию препаратов бигуанидов и сульфонилмочевины. Осложнения: диабетическая сенсомоторная полинейропатия нижних конечностей; диабетическая непролиферативная ретинопатия; диабетическая нефропатия, хроническая болезнь почек, стадия 2 (СКФ – 68 мл/мин/1,73 м2).
Характеристика углеводного обмена: HbA1c – 8,1 %, уровень глюкозы крови натощак – 8,2 ммоль/л, через 2 часа после приема пищи – 9,7 ммоль/л. Показатели вариабельности гликемии: стандартное отклонение (SD) гликемии – 2,5 ммоль/л, индекс длительного повышения гликемии (CONGA) – 5,6 ммоль/л, индекс лабильности гликемии (LI) – 7,9 (ммоль/л)2/час, индикатор качества контроля гликемии (индекс J) – 34,2, индекс риска гипогликемии (LBGI) – 5,5, индекс риска гипергликемии (HBGI) – 8,8, средняя амплитуда колебаний гликемии (MAGE) – 5,7 ммоль/л, среднечасовая скорость изменения гликемии (MAG) – 13,9 ммоль/л/час, продолжительность нахождения гликемии в целевых уровнях (TIR) – 34%.. По данным мониторирования встречаются ночные гипогликемии.