Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Литературный обзор 8
1.1 Краткие сведения о болезни Паркинсона 9
1.2 Терапия болезни Паркинсона 13
1.3 Хроническая двусторонняя электростимуляция субталамического ядра 20
1.4 Стимуляция субталамического ядра, клинические эффекты 24
1.5 Актуальность исследования 28
1.6 Резюме 35
Глава 2 Материалы и методы исследования 37
2.1 Клиническая характеристика обследованных больных 42
2.2 Методы исследования 49
2.3 Методика хирургического лечения 55
Глава 3 Результаты исследования 58
3.1 Характеристика групп на основе исходных показателей 58
3.2 Ведение пациентов исследуемых групп в послеоперационном периоде 67
3.3 Динамика моторных и немоторных симптомов БП на фоне хронической электростимуляции субталамического ядра 71
3.4 Резюме 90
Заключение 93
Выводы 103
Практические рекомендации 105
Список сокращений 106
- Терапия болезни Паркинсона
- Стимуляция субталамического ядра, клинические эффекты
- Методика хирургического лечения
- Динамика моторных и немоторных симптомов БП на фоне хронической электростимуляции субталамического ядра
Терапия болезни Паркинсона
В структур, а также преждевременным истощением ресурса батареи нейростимулятора. настоящее время ведущие специалисты в области функциональной хирургии не сходятся во мнении о необходимости использования МЭР во время операции. Многие клиники считают МЭР и макростимуляцию (интраоперационную тестовую стимуляцию) обязательным условием. Стереотаксический метод может иметь некоторую погрешность, связанную со стереотаксическими расчетами на МРТ (дисторзия), совмещением изображений компьютерной томографии (КТ) и МРТ, анатомической вариабельностью структур мозга, кривизной инструментов и т. д. Кроме того, стереотаксические операции без применения нейрофизиологического контроля не учитывают физиологические особенности подкорковых структур конкретного пациента. Субоптимальная имплантация электродов влечет за собой как недостаточный эффект нейростимуляции, так и необходимость использования более высоких параметров электростимуляции, что сопровождается риском развития побочных эффектов вследствие стимуляции смежных
При достаточном навыке использования технологии микроэлектродной регистрации время операции существенно не удлиняется. Кроме того, данная технология исключает необходимость проведения контрольного МРТ/КТ исследования, что также может укорачивать общую продолжительность операции.
К тому же, одной из специфических особенностей нейрохирургии БП является сравнительно пожилой возраст пациентов и сопутствующая потеря точности в случаях с выраженными атрофическими изменениями головного мозга. Во время проведения двусторонней DBS STN воздух, попадающий во внутричерепное пространство, может повлечь неточность окончательного положения электрода, в особенности на второй по очередности стороне операции. Более того, между степенью атрофических изменений головного мозга и объемом скапливающегося интракраниально воздуха, существует прямая взаимосвязь [84].
Накопленный за минувшие десятилетия практический опыт использования модернизированных технологий нейровизуализационной навигации и компьютеризированных математических расчетов в сравнении с нейрофизиологическими методиками не дает однозначного ответа на вопрос о целесообразности широкого внедрения МЭР в рутинную практику. Анализируя показатели ведущих нейрохирургических клиник (по данным международных публикаций с 2011 по 2016 гг. включительно), частота операций, проведенных при помощи микроэлектродной регистрации сопоставима с частотой операций, совершенных без использования нейрофизиологической верификации структуры-мишени. Существенных различий в частоте использования данных методик в различных странах мира не наблюдается. Ведущие клиники Италии и Франции предпочтительно используют стереотаксическую навигацию, основанную на высокоразрешающих МРТ; Германия, Нидерланды, Израиль – отдают предпочтение МЭР; в таких крупных странах как США и Канада соотношение методик составляет приблизительно 50 % на 50 %.
Целый ряд исследований, подтверждающих преимущество применения МЭР, был проведен в последние годы. Группа канадских ученых в ходе своей работы пришла к выводу, что тщательное определение границ STN во время DBS с использованием МЭР позволяет улучшить послеоперационный исход, хотя и приводит к удлинению операционного времени, и, вероятно, увеличению затрат на ее стоимость. Поставив своей целью подсчет соотношения точности локализации STN и характеристик МЭР, определяющих время операции, они ретроспективно подсчитали тщательность распознавания STN по данным регистрации 100 микроэлектродных траекторий. В завершении исследования было установлено, что время для двусторонней DBS с использованием МЭР может быть существенно сокращено без ущерба для точности нахождения мишени [85].
В июле 2013 г. другой группой исследователей университетской клиники Манитоба, Канада, были опубликованы результаты ретроспективного анализа графических данных и протоколов операций всех пациентов, которым проводилась STN DBS с января 2004 по март 2011 г. включительно. Представленные данные продемонстрировали заметные различия между стереотаксическими расчетами и нейрофизиологической локализацией STN в пользу использования МЭР [86]. Их немецкие коллеги подтвердили мнение, что имплантация системы для DBS, базирующаяся только лишь на МРТ расчетах и интраоперационной тестовой макростимуляции, может приводить к неоптимальной постановке постоянного электрода и последующему недостаточному клиническому эффекту [87]. Более того, ретроспективный анализ контроля окончательного положения стимулирующего электрода (440 позиций STN DBS у 221 пациентов) позволил Umemurа А с соавторами рассматривать применение МЭР как золотой стандарт идентификации структуры мишени. Изучив данные микроэлектродной регистрации одиночного тракта и послеоперационный исход, они подтвердили целесообразность использования данной хирургической методики [88]. Schlаier J. R. и коллеги на основании своих наблюдений заключили, что микроэлектродная регистрация и развернутое клиническое тестирование позволяют проводить коррекцию анатомического наведения даже в непредусмотренных областях возле МРТ-обозначенной цели [89]. Тщательный анализ использования двух различных методик, подкрепленный практическим опытом и прошлыми знаниями о становлении каждой из них, наконец, позволил исследователям одобрить использование МЭР с интраоперационной тестовой для более точного размещения электрода и улучшения качества жизни пациентов с рефрактерными к медикаментозному лечению расстройствами движений [90]. Наиболее грозное хирургическое осложнение – внутричерепное кровоизлияние, в ряде случаев выступает в роли главного аргумента против использования микроэлектродной техники. Zrinzo L. с соавт. провели анализ большого количества случаев возникновения геморрагических осложнений во время стереотаксических операций. Резюмируя клинические наблюдения, они выявили, что с повышенным риском внутримозгового кровоизлияния во время операции ассоциируются возраст пациентов и анамнез артериальной гипертензии. Хирургические факторы, увеличивающие риск кровоизлияний, включают использование микроэлектродной техники и проникновение через борозды и желудочки головного мозга. Тщательно выполненное нейровизуализационное исследование (в обоих случаях, планирование траектории доступа и верификации структуры-мишени) позволяет избежать хирургически опосредованного риска и создает видимость значительного снижения угрозы кровоизлияния и сопряженного с ним перманентного неврологического дефицита [91].
Стимуляция субталамического ядра, клинические эффекты
Во всех трех группах (основная группа, группа сравнения и контрольная группа) преобладали больные со смешанной формой заболевания, (87 %, 77 % и 83 % соответственно).
У всех пациентов учитывалась скорость развития симптомов БП, согласно которой они были распределены по вариантам темпа прогрессирования болезни на быстрый темп, при котором смена стадий заболевания происходит в течение 2 или менее лет; умеренный темп прогрессирования, при котором смена стадий происходит не менее чем через 2 года, но не более чем в течение 5 лет и медленный темп прогрессирования со сменой стадий более чем через 5 лет (В. Н. Шток и Н. В. Федорова, 1997). Распределение пациентов по темпу прогрессирования болезни представлено на Рисунке 2.3.
Таким образом в основной группе преобладали пациенты с умеренным темпом прогрессирования – 57 %, пациенты с медленным темпом прогрессирования составили 23 % больных и быстрый темп прогрессирования наблюдался в оставшихся 20 % случаев. В группе сравнения умеренный темп прогрессирования составил 53 %, и 30 % и 17 % пришлось на пациентов с медленным и быстрым темпами прогрессирования соответственно. Контрольная группа отличалась несколько более быстрым темпом прогрессирования заболевания – 30 %, тогда как умеренный (43 %) и медленный (27 %) темпы прогрессирования были сходными.
Все пациенты БП, включенные в исследование, получали консервативную медикаментозную терапию. Средняя доза леводопы для пациентов основной группы составила 1570 ± 922 мг/сут. (минимальная доза составила 700 мг/сут., разделенная на 5-6 приемов, максимальная – 5650 мг/сут.). Средняя продолжительность приема леводопы составила 8,7 ± 3,2 лет, а средняя длительность действия разовой дозы препарата (on-медикаментозного периода) 1.4 ± 0,6 часа. В группе сравнения средняя доза леводопы и длительности on-медикаментозного периода почти не отличалась от таковых в основной группе и составили 1369 ± 451 мг/сут. и 1,7 ± 0,6 часа, соответственно. Средняя продолжительность приема препаратов леводопы в группе сравнения составила 9.4 ± 3,03 лет. В контрольной группе средняя доза леводопы составила 621 ± 328 мг/сут., длительность on-медикаментозного периода – 2,4 ± 0,7 часа, средняя продолжительность приема леводопы – 11,9 ± 4 года.
Такое различие в показателях средней суточный дозы леводопы между ее значением в контрольной группе пациентов по сравнению с основной группой и группой сравнения имеет вполне логическое обоснование. Одним из показаний к хирургическому лечению БП является снижение эффективности суточной дозы леводопы, определяющее необходимость в увеличении дозировок препаратов заместительной терапии, изменении режимов и кратности приема лекарственных средств. Тогда как консервативное ведение пациентов БП предусматривает коррекцию медикаментозного лечения и колебания среднесуточной дозы леводопы в разумных пределах для каждого индивидуального пациента, и, как правило, не превышающих 800 мг в сутки. Средняя длительность on-медикаментозного периода в основной группе и группе сравнения не превысила 2 часов и была существенно ниже таковой в контрольной группе. Такое распределения вполне предсказуемо с учетом критериев отбора пациентов на хирургическое лечение, предусматривающих моторные флуктуации, снижение эффективности медикаментозного лечения и влияние симптомов болезни на качество жизни пациентов.
Продолжительность медикаментозной терапии, а именно, приема препаратов леводопы, была сопоставима у пациентов основной группы и группы сравнения и отличалась большей длительностью у пациентов контрольной группы, что, вероятно, связано с более высокой продолжительностью самого заболевания и возрастом больных данной категории.
Характеристика больных по степени тяжести моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий, показателям качества жизни и повседневной активности у пациентов, а также продолжительности медикаментозного лечения и средней суточной дозы леводопы представлена в Таблице 2.3.
Сопоставление степени тяжести моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий, среднесуточной дозы леводопы, продолжительности on-медикаментозного периода, показателей качества жизни и повседневной активности у пациентов БП в трех исследуемых группах Как видно из Таблицы 2.3, моторные флуктуации и дискинезии присутствовали у всех пациентов, однако наибольшая их выраженность наблюдалась в основной группе и группе сравнения. Эту разницу также можно отнести на счет показаний к хирургическому лечению БП. Показатели качества жизни были сопоставимы во всех трех исследуемых группах с небольшим преимуществом в контрольной группе. Повседневная активность оценивалась в on-медикаментозном и off-медикаментозном периодах. На пике действия препаратов леводопы (on-медикаментозный период) активность пациентов и их способность к самообслуживанию не отличались во всех трех группах и оставались относительно высокими. В отсутствии действия леводопы (off-медикаментозный период) активность пациентов в основной группе и в группе сравнения были низкими, пациенты нуждались в посторонней помощи в большей степени, нежели больные, составляющие контрольную группу.
В клинической картине заболевания у всех пациентов отмечались постуральные нарушения и вегетативные симптомы различной степени выраженности (запоры, нарушения мочеиспускания, себорея, слюнотечение, болевые синдромы). Подавляющее большинство пациентов по данным самоопросника оценка качества жизни РDQ-39 и при личной беседе, отмечали нарушение социальной адаптации, стигматизацию (в некоторой степени, связанную с недостаточностью самообслуживания) утрату профессиональных и личных контактов, снижение общего эмоционального фона и апатию. Кроме того, согласно оценке по IV части унифицированной рейтинговой шкалы болезни Паркинсона UPDRS, касающейся самочувствия пациентов в периоде включения, у всех пациентов выявлялись моторные флуктуации и лекарственные дискинезии, в ряде случаев присутствовали ранняя утренняя дистония, предсказуемые и непредсказуемые «выключения», а также такие симптомы как анорексия, тошнота, рвота, нарушения сна и ортостатическая гипотензия.
Методика хирургического лечения
Подбор первичной программы электростимуляции осуществлялся спустя одну неделю после имплантации внутримозговых электродов на протяжении всего последующего периода стационарного лечения (7–10 дней). Дополнительная коррекция первичной программы проводилась в первые три месяца после операции, когда происходил регресс последствий механической травмы головного мозга, связанной с имплантацией электродов. Программирование проводилось при помощи портативного телеметрического устройства N Vision Модель 8840. Данный клинический программатор позволяет просматривать и изменять параметры программы нейростимулятора, используя радиочастотную связь (Рисунок 3.3). Также пограмматор использовался для установления пределов допустимых самостоятельных изменеий на устройстве управления пациента (Рисунок 3.4).
При двусторонней стимуляции импульсы подаются, чередуясь между двумя полушариями, на 2 активных электрода (по одному в каждой гемисфере головного мозга). Программа стимуляции определяется конкретной комбинацией параметров ширины импульса, скорости, и амплитуды. Каждое полушарие может иметь 2 программы. Импульсы от различных программ никогда не оказывают воздействие одновременно.
Программы нейростимуляции могут быть объединены в группы. Каждая группа и связанные с ней программы могут использоваться для терапии определенных симптомов паркинсонизма (тремор, гипокинезия, ригидность, постуральные нарушения) в зависимости от преобладания в клинической картине заболевания тех или иных нарушений. Длительность импульса, амплитуда и электрод полярности запрограммированы отдельно для каждой программы в рамках группы. После того, как новая группа или новая программа создана, она содержит выведенные параметры. Следом за активацией группы, она начинает определять терапию или стимуляцию.
Подбор первичной программы нейростимуляции осуществлялся в off медикаментозном статусе пациента. В первую очередь стимуляция проводилась на стороне, где симптомы БП наиболее выражены. После контроля импеданса, амплитудные параметры постепенно увеличивались для определения порогов терапевтических и побочных эффектов и установления терапевтического окна для каждого электрода. На основании полученных данных производился выбор наиболее эффективных контактов электрода. Затем задавались оптимальные параметры нейростимуляции: длительность импульса 60 мс, частота стимуляции от 130 до 185 Гц, амплитуда импульсного тока от 1,5 до 4,5В. Недостаточная нейростимуляция приводила к неполному контролю двигательных нарушений, тогда как стимуляция с ибыточными параметрами могла повлечь возникновение побочных явлений за счет стимуляции смежных функциональных зон головного мозга. Коррекция параметров стимуляции и/или смена полярных электродов приводила к исчезновению побочных эффектов. После подбора оптимальных параметров программы с обеих сторон, нейростимуляция продолжалась в постоянном режиме. Спустя несколько часов непрерывного импульсного воздействия пациент принимал противопаркинсоническую терапию в прежней или меньшей дозе, обеспечивающей наилучший контроль двигательных функций в отсутствии лекарственных дискинезий. В дальнейшем программа нейростимуляции подвергалась уточнению параллельно с коррекцией медикаментозной терапии. Пациент обучался навыкам пользования личного устойства управления программой стимуляции.
По прошествии 6, 12 и 24 месяцев от начала лечения проводились оценка эффективности лечения и дополнительная корректировка параметров нейростимуляции. В течение 12 часов до осмотра пациенту необходимо было отменить прием дофаминергических препаратов. Оценка результатов проводилась в off- и on-медикаментозных состояниях с включенным нейростимулятором, работающим в режиме заданных в клинике параметров стимуляции. Результаты хирургического лечения сравнивались с дооперационными данными. Всем пациентам проводился индивидуальный подбор и коррекция доз дофаминергической терапии параллельно с электростимуляцией STN.
Проявления двигательных нарушений (раздел III шкалы UPDRS) у пациентов основной группы в on-медикаментозном состоянии уменьшились через 6 месяцев после операции на 43 % и сохраняли достигнутые значения на протяжении всего исследования. В группе сравнения по данному разделу также отмечалась отчетливая положительная динамика, однако не столь очевидная, как в основной группе. В контрольной группе пациентов двигательные нарушения в on-медикаментозном состоянии прогрессивно нарастали (p 0,02). Динамика двигательных нарушений в on-медикаментозном состоянии у пациентов исследуемых групп представлена в Таблице 3.8.
Динамика моторных и немоторных симптомов БП на фоне хронической электростимуляции субталамического ядра
Варьирование среднего балла выраженности личностной тревожности самоопросника Спилберга, STАI, не достигло статистически значимого критерия. Идентичные результаты продемонстрировала динамика среднего балла выраженности реактивной тревожности, STАI – во всех трех исследуемых группах колебания не достигали статистически значимой величины. Следовательно, хроническая стимуляция субталамического ядра в общем и интраоперационная микроэлектродная регистрация в частности, не оказывают значимого влияния на выраженность аффективных нарушений у пациентов БП. По данным современной литературы, закономерности развития когнитивных и аффективных симптомов на фоне хронической стимуляции субталамического ядра окончательно не ясны и сводятся к кратковременным изменениям в поведении пациента в раннем послеоперационном периоде. Вероятнее всего, причиной подобного патоморфоза являются изменения в работе дофаминергической медиаторной системы. При длительном наблюдении симптомы претерпевают ряд существенных изменений, и, наряду с достоверным уменьшением когнитивных расстройств, могут проявляться комбинацией множества своеобразных немоторных симптомов. Ряд исследований показал, что стимуляция STN чаще приводит к развитию острой и хронической психотической симптоматики по сравнению с результатами стимуляции бледного шара (Pаrsons TD, 2006). Однако ретроспективные исследования не дают однозначного ответа, связаны ли различия в развитии аффективных расстройств с выбором мишени, или являются следствием различного коморбидного нейропсихиатрического фона (индивидуальные личностные характеристики пациента, предшествующее лечение антидепрессантами, психотерапевтическая подготовка к предстоящему оперативному вмешательству, и другие) [66]. В ходе данного исследования случаев развития острой психотической симптоматики, поведенческих расстройств у пациентов обеих групп отмечено не было. Определенные трудности идентификации аффективных нарушений отчасти связаны с активной диссимуляцией пациентами имеющихся расстройств. Нарушения импульсного контроля и дофаминовый дизрегуляторный синдром вынуждают пациентов скрывать болезненные расстройства от родственников и медицинского персонала. Несомненно, подобная скрытность присутствует лишь у части больных и является результатом недостаточного доверия и приверженности к терапии, что обосновывает необходимость комплексного индивидуального подхода с привлечением нейропсихолога и других смежных специалистов. Динамика немоторных симптомов и аспектов повседневной жизни в послеоперационном периоде
Инсомния, нарушения мочеиспускания, запоры и ортостатические реакции не продемонстрировали существенной динамики у пациентов исследуемых групп на протяжении всего периода наблюдений. Незначительная отрицательная динамика показателей немоторных аспектов повседневной жизни, отмеченная у пациентов всех трех групп, по всей видимости, обусловлена естественным течением заболевания. Сложный патогенез симптомов, вовлекающий несколько медиаторных систем головного мозга, предопределяет низкую эффективность противопаркинсонической терапии и DBS STN в отношении данных нарушений.
Отдельного внимания заслуживает динамика интенсивности боли у пациентов оперированных групп на фоне DBS STN. В основной группе пациентов и в группе сравнения отмечалось значимое уменьшение боли и других сенсорных нарушений в послеоперационном периоде. Современные литературные данные располагают сведениями об эффективности нейростимуляции при хронических болевых синдромах [102–104], однако полученные нами результаты не позволяют прийти к определенным выводам, а данный вопрос требует дальнейшего изучения. Динамика показателей качества жизни и повседневной активности пациентов на фоне DBS STN
Исходя из результатов исследования, обнаруженная положительная динамика повседневной активности у пациентов на фоне DBS STN соответствует имеющимся данным о влиянии электростимуляции на качество жизни [62]. При этом, несмотря на различную степень прироста баллов по тестируемым показателям в группах пациентов с использованием МЭР и без, итоговый средний балл оказался сопоставим у пациентов обеих групп. Незначительная динамика данного показателя объясняется исходной высокой оценкой тестирования, отражающей аспект жизнедеятельности пациентов в наилучшем (on-медикаментозном) состоянии, когда действие лекарственных препаратов определяет максимальную степень повседневной активности. Повседневная активность пациентов и способность к самообслуживанию в off-медикаментозном состоянии в основной группе и группе сравнения существенно возросли на всем протяжении исследования по сравнению с группой контроля, в которой наблюдалось постепенное снижение баллов по данному показателю. Исходная степень недостаточности самообслуживания в группе сравнения была выше, чем в основной группе, однако, существенное улучшив свои значения в послеоперационном периоде, она достигла текущих показателей в основной группе, а набранное преимущество оказалось более значимым (по сравнению с таковым в основной группе) на первом и втором годах исследования. Отмеченная в обеих группах с DBS STN тенденция к дальнейшему росту баллов по данному показателю, по всей видимости, связана с более полной адаптацией пациентов к хронической стимуляции и самостоятельном изменении индивидуальных параметров и режимов стимуляции в заданных в клинике пределах.