Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 17
1.1. Глобальное бремя сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний в современном обществе. Стратегии снижения заболеваемости и смертности 17
1.2. Концепция факторов риска развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний 22
1.3. Стратификация риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний 34
1.4. Особенности прогрессирования ранней цереброваскулярной патологии 40
Глава 2. Материалы, методология и методы исследования 57
2.1. Материалы исследования 57
2.2. Методология и методы исследования 59
2.3. Статистическая обработка полученных результатов 73
Глава 3. Комплексная оценка риска развития инсульта у лиц разных возрастных групп 75
3.1. Оценка пятилетнего риска развития инсульта в рандомизированной выборке лиц молодого, среднего возраста и старше (выборка I) 75
3.2. Сопоставительный анализ риска инсульта по данным Фрамингемской шкалы и шкалы «Рискометр инсульта» у пациентов, перенесших инсульт (выборка II) 90
Глава 4. Распространенность сосудистых факторов риска в популяции лиц трудоспособного возраста 40-59 лет 97
4.1. Встречаемость сосудистых факторов риска в популяционной выборке у лиц трудоспособного возраста 40-59 лет (выборка III) 97
4.2. Количественная оценка сосудистых факторов риска в популяционной выборке и трансформация риска в развитие сосудистых осложнений 110
4.3. Анализ контроля сосудистых факторов риска в популяции лиц трудоспособного возраста 40-59 лет 113
4.4. Стратификация риска развития инсульта у лиц трудоспособного возраста 40-59 лет 115
Глава 5. Нейровизуализационные феномены в популяции лиц трудоспособного возраста 40-59 лет 118
5.1. Феноменология изменений головного мозга, выявляемых с помощью магнитно-резонансной томографии при скрининге популяции лиц 40-59 лет 118
5.2. Сосудистые факторы риска, ассоциирующиеся с формированием выраженной гиперинтенсивности белого вещества, в трудоспособном возрасте 40-59 лет 125
5.3. Гиперинтенсивность белого вещества как дополнительный фактор стратификации риска с помощью комплексных шкал оценки риска 129
5.4. МРТ-изменения головного мозга при асимптомной нелеченой артериальной гипертензии в трудоспособном возрасте 40-59 лет 131
5.5. Количественная оценка микроструктурных изменений визуально неизмененного вещества головного мозга по измеряемому коэффициенту диффузии при асимптомной нелеченой артериальной гипертензии в трудоспособном возрасте 40-59 лет 136
Глава 6. Особенности когнитивных и эмоциональных расстройств у лиц трудоспособного возраста 40-59 лет 139
6.1. Распространенность когнитивных и эмоциональных расстройств в популяционной выборке (выборка III) и их взаимосвязь с сосудистыми факторами риска и структурными изменениями головного мозга по данным нейровизуализации 139
6.2. Взаимосвязь когнитивных и эмоциональных расстройств с МРТ-микроструктурными изменениями визуально неизмененного белого вещества головного мозга и выраженностью гиперинтенсивности белого вещества при асимптомной нелеченой артериальной гипертензии 144
Глава 7. Биомаркеры раннего сосудистого повреждения и система антиоксидантной защиты у лиц трудоспособного возраста 40-59 лет 151
Глава 8. Обсуждение полученных результатов 162
8.1. Стратификация риска развития инсульта у лиц в разных возрастных группах 163
8.2. Распространенность сосудистых факторов риска в популяции лиц трудоспособного возраста 40-59 лет 169
8.3. Нейровизуализационные феномены у лиц трудоспособного возраста 40-59 лет 176
8.4. Особенности когнитивных и эмоциональных расстройств у лиц трудоспособного возраста 40-59 лет 192
8.5. Биомаркеры и механизмы раннего сосудистого повреждения и система антиоксидантной защиты у лиц трудоспособного возраста 40-59 лет 200
Заключение 209
Выводы 212
Практические рекомендации 214
Список сокращений и условных обозначений 216
Список литературы 219
- Глобальное бремя сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний в современном обществе. Стратегии снижения заболеваемости и смертности
- Оценка пятилетнего риска развития инсульта в рандомизированной выборке лиц молодого, среднего возраста и старше (выборка I)
- Взаимосвязь когнитивных и эмоциональных расстройств с МРТ-микроструктурными изменениями визуально неизмененного белого вещества головного мозга и выраженностью гиперинтенсивности белого вещества при асимптомной нелеченой артериальной гипертензии
- Биомаркеры и механизмы раннего сосудистого повреждения и система антиоксидантной защиты у лиц трудоспособного возраста 40-59 лет
Глобальное бремя сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний в современном обществе. Стратегии снижения заболеваемости и смертности
На рубеже веков произошли существенные сдвиги состояния здоровья и заболеваемости населения большинства экономически развитых стран мира. Их основная направленность заключается в быстрых переменах показателей общественного здоровья, трансформации типа патологии в виде неизменного тренда снижения смертности от инфекционных заболеваний и увеличения доли хронических неинфекционных болезней (Суслина З.А. с соавт., 2009; Скворцова В.И. с соавт., 2018; Пирадов М.А. с соавт., 2018; Шальнова С.А., Драпкина О.М., 2019; Krishnamurthi R.V. et al., 2013; WHO. Global status report on noncommunicable diseases, 2014). Указанные изменения привели к принципиальному видоизменению структуры смертности населения, в которой на сегодняшний день доминируют три группы заболеваний: сосудистые поражения сердца, сосудистые поражения мозга и злокачественные новообразования (Wilson L. et al., 2017).
В настоящее время ССЗ являются одной из главных причин потери работоспособности, снижения качества жизни пациентов и смертности в Российской Федерации (Федеральная служба государственной статистики, 2019). Согласно данным официальной статистики, в 2014 г. в России от ЦВЗ умерли 200 тыс. человек (из них 15% в трудоспособном возрасте) и проживало около 1 млн человек, перенесших инсульт (Демографический ежегодник России, 2019).
Во всех развитых странах мира фиксируется рост распространенности ССЗ, как среди мужчин, так и женщин (Faster V. et al., 2011; Lundberg G.P. et al., 2016). В качестве одной из ведущих причин рассматривается, связанный с успехами современной медицины, рост продолжительности жизни и, соответственно, увеличение доли пожилых лиц в структуре населения растет. Среди других причин называется влияние урбанизации на развитие сердечнососудистых и цереброваскулярных заболеваний. Урбанизация рассматривается фактором, сочетающимся с нездоровым образом жизни, за счет увеличения приверженности к курению, употреблению алкоголя, консервированных продуктов с высоким содержанием соли и повышенным содержанием жиров, а также снижением физической активности (Barnett H.J., 2014). Исследователи указывают на значение того, что жизнь в мегаполисе сопряжена с психосоциальным стрессом, переходом от традиционной кулинарии к готовым и обработанным пищевым продуктам, которые часто содержат много калорий, соли и жира (Von Bibra H. et al., 2016). Таким образом, урбанизация рассматривается триггером формирования новых факторов риска (ФР) сердечно-сосудистых заболеваний, что заставляет задуматься над необходимостью разработки превентивной популяционной стратегии, направленной на сдерживание патологическое действия на человека ритма жизни, ее уклада и окружающей среды с формированием модели правильного образа жизни и заботы о своем здоровье.
Другим фактором, способствующим росту заболеваемости, является «омоложение» сосудистых заболеваний. В целевых исследованиях, с помощью современных инструментальных технологий коронарный атеросклероз выявляется более, чем у половины мужчин старше 40 лет. Подтверждением «омоложения» сердечно-сосудистых заболеваний является смертность от них. Она лиц увеличилась в возрасте 20-24 года на 82%, в возрасте 25-29 лет на 76%, в возрасте 30-35 – на 63% (Медик В.А., 2003).
Высокая распространенность ССЗ и их неуклонный рост сопряжен с повышением обращаемости за медицинской помощью, что формируют основной объем затрат на профилактику и лечение (Бойцов, С.А. с соавт., 2017). С начала XXI столетия в лечебных учреждениях нашей страны стало ежегодно обращаться более 20 млн. человек с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Очевидно, что материальные вложения исключительно в лечение болезней, без должного развития превентивных стратегий, становятся фактором, ассоциированным с потенциальным увеличением числа больных и усугублением экономического бремени проблемы (Широков Е.А., 2011). Медико-социальная ситуация, связанная с такими изменениями, определяется некоторыми авторами как «глобальный сердечно-сосудистый кризис, который развивается, несмотря на внедрение в клиническую практику новейших методов диагностики и лечения» (Симоненко В.Б. с соавт., 2013).
При разработке мер контроля и профилактики следует учитывать происходящую трансформацию структуры заболеваемости сердечно-сосудистой патологии. Результаты крупных международных исследований продемонстрировали нарастающее преобладание частоты инсультов над инфарктами миокарда (почти на 30%) среди нозологий в структуре сердечнососудистой заболеваемости. Учитывая, что инсульт признан глобальной эпидемией, угрожающей человечеству (Feigin V. L. et al., 2016, 2017), особую значимость приобретает оценка факторов риска инсульта и уровень расчетного риска инсульта в трудоспособной популяции лиц среднего возраста.
Катастрофичность ситуации становится особенно наглядной при анализе такого статистического показателя, как смертность. В общей структуре смертности населения Российской Федерации ССЗ составляют 56%, среди них около 85% связаны с ишемической болезнью сердца (ИБС) и ЦВЗ (Оганов О.Р. с соавт., 2017). При этом, как уже указывалось ранее смертность от ССЗ лиц в возрасте 20-24 года увеличилась на 82%, в возрасте 25-29 лет – на 76%, 30-35 – на 63% (Медик В.А., 2003).
Нельзя не отметить, что начало XXI века отмечено позитивными тенденциями смертности в большинстве развитых стран мира. В последние два десятилетия в развитых странах наблюдалось снижение сердечно-сосудистой смертности (Mendis, Sh. et al., 2014). С 2000 по 2009 г.г. аналогичные показатели смертности в России также уменьшились, в основном за счет женщин. Так, за период с 2005 по 2016 г. смертность от ЦВЗ понизилась более чем на 40% (с 324,1 на 100 тыс. населения в 2005 г. до 190,8 на 100 тыс. в 2016 г.). В структуре смертности от ЦВЗ смертность от инсульта снизилась на 41% и составила 123,2 на 100 тыс. населения по результатам 2016 г. (Скворцова В.И. с соавт., 2018). По данным Росстата в период с 2005 по 2016 г. число умерших от болезней системы кровообращения сократилось с 56,4 до 47,8 % от числа умерших от всех причин (Федеральная служба государственной статистики, 2017).
В то же время смертность от инфаркта миокарда напротив повышалась, как среди всего населения - на 8%, так и среди мужчин (4,9%), и среди женщин (11,7%) (Оганов О.Р. с соавт., 2017). Поэтому, несмотря на снижение смертности от ЦВЗ, в России показатели общей смертности от ССЗ в последние годы все еще превышают аналогичные показатели для стран Евросоюза (Вишневский А. с соавт., 2016).
Наиболее серьезным поводом для волнения является ранний возраст смерти от ССЗ в развитых странах, включая Россию (Boot E. et al., 2020). За счет преждевременной смерти населения трудоспособного возраста ежегодно теряется около 2 млн лет потенциально активной жизни населения страны. Основная доля потерянных лет (около 85%) приходится на мужчин, у которых пик смерти от ССЗ наблюдается в наиболее трудоспособном возрасте, составляет 25-60 лет (Оганов О.Р. с соавт., 2017).
Сходная печальная тенденция характерна для инсульта. По данным системного анализа Global Burden of Stroke (GBS), отмечено не только возрастание с 1990 по 2016 г.г. инцидентности инсульта во всем мире на фоне снижения смертности, но и резкое увеличение частоты инсульта при достижении 50-ти летнего возраста, как у мужчин, так и женщин (Johncon C.O. et al., 2019; Smajlovi D., 2015; Brainin M. et al., 2020). При этом известно, что до 85-90% случаев инсульта, вероятно, могут быть предотвращены при своевременном и действенном проведении профилактических мероприятий (Стаховская, Л. В. С соавт., 2017; Sarikaya H. et al., 2015; Scutelnic A. et al., 2020).
Современные превентивные мероприятия и рекомендации преимущественно сфокусированы на лицах из групп высокого риска, которые составляют небольшую долю из тех, у кого в будущем разовьется инсульт (Cox J.L. et al., 2011; Naghavi M. et al., 2015; Hankey G.J. et al., 2014; Esenwa C. et al., 2015). Признавая эффективность данного подхода для лиц с высоким уровнем риска, M. Brainin и коллеги (2020) указывает на его ограниченность в оценку риска и терапии ряда важных факторов риска, связанных с поведенческими особенностями, повседневным образом жизни (Brainin M. et al., 2020). При этом доступны данные о том, что большая часть сердечно-сосудистых осложнений происходит на фоне умеренного и низкого риска (Brindle P. et al., 2003; Kelly P.J. et al., 2016). По данным различных исследований, около 80% случаев инсультов и кардиоваскулярных событий регистрируются у пациентов, у которых при традиционной оценке ретроспективно риск ССЗ определяется как низкий или средний. В результате, эти лица оказываются ложно заверены, что защищены от серьезных сердечных и мозговых проблем (Оганова Р.Г., Хальфина Р.А., 2007; Кардиоваскулярная профилактика 2017; Feigin V.L. et al., 2020).
Таким образом, к настоящему времени накапливаются данные о недостаточной эффективности концепции «высокого риска» в профилактике инсульта и острых сердечно-сосудистых событий на популяционном уровне. Так, Кохрановский метаанализ 15 рандомизированных контролируемых исследований, оценивавший пользу от медицинских осмотров по сравнению с их отсутствием в общей сложности у 251 891 взрослого пациента в течение периода наблюдения от 1 до 15 лет, не продемонстрировал влияния проводимых осмотров на показатели общей смертности (Krogsbll, L.T. et al., 2019). Специалисты в области эпидемиологии и сердечно-сосудистой патологии указывают на острую потребность в пересмотре значимости имеющихся стратегий определения риска и необходимых превентивных вмешательств, принятии новых, более эффективных, доступных и широко применимых технологий оценки риска (в том числе с акцентом на персонификацию) и подходов к его снижению - в качестве дополнения к уже существующим стратегиям в борьбе с инсультом (Hachinski V. et al., 2019).
Оценка пятилетнего риска развития инсульта в рандомизированной выборке лиц молодого, среднего возраста и старше (выборка I)
Структура заболеваний у 675 пациентов исследованной выборки была представлена разнообразными нозологиями, включая хроническую сосудистую патологию головного мозга, нейроинфекционные, нейродегенеративные заболевания, патологию периферической нервной системы, соматоформные расстройства и т.д. Пациенты с инсультом/ТИА как в острой фазе, так и в анамнезе, исключались согласно дизайну исследования.
При оценке распределения исследуемых больных по возрастным группам в зависимости от пола были получены следующие данные (табл. 3.1). В структуре исследуемых по полу преобладали женщины, доля которых составляла 64,1% (433 пациентов), доля мужчин составляла 35,9% (242 пациентов). При этом в структуре пациентов мужского пола отмечался существенно более высокий процент возрастной категории 30-39 лет, доля которой составляла 23,1% (среди женщин – 15,9%). В свою очередь, пациенты женского пола характеризовались более высокой долей исследуемых в возрасте 50-59 лет, составлявшей 27,0% (у мужчин – 16,1%). Различия структуры пациентов по возрастным категориям в зависимости от пола были статистически значимы (p=0,014).
На рисунке 3.1 представлено распределение мужчин и женщин по возрасту.
С увеличением возраста исследуемых происходило постепенное увеличение доли пациентов, характеризовавшихся более высокими степенями риска инсульта. При этом до достижения 50 лет динамика распределения пациентов по степеням риска была не такой значительной. Так, если среди исследуемых в возрасте 20-29 лет доля низкого и низкого-умеренного риска составляла подавляющее большинство – 93,5%, то в 30-39 лет она снижалась только до 88%, а в 40-49 лет – до 79,9%. В возрастной группе пациентов 50-59 лет доля низкого и низкого-умеренного риска резко снижалась почти в 2 раза до 42,3%. Также в 50-59 лет значительно возрастала доля высокой и более степени риска инсульта, по сравнению с возрастной категорией 40-49 лет: с 6,9% до 28,2% (табл. 3.2). Результаты аналогичной оценки с учетом гендерной принадлежности приведены в таблице 3.3.
Был проведен стратифицированный по полу анализ уровня пятилетнего риска развития инсульта, рассчитанного с помощью шкалы «РискометрТМ инсульта» в зависимости от возраста. Все участники были разбиты на группы по пятилетиям и для каждой группы рассчитана описательная статистика уровня риска. Кроме этого, был приведен анализ доли участников с повышенным уровнем риска (3% и более, 4% и более, 9% и более) в каждой возрастной группе (рис. 3.2).
Для обеих страт (мужчины и женщины) можно отметить группу «50-54 лет», с которой начинается неуклонный рост как доли пациенты с повышенным риском, так и медианы риска.
Так для мужчин 50-54 лет медиана пятилетнего риска развития инсульта 4% (рис. 3.3), т.е. высокого и очень высокого риска, составила 2,805% (1,752%; 3,758%), доля участников с риском более 4% составила 25%, для мужчин возраста 50+ лет медиана пятилетнего риска развития ЦВЗ составила 6,06% (3,025%; 15,01%), кумулятивная доля участников с риском более 4% составила 65,9% (Гнедовская Е.В. и соавт., 2016).
Для женщин 50-54 лет медиана пятилетнего риска развития инсульта 4%, составила 1,315% (0,933%; 2,287%), доля участников с риском более 4% составила 11,7%; для женщин возраста 50+ лет медиана пятилетнего риска развития ЦВЗ составила 2,98% (1,51%; 8,67%), кумулятивная доля участников с риском более 4% составила 42,5%.
При сравнении мужчин и женщин отмечается относительно низкий риск в обеих стратах в группах до 35 лет. Затем риск у мужчин становится заметно больше. После 50 лет в обеих стратах происходит неуклонный рост значения риска в обеих стратах при бОльших значениях у мужчин.
При сравнении долей мужчин и женщин с риском более 4% в нашей выборке мы обнаружили статистическую значимость для группы 55-59 лет (p=0,0144), для других групп старше 35 тенденция схожая, однако на имеющихся данных статистически значимой разницы при критическом уровне в 0,05 обнаружить не удалось.
У мужчин увеличение доли высокого-очень высокого риска (9%) зафиксировано в возрасте 45-49 лет с дальнейшим неуклонным повышением. Доля женщин, имеющих аналогичный риск инсульта (9%), начинала увеличиваться позднее в возрасте 55-59, также с дальнейшим неуклонным повышением, несколько отставая от мужчин по абсолютным значениям (Рис. 3.2).
Таким образом, возрастание риска инсульта у мужчин начинается раньше, чем у женщин и носит более выраженный характер.
Взаимосвязь когнитивных и эмоциональных расстройств с МРТ-микроструктурными изменениями визуально неизмененного белого вещества головного мозга и выраженностью гиперинтенсивности белого вещества при асимптомной нелеченой артериальной гипертензии
На данном этапе работы была выделена группа пациентов с впервые выявленной и, соответственно, нелеченой АГ без кардиальных и цереброваскулярных событий. Выборка составила 82 чел. У всех включенных в данную группу лиц уровень тревоги/депрессии не превышал 10 баллов, то есть субклинически выраженной тревоги и депрессии. Проводилось исследование взаимосвязи депрессии, тревоги и трудностей запоминания с выраженностью ГИБВ и микроструктурных изменений визуально неизмененного вещества головного мозга (по ИКД). Группу контроля составили лица сопоставимы по полу и возрасту, но без АГ.
Среди 82 обследуемых АГ 1 степени (52 (48; 55) лет) диагностирована у 41 (50%) пациентов, АГ 2 степени (53 (49; 57) лет) – у 25 (30%) пациентов, АГ 3 степени (57 (50; 59) лет) – у 16 (20%) пациентов. Распределение по степени АГ в группах мужчин и женщин представлено на рис. 6.3. Далее данные группы обозначены как АГ1, АГ2 и АГ3, соответственно.
Выполнено сравнение изменения ИКД в группе лиц с нормальными значениями АД. В группе пациентов с впервые выявленной нелеченой АГ были обнаружены изменения ИКД разной локализации по сравнению с нормой, в зависимости от тяжести АГ: при АГ2 в передних отделах таламуса и валике мозолистого тела, при АГ3 в передних отделах таламуса, валике мозолистого тела, гиппокампе и поясной извилине. Для многих из исследуемых областей имелись и межгрупповые различия, что в целом отражало нарастание изменений со степенью АГ (рис. 6.4).
Оказалось, что по мере усугубления тяжести АГ (АГ 3 степени) было отмечено продолженное вовлечение в патологический процесс (по данным ИКД) других структур головного мозга, таких как крючковидный пучок, глубокие и юкстракортикальные отделы переднего и заднего белого вещества. Эти зоны показали связь не только с депрессией и тревогой, но и нарушениями запоминания.
Уточнялись связи ИКД визуально неизмененного вещества мозга и количества очагов ГИБВ в выделенных областях с клиническими результатами оценки тревоги, депрессии (ГШТД) и отсроченного запоминания (тест запоминания 10 слов по А.Р.Лурия) (табл. 6.3, 6.4) в зависимости от тяжести АГ. При АГ 1 степени ассоциаций выявлено не было. В группе пациентов с АГ 2 степени была обнаружена прямая корреляционная связь депрессии (в баллах) с величиной ИКД в таких зонах мозга как гиппокамп, передние отделы таламуса, переднее и заднее глубокое белое вещество (табл. 6.3) (Добрынина Л.А., Гнедовская Е.В., 2016).
Наиболее яркие результаты были получены в группе пациентов с нелеченой впервые выявленной АГ 3 степени (табл. 6.4). Статистический анализ обнаружил обратную корреляционную связь умеренной силы между данными тестирования на отсроченное запоминание как с величиной диффузии (по ИКД) в гиппокампе, крючковидном пучке, передних отделах таламуса, так и с количеством очагов ГИБВ в переднем перивентрикулярном белом веществе, чего не было выявлено в группе лиц с АГ 2 степени.
Такая же оценка тревоги и депрессии в группе лиц с АГ 3 степени продемонстрировала прямую корреляционную связь умеренной силы с величиной ИКД в таких функционально значимых зонах мозга как крючковидный пучок, юкстакортикальное заднее белое вещество, а также с выраженностью ГИБВ (количеством очагов) во всех исследуемых зонах интереса (переднее белое вещество и глубокое заднее белое вещество). Депрессия (в баллах) также показала прямую корреляционную связь умеренной силы с величиной ИКД не только в крючковидном пучке, юкстакортикальном заднем белом веществе, как это было показано при тревоге, но также в поясной извилине, юкстакортикальном и глубоком переднем белом веществе. Также была выявлена прямая корреляционная связь умеренной силы с выраженностью ГИБВ в большинстве исследованных функциональных зон переднего и заднего белого вещества головного мозга (Добрынина Л.А., Гнедовская Е.В. с соавт., 2016).
Резюмируя данный раздел работы, можно констатировать, что нами были получены убедительные данные наличия структурной основы эмоциональных нарушений и расстройств памяти у трудоспособных лиц среднего возраста. На начальных этапах она представлена МРТ-микроструктурными изменениями в виде изменения ИКД в визуально неизмененном белом веществе головного мозга. Наиболее ранимыми оказались глубокие отделы головного мозга, явившие основу для субклинических проявлений цереброваскулярных нарушений. Например, на ранних стадиях АГ в основе субклинической депрессии, лежат микроструктурные изменения таких зон мозга как гиппокамп, таламус и глубокие отделы полушарий головного мозга (рис. 6.5). Продемонстрировано очевидное существенное значение АГ в развитие данных клинических проявлений и микроструктурных изменений в функционально значимых зонах головного мозга.
Таким образом, популяция трудоспособных лиц среднего возраста характеризуется значительной распространенностью жалоб когнитивного характера в виде снижения памяти и внимания (46%). При этом объективно выявляемые когнитивные нарушения определяются у 64% обследованных. Эмоциональные расстройства легкой или умеренной степени также не являются редкими, обнаруживая определенную взаимосвязь с КН. Собственно наличие жалоб на когнитивные трудности в основном было сопряжено с наличием и выраженностью тревоги и депрессии.
Проведенный анализ выявил связь наличия, формы КН и их тяжести с имеющимися факторами риска цереброваскулярных нарушений. Так, АГ и наличие атеросклеротических бляшек в БЦА сопряжены с выявлением ОКН+. Напротив, курение ассоциировалось с верификацией КН в сочетании с отсутствие субъективных жалоб (группа ОКН-), что отражает недооценку состояния ментального здоровья.
Следует отметить, что выявляемые в популяции мегаполиса когнитивные расстройства были тесно взаимосвязаны с наличием структурных изменений головного мозга (по данным МРТ). Наиболее отчетливо это показано для групп ОКН, независимо от наличия жалоб. У этих пациентов чаще были верифицированы изменения по типу ГИБВ, роль которых в развитии когнитивной дисфункции ранее была убедительно показана.
Установлена структурная основа когнитивных и эмоциональных нарушений в популяции трудоспособных лиц 40-59 лет, представленная МРТ-микроструктурными изменениями в виде увеличения диффузии по данным ИКД на ранних стадиях АГ в гиппокампе, таламусе и глубоких отделах полушарий головного мозга, а при АГ 3 степени – распространением изменений диффузии с повышением ИКД на иные зоны мозга – крючковидный пучок, поясную извилину, а также переднее и заднее белое вещество.
Биомаркеры и механизмы раннего сосудистого повреждения и система антиоксидантной защиты у лиц трудоспособного возраста 40-59 лет
Актуальность поиска биомаркеров раннего поражения сосудов и мозга обусловлена возможностью их потенциального использования для диагностики субклинических стадий и проведения первичной профилактики.
Дизайн данного фрагмента исследования по поиску биомаркеров раннего повреждения сосудистой стенки и мозга, предполагал исследование циркулирующих показателей крови, потенциально связанных с ведущими механизмами поражения сосудов и мозга и стресс-индукции и уточнение их взаимосвязей с объективно выявляемыми признаками сосудистых изменений. Оценка изменений в сосудах проводилась по величине КИМ (выполнено с помощью ДС магистральных артерий головы), мелких церебральных сосудов - по нейровизуализационным паттернам ЦМА.
Одним из основных посылов данного нашего исследования было уточнение роли стресс-индукции как патогенетического механизма ранних сосудистых изменений. Известным фактом является то, что стресс является триггером для активации симпатического звена автономной нервной системы и оптимизации работы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Эти изменения приводят к определенным нейрохимическим, нейротрансмиттерным и гормональным реакциям. Данные реакции можно охарактеризовать как компенсаторно-приспособительные, носящие физиологический, протекторный характер, однако необходимо понимать, что они могут вести к нормализации гомеостаза только в случае, когда стрессорные факторы соответствуют возможностям организма. Если этого соответствия нет, то данные реакции становятся патологическими (Liu Y-Z. et al., 2017).
Хроническое длительное стрессорное состояние, как правило, связано с дезадаптацией в виде дистресса и следующих за ним нарушений гомеостаза. Влияние этих нарушений на формирование сердечно-сосудистого риска и развитие воспаления (Scrivo R. et al., 2011; Inoue N., 2014; Wang M. et al., 2014; Liu Y-Z. et al., 2017) позволило сгенерировать предположение о связи раннего повреждения сосудов головного мозга с гормонами стресса. Данная гипотеза была проверена путем статистического анализа, результаты которого схематично продемонстрированы на рисунке 7.2, Гл. 7.
В результате проведённых расчётов была показана связь факторов сердечнососудистого риска и повреждающих сосуды механизмов, что можно рассматривать в качестве продолжения процесса стресс-индукции и связанных с ним патофизиологических изменений.
Так, нами была выявлена парадоксальная реакция адреналина, проявляющаяся в обратной корреляционной связи с оксидом азота и маркером общего антиоксидантного статуса (TAS), путём уменьшения содержания NO (R= -0.71) и антиоксидантной протекции через повышение содержания маркера повышенной проницаемости VAP-1. Нами были получены данные, демонстрирующие защитные свойства оксида азота для сосудистой стенки, в виде прямой корреляционной связи с маркерами атеросклероза (содержание общего холестерина, ЛПНП и утолщение КИМ по данным ультразвукового исследования). Согласно литературным данным, оксид азота обладает протективным действием в отношении гиперлипидемии и атеросклероза (Yu S. et al., 2011; Samahy M.H. et al., 2013).
Полученная в нашей работе положительная взаимосвязь концентрации кортизола в крови с имеющимися факторами риска разной степени выраженности прежде всего свидетельствует о дезадаптивной направленности имеющихся у испытуемых реакций. Как было описано ранее, общепризнанной является роль кортизола в развитии артериальной гипертонии и атеросклероза, что подтверждает роль хронического стрессового состояния в патогенезе сосудистых заболеваний (Chalew S.A. et al., 1993). Данный факт нашел подтверждение в нашей работе – возраст-зависимое повышение концентрации кортизола было связано с АГ и атеросклерозом.
В настоящее время ведущими в развитии АГ и атеросклероза признаны дистресс-механизмы. В патогенезе этих состояний и реакций главенствующую роль играет гиперактивация работы симпатического звена автономной нервной системы. Это влечет за собой определенные сосудистые реакции в виде изменения тонуса сосудистой стенки и вазоспазма, а также реакции со стороны ренин ангиотензин-альдостероновой цепи, а именно: с ангиотензиногеном II связано развитие вазоспазма, а с альдостероном ассоциируется задержка воды и набухание стенки сосудов. При срыве адаптации гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового контроля дополнительно вовлекается ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), что было описано Inoue N. и совт. в 2014 году. Эти же авторы показали роль сверхактивации гипоталамус-надпочечниковой оси в патогенезе развития атеросклероза (Inoue N., 2014).
Отдельного внимания заслуживают результаты нашего исследования в части выявления роли гормонов стресса в реакциях воспаления, которые наблюдаются на начальных стадиях повреждения сосудистой стенки. Так, адреналин обнаружил прямую взаимосвязь с биомаркером воспаления TNF, которая вероятно осуществляется через фактор антиоксидантной защиты TAS и маркер повышенной проницаемости VAP-1. А также кортизол продемонстрировал прямую корреляционную связь с уровнем СРБ. Полученные нами данные подтверждаются данными литературы, рассматривающими СРБ и TNF в качестве острофазных белков системного воспаления (Gruys E. et al., 2005). Ранее была установлена роль СРБ в качестве независимого фактора риска сосудистых заболеваний (Ridker P.M., 2007; Wilson P.W.F. et al., 2008). Таким образом, можно констатировать, что в результате проведенного нами исследования была подтверждена ассоциация воспалительных реакций и стресса, что описано и при других заболеваниях, например при депрессии (Miller A.H. et al., 2009).
Отдельного внимания заслуживают данные по биомаркеру системного и локального воспаления TNF-. TNF- представляет собой системный провоспалительный цитокин, который играет существенную роль в регуляции продукции таких провоспалительных биомаркеров как ядерный транскрипционный фактор NF-B, интерферон , интерлейкины 1, 6 и 8 (Gruys E. et al., 2005; Bradley J.R., 2008; Apostolaki M. et al., 2010; Kollias G., Sfikakis P.P., 2010). Роль TNF в воспалении несомненна, ввиду наличия доказательств его участия в патогенезе аутоиммунных заболеваний. Кроме того, показана эффективность применения препаратов, являющихся его антагонистами в терапии данных заболеваний. Ранее была продемонстрирована связь активации различных рецептов с опосредуемыми им механизмами: TNFR1 ассоциирован с NF-B и протеинкиназным провоспалительным, цитотоксическим и апоптозным ответом, TNFR2 – связан с клеточной пролиферацией, активацией и миграцией (Apostolaki M. et al., 2010; Kollias G., Sfikakis P.P., 2010).
В результате проведенной нами работы подтверждена роль TNF в стабилизации воспаления при повреждении сосудов головного мозга на ранних этапах, о чем говорят полученные взаимосвязи маркера воспаления TNF с маркерами повышенной проницаемости VAP-1 и VEGFR1. Интересным является тот факт, что биомаркер VAP-1 имеет свойство ферментативной моноаминооксидазной активности, что позволяет держать под контролем перемещение клеточных элементов на поверхности эндотелия (таких как нейтрофилы, лимфоциты и моноциты) (Schnoor M. et al., 2015). Нам удалось обнаружить корреляционную связь VAP-1 с адреналином и TNF, что говорит в пользу аргументации роли стресс-индукции и воспаления. Известно также, что маркер повышенной проницаемости VEGFR1 экспрессируется на поверхности макрофагов и моноцитов, а при их активации он способствует перемещению клеток и продукции ими хемокинов и цитокинов (Shibuya M., 2015).
Интересны результаты нескольких зарубежных исследований, демонстрирующих детали TNF-опосредованного воспаления в эксперименте, где было показано влияние стресса на продукцию TNF не только клетками крови, но и эндотелием, и мозгом (Miller A.H. et al., 2009; Kollias G. et al., 2010; Apostolaki M. et al., 2010; Huang J-L. et al., 2012; Wang Y-L. et al., 2018). Данный биомаркер воспаления показал в экспериментах свою способность повышать проницаемость сосудистой стенки и приводить к отеку тканей, что является существенным не только для ремоделирования мелких сосудов, но и для повреждения мозга. Такая способность вероятно связана как с провоспалительным действием TNF, так и со способностью активировать свои собственные процессы апоптоза митохондрий, локализующихся в эндотелии мелких сосудов (Sawant D.A. et al., 2014). В проведенной нами работы была обнаружена обратная корреляционная связь TNF с маркером ишемии HIF1-. Эти данные дают возможность предполагать наличие самостоятельного вклада опосредованного TNF системного воспаления в качестве главенствующего пути повреждения сосудов на ранних стадиях, вне зависимости от связанного с HIF1- наличием локальной гипоксии.