Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современный взгляд на особенности клинической картины и лабораторных данных у пациентов с лакунарным инсультом (обзор литературы) 11
1.1. Общая характеристика лакунарного инсульта 11
1.2. Основные этиопатогенетические особенности 12
1.3. Патоморфология лакунарных инсультов 13
1.4. Клинические варианты лакунарных инсультов 13
1.5. Когнитивные нарушения при лакунарных инсультах 16
1.6. Нейровизуализационные данные при лакунарных инсультах
1.6.1. Возможности компьютерной томографии в диагностике лакунарного инсульта 18
1.6.2. Использование магнитно-резонансной томографии для диагностики лакунарных инсультов 19
1.7. Лабораторные показатели коагуляции в остром периоде ишемическогоинсульта 20
1.7.1. Изменения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при ишемических инсультах 22
1.7.2. Участие рецепторов IIb/ІПа в тромбообразовании 25
1.7.3. Комплекс Ib-IX-V и цереброваскулярная патология 26
1.7.4. Р-селектин как маркер активации тромбоцитов 27
1.8. Прогноз лакунарного инсульта 28
Глава 2. Материалы и методы исследования 33
2.1. Материалы исследования 33
2.2. Методы исследования
2.2.1. Неврологический осмотр и оценка по шкалам инсульта 34
2.2.2. Нейровизуализационные исследования 35
2.2.3. Лабораторные исследования
2.2.4. Методы статистической обработки полученных данных 42
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 44
3.1. Клиническое течение инсульта у обследованных пациентов 44
3.1.1. Синдромы поражения у обследованных больных 44
3.1.2. Клинические варианты инсульта
3.2. Нейровизуализационные данные у обследованных пациентов 45
3.3. Разделение пациентов на подгруппы 48
3.4. Показатели клинических шкал у обследованных пациентов 51
3.5. Скрининговые тесты оценки плазменного гемостаза у больных с лакунарным инсультом в остром периоде 56
3.6. Показатели гемограммы, отражающие изменения тромбоцитов 58
3.7. Результаты агрегатометрического исследования 63
3.8. Результаты проточной цитометрии 67
3.9. Молекулярно-генетическое исследование 74
3.10..Анализ корреляционных связей 74
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов исследования 80
Выводы 98
Практические рекомендации 99
Список литературы
- Клинические варианты лакунарных инсультов
- Лабораторные показатели коагуляции в остром периоде ишемическогоинсульта
- Нейровизуализационные исследования
- Скрининговые тесты оценки плазменного гемостаза у больных с лакунарным инсультом в остром периоде
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Сосудистые заболевания головного мозга занимают первое место среди причин инвалидизации и второе в структуре смертности населения в мире. Ежегодно в мире регистрируют до 6 миллионов острых нарушений мозгового кровообращения, в России - до 450 тысяч человек (Одинак М.М. и др., 1997; Скоромец А.А. и др., 1997; Кузнецов А.Н., 2001; Стулин И.Д. и др., 2003; Виленский Б.С. и др., 2005; Макаров А.Ю. и др., 2005; Скворцова В.И., 2007; Гусев Е.И. и др., 2007; Помников В.Г. и др., 2007; СуслинаЗ.А. и др., 2007, 2008; Анацкая А.Н., 2011; Котова О.В., 2012; Bejot Y., 2010).
Лакунарные инсульты (ЛИ) составляют от 15 до 35% острых церебральных ишемий (Суслина З.А. и др., 2006; Bamford J.M. et al., 1987, 1988; Vemmos K.N., 2000; Bejot Y. et al., 2008). Концепция лакунарного поражения мозга и клинические варианты ЛИ были подробно описаны СМ. Fisher (1965, 1979). Реальная частота ЛИ остается неизвестной, так как данный вариант инсульта может протекать с минимальной неврологической симптоматикой или бессимптомно и верифицируется лишь при проведении нейровизуализационных исследований. ЛИ имеют высокую медико-социальную значимость, так как являются фактором риска прогрессирования сосудистых заболеваний головного мозга, в том числе развития лакунарного состояния мозга и сосудистой деменции (Верещагин Н.В. и др., 1997; Одинак М.М. и др., 2006; Яхно Н.Н. и др., 2011).
Использование ультразвуковых и лабораторных методов диагностики у данной группы пациентов позволяет оценить состояние церебрального кровотока и нарушения в системе гемостаза (Суслина З.А. и др., 2005; Виноградов О.И., Кузнецов А.Н., 2009, Шмелева В.М. и др., 2011). Несмотря на проводимую вторичную профилактику ЛИ, основу которой составляют антиагрегантные препараты, частота развития повторных ЛИ остается высокой (Staaf G. et al., 2001).
Степень разработанности темы исследования. Предпосылками к дан-
ному исследованию были недостаточная изученность патогенеза ЛИ:
изменений сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у данных пациентов,
взаимодействия тромбоцитов с эндотелиоцитами и ограниченные
возможности оценки сосудисто-тромбоцитарного компонента гемостаза; как
следствие - нерешенные проблемы эффективности антиагрегантной терапии
для вторичной профилактики ЛИ. Ни один из применяемых в обще
клинической практике антиагрегантных препаратов не доказал эффектив
ность для профилактики ЛИ в рандомизированных плацебо-контролируемых
исследованиях. В настоящее время накоплено большое количество данных о
патоморфологической картине, клинических проявлениях,
нейровизуализационных характеристиках ЛИ (Верещагин Н.В. и др., 1997; Максимова М.Ю., 2002; Fisher С, 1965; Tuszynski М.Н. et al, 1989; Donnan G.A. et al, 1993; Gouw A. et al, 2008; Wardlaw J. et al, 2013). Проведенное комплексное исследование позволило выявить изменения на мембране тромбоцитов у больных с ЛИ в остром периоде, что может быть основой для применения новых групп препаратов для медикаментозной коррекции.
Цель исследования - изучение клинических, нейровизуализационных данных и лабораторных показателей гемостаза у больных с лакунарным инсультом в остром периоде для улучшения лечения и вторичной профилактики инсульта.
Задачи исследования
1. Проанализировать особенности клинической картины и
нейровизуализационных изменений у пациентов с лакунарным инсультом в
остром периоде.
2. Оценить информативность методов лабораторного исследования
сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у пациентов с лакунарным
инсультом.
3. Сопоставить результаты клинического обследования, нейровизуализа
ционных методов с лабораторными параметрами гемостаза у больных с лаку
нарным инсультом.
4. Определить лабораторные показатели, имеющие прогностическое значение для восстановления пациентов с острым лакунарным инсультом.
Научная новизна. Выполнено комплексное обследование пациентов с лакунарным инсультом, проанализированы клинические проявления данной патологии, нейровизуализационные показатели и параметры гемостаза, что позволило установить различия в развитии заболевания в зависимости от пола, выявить активацию тромбоцитов, определить особенности экспрессии гликопротеиновых рецепторов на тромбоцитах у этих больных.
Впервые для исследования сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у пациентов с лакунарным инсультом в остром периоде применена методика индуцированной проточной тромбоцитоцитометрии с использованием аденозиндифосфата (АДФ), что позволило выявить изменения экспрессии гликопротеиновых рецепторов и Р-селектина на мембране тромбоцитов.
Впервые определены показатели тромбоцитов, имеющие прогностическое значение для восстановления больных в остром периоде лакунарного инсульта: динамика среднего объема тромбоцитов, уровень экспрессии рецепторов к фактору Виллебранда на тромбоцитах.
Теоретическая и практическая значимость
В выполненном исследовании получены данные, указывающие на значение тромбоцитов в развитии и течении лакунарного инсульта.
Выявлена активация тромбоцитов у больных в остром периоде лакунарного инсульта.
Определены особенности экспрессии гликопротеиновых рецепторов на тромбоцитах в зависимости от факторов риска лакунарного инсульта, показано прогностическое значение экспрессии тромбоцитарных рецепторов для восстановления пациентов в остром периоде лакунарного инсульта.
Результаты исследования могут быть применены для совершенствования патогенетического лечения и вторичной профилактики больных с лакунарным инсультом.
Методология и методы исследования. Исследование проведено в
соответствии с принципами доказательной медицины. В работе были
использованы клинические, инструментальные, лабораторные,
статистические методы. Объектом исследования были больные с лакунарным инсультом в остром периоде. Предметом исследования являлись клинические, инструментальные, цитологические и генетические характеристики ЛИ.
Основные положения, выносимые на защиту
-
У пациентов с лакунарным инсультом наблюдаются манифестные и асимптомный варианты заболевания. В структуре лакунарного инсульта имеются возрастные и половые особенности.
-
Наличие лейкоарайоза у пациентов с лакунарным инсультом сочетается с повышением экспрессии рецепторов к фибриногену на тромбоцитах.
-
Лакунарный инсульт сопровождается активацией сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, которая выявляется методом индуцированной проточной тромбоцитометрии.
-
Динамика среднего объема тромбоцитов, уровень экспрессии рецепторов к фактору Виллебранда имеют прогностическое значение для восстановления пациентов с лакунарным инсультом в остром периоде.
Степень достоверности и апробация результатов. Работа выполнена на достаточном количестве материала - 153 больных с ЛИ в остром периоде. Обработка результатов проведена с использованием стандартного набора статистических методов. Сформулированные в диссертации положения, выводы и практические рекомендации логически вытекают из проведенного системного анализа полученных данных.
Работа апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании кафедры неврологии им. акад. С.Н. Давиденкова и кафедры клинической лабораторной диагностики ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова 23 апреля 2014 года Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Материалы диссертации были представлены и обсуждены на XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2011 г., Москва), на научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы экспериментальной, клинической и профилактической медицины - 2012» СЗГМУ им. И.И. Мечникова (2012 г., Санкт-Петербург), на XXV International Symposium on Technical Innovations in Laboratory Hematology (2012, Nice, France), на Российском конгрессе с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины -возможное и реальное» (2012 г., Санкт-Петербург), на X Всероссийском съезде неврологов с международным участием (2012 г., Нижний Новгород), на 16th Congress of the European Federation of Neurological Societies (2012, Stockholm, Sweden), на ежегодной научно-практической конференции «Давиденковские чтения» (2012, 2014 гг., Санкт-Петербург).
По теме работы опубликовано 14 печатных работ, 3 из них в журналах, рекомендованных ВАК.
Личное участие автора. Непосредственно автором проведены сбор и анализ материала, включая статистическую обработку данных. Автор принимал участие в проведении лабораторных исследований (агрегатометрическое исследование, проточная цитометрия, выделение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) для проведения молекулярно-генетического исследования). Описание полученных результатов и их обсуждение, а также формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично.
Структура и объем диссертации. Работа изложена на 130 страницах, состоит из введения, четырех глав («Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», «Результаты исследования» и «Обсуждение полученных результатов»), выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 107 работ отечественных и 192 работы зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 11 таблицами и 12 рисунками.
Клинические варианты лакунарных инсультов
Развитие ЛИ связано с поражением радиальных артерий мозга диаметром 40-900 мкм (Верещагин Н.В. и др., 1983; Fisher СМ., 1982). Патоморфологическое исследование данных артерий выявляет повторные плазморрагии, фибриноидный некроз, тромбоз, выраженный склероз, гиалиноз и набухание стенок артерий. Коллатеральное кровообращение в радиальных артериях развито слабо, поэтому их поражение приводит к локальной ишемии и развитию инфаркта.
В 80% случаев ЛИ локализуется в белом веществе полушарий головного мозга, базальных ганглиях, зрительном бугре, в 20% - в стволе мозга и мозжечке. При ангиоэнцефалопатии атеросклеротического, гипертонического и смешанного генеза самыми уязвимыми участками головного мозга, являются зоны смежного кровоснабжения (Fisher С, 1965; Клоссовский Б.Н., 1951; Ганнушкина И.В., 1973; Колтовер А.Н. и др., 1975; Людковская И.Г. и др., 1996; Верещагин Н.В. и др., 1997; Гулевская Т.С, 2001).
Микроскопически ЛИ имеют вид округлых или неправильной формы образований с четкими границами до 1,5x1,0x1,0 см. Они могут сливаться, образуя крупные зоны поражения вещества головного мозга (Верещагин Н.В. и др., 1997).
Клинические варианты лакунарных инсультов ЛИ могут проявляться характерными клиническими синдромами или протекать асимптомно (Калашникова Л.А., 1988; Трошин В.Д. и др., 2000; Fisher С, 1967; Richter R.W. et al, 1977; Вордлоу 1998; Lammie G.A., Wardlaw J.M., 1999). Асимптомные ЛИ наблюдались при магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга у 20-28% обследованных пациентов старше 65 лет (Vermeer S.E. et al., 2003). В проспективном эпидемиологическом исследовании 3660 пожилых пациентов у 23% обследованных были выявлены ЛИ различных сроков давности на МРТ головного мозга, асимптомное течение отмечалось в 89% случаев (Longstreth W.T. et al., 1998). В самом крупном из аутопсийных исследований асимптомное течение ЛИ наблюдалось в 81% наблюдений (Tuszynski М.Н. et al., 1989).
Проявления ЛИ могут также быть неспецифичными, что приводит к диагностическим трудностям при обследовании данных пациентов. Так, изолированным признаком ЛИ, подтвержденного компьютерной томографией (КТ) головного мозга, у 26% пациентов была лабильность настроения (de Reuck J., van der Eecken H., 1976).
Постепенное развитие клинической картины ЛИ в течении 36 часов наблюдалось в 30% случаев ЛИ: имело место прогрессирование двигательного дефицита (Fisher СМ., 1979; Ichikawa К. et al., 1982). Острейшее начало ЛИ отмечали в 40% случаев (Nakamura К. et al., 1999).
Чаще всего у больных с ЛИ встречаются следующие синдромы: «чисто двигательный инсульт» (ЧДИ), «чисто сенсорный инсульт» (ЧСИ), «сенсомоторный инсульт» (СМИ), «атактический гемипарез» (АГП), «синдром дизартрии и неловкой руки» (СДНР).
Самым частым вариантом ЛИ является ЧДИ, который составляет до 60% наблюдений. Клинические проявления ЧДИ включают центральный гемипарез, центральный парез VII и XII пар черепных нервов. Степень двигательных расстройств может варьировать от легкого гемипареза до гемиплегии. При данном варианте ЛИ ишемические очаги чаще обнаруживают в лучистом венце, задней ножке внутренней капсулы, ножке мозга, основании моста, продолговатом мозге (Tuszynski М.Н. et al., 1989; Arboix A. et al., 1990; Топі D. etal, 1994).
Вторым no частоте встречаемости вариантом ЛИ является СМИ, который составляет до 20% наблюдений. СМИ манифестирует сочетанием центрального гемипареза и гемигипестезии. Наиболее часто ишемический очаг при СМИ локализуется в лучистом венце, внутренней капсуле и таламусе (Tuszynski М.Н. et al, 1989; Arboix A. et al, 1990; Samuelsson M. et al, 1994; Toni D. et al, 1994) ЧСИ клинически проявляется изолированной гемигипестезией. В некоторых случаях ЧСИ сопровождается дизестезией и гиперпатией. Очаг поражения обычно локализуется в таламусе или в семиовальном центре (Hommel М. et al, 1990; Samuelsson М. et al, 1994).
СДНР проявляется дизартрией различной степени выраженности в сочетании с легким парезом и координаторными нарушениями в верхней конечности. Также может быть выявлен парез VII пары черепных нервов. Очаг ишемии обычно выявляли во внутренней капсуле, в ножках мозга, основании моста (Fisher С, 1982).
АГП манифестировал легким гемипарезом с преимущественным вовлечением дистальных отделов конечностей и выраженной атаксией паретичных конечностей. Ишемический очаг локализовался в лучистом венце, заднем бедре внутренней капсулы и в мосту мозга. (Fisher С, 1982).
В литературе описаны атипичные варианты лакунарного инсульта, составляющие до 7% наблюдений, к которым относят: изолированную дизартрию, дизартрию в сочетании с центральным парезом VII пары, гемипарез с офтальмоплегией, изолированную гемиатаксию. Также, у пациентов с ЛИ выявляли гиперкинетические синдромы: гемибаллизм, гемихорею, дистонию, тремор вследствие поражения полосатого тела, таламуса (Fisher С, 1982; Arboix A. et al., 1990). Дрожание нередко развивалось через несколько месяцев после перенесенного ЛИ в хвостатом ядре или таламусе (Dethy S. et al., 1993). При ЛИ, локализованных в стволе головного мозга, наблюдали альтернирующие синдромы (Голубев В.Л., Вейн A.M., 2007). С развитием повторных ЛИ связывали развитие сосудистого паркинсонизма (Ганнушкина И.В., Лебедева И.В., 1987).
Лабораторные показатели коагуляции в остром периоде ишемическогоинсульта
Также пациенты были разделены на 2 группы по наличию или отсутствию СД 2-го типа. Возраст пациентов с ЛИ без СД 2-го типа (п=87) был равен 66,6±1,2 года, с СД 2-го типа (п=66) - 66,0±1,3 года. Достоверного различия указанных значений не наблюдалось.
Обследованные нами пациенты были разделены на подгруппу курящих (п=41) и некурящих (п=112). Возраст курящих пациентов с ЛИ составил 59,4±1,6 года, некурящих - 69,8±0,9 года. Наблюдалось достоверное (р 0,05) различие по возрасту, что указывало на более раннее развитие ЛИ у курящих больных по сравнению с некурящими.
По наличию и отсутствию лейкоарайоза по данным нейровизуализации пациенты также были разделены на две группы. Возраст больных с лейкоарайозом (п=81) составил 66,9±1,1 года, в группе без лейкоарайоза (п=72) 65,9±1,3 года, значимого различия указанных показателей не было.
Возраст пациентов, перенесших ЛИ впервые (п=89), был 66,0±1,4 года, у пациентов перенесших ЛИ повторно (п=64) - 69,6±1,2 года. Наблюдалось достоверное различие (р 0,05) данных показателей, что указывало на развитие повторного ЛИ у лиц более старшей возрастной группы.
Кроме того, пациенты были разделены на подгруппы в соответствии с клиническими вариантами ЛИ. Возраст больных с ЧДИ (п=53) составил 67,7±1,2 года, с СМИ (п=40) - 68,1±1,6 года, с АГП (п=26) - 63,5± 2,3 года, с ЧСИ (п=12) - 69,3±3,9 года, с СДНР (п=14) - 72,1±2,1 года, с асимптомным течением (п=8) - 61,8±7,3 года. Статистически значимых различий по возрасту у пациентов с различными клиническими вариантами ЛИ не наблюдалось.
Больные были также разделены и с учетом локализации ишемического очага в веществе головного мозга. Возраст пациентов с ЛИ в БГ (п=61) составил 68,2±1,3 года, в БВПМ (п=62) - 66,6±1,4 года, в мозжечке (п=7) -71,4±4,6 года, в стволе мозга (п=23) - 65,6±1,7 года. Достоверных различий по возрасту не наблюдалось. 3.4. Показатели клинических шкал у обследованных пациентов Показатель шкалы Ренкина на момент поступления в стационар у обследованных с ЛИ составлял 2,8±0,1 балла, при выписке - 1,8±0,1 балла. Наблюдалось достоверное (р 0,05) уменьшение данного показателя в динамике, что свидетельствовало о благоприятном течении заболевания у обследованных пациентов. Результат шкалы NIHS при поступлении был равен 7,0±0,3 балла, при выписке - 4,1 ±0,4 балла, что указывало на нетяжелый инсульт у обследованных нами больных. Наблюдалось значимое (р 0,05) уменьшение балла по шкале NIHS в динамике, что также свидетельствовало о благоприятном течении заболевания у обследованных больных. Таким образом, данные клинических шкал у наблюдаемых нами пациентов демонстрировали нетяжелый инсульт, благоприятное течение заболевания и хорошее функциональное восстановление. Показатели клинических шкал инсульта в различных подгруппах приведены в таблицах 3.1-2.
Значения шкалы Ренкина у мужчин при поступлении и при выписке были достоверно выше (р 0,05), чем у женщин, что указывает на более выраженные нарушения функциональной независимости у них. Наблюдалось значимое (р 0,05) уменьшение баллов по шкале Ренкина в динамике в подгруппе мужчин и женщин, что свидетельствовало о хорошем функциональном восстановлении.
Значимого различия указанных показателей у пациентов с СД 2-го типа и без СД не наблюдалось. В то же время было выявлено достоверно (р 0,05) меньшее значение шкалы Ренкин при выписке у пациентов без СД, что говорит о лучшем функциональном восстановлении у них.
Статистически значимого различия значений шкалы Ренкина в подгруппе курящих и некурящих не наблюдалось. Отмечалось достоверное (р 0,05) уменьшение баллов данной шкалы в динамике, что свидетельствовало о хорошем функциональном восстановлении у них. Таблица 3.1
В подгруппе больных, перенесших ЛИ впервые или повторно, статистически значимого различия балла по шкале Ренкина как на момент поступления, так и на момент выписки выявлено не было. В то же время отмечалось значимое (р 0,05) уменьшение значений данной шкалы в динамике, что указывало на хорошее функциональное восстановление обследованных пациентов.
В подгруппе больных с лейкоарайозом и без лейкоарайоза достоверного различия балла по шкале Ренкина выявлено не было. Однако в обеих подгруппах больных наблюдалось значимое (р 0,05) снижение баллов данной шкалы в динамике, что говорит о хорошем восстановлении неврологических симптомов у данных пациентов.
При сравнении подгруппы с различными клиническими вариантами ЛИ было выявлено, что значение шкалы Ренкина на момент поступления у пациентов с СДНР было достоверно (р 0,05) меньше по сравнению с другими вариантами ЛИ, полученные данные свидетельствует о наименее выраженном нарушении функционального состояния пациентов этой подгруппы в первые сутки ЛИ. На момент выписки значения шкалы Ренкина были значимо выше (р 0,05) в подгруппе пациентов с СМИ, что указывало на более выраженные нарушения функционального восстановления у данных пациентов. У пациентов с каждым из клинических вариантов отмечалось статистически значимое (р 0,05) уменьшение балла шкалы Ренкина в динамике, что указывало на хорошее функциональное восстановление пациентов при ЛИ.
При сравнении значений шкалы Ренкина в подгруппах с различной локализацией ЛИ статистически значимых различий не наблюдалось. В подгруппе больных с локализацией ишемического очага в БГ, БВПМ, стволе головного мозга отмечалось достоверное (р 0,05) снижение балла шкалы Ренкина в динамике, что указывало на хорошее функциональное восстановление пациентов данной подгруппы. В подгруппе пациентов с локализацией ЛИ в мозжечке статистически значимого различия показателя шкалы Ренкина в динамике выявлено не было, что могло говорить о менее благоприятном функциональном восстановлении в данной подгруппе пациентов по сравнению с другими.
Нейровизуализационные исследования
Полученные данные сопоставимы с данными литературы (Arnold М. et al., 2008; Roger V.L. et al., 2011). Также у женщин наблюдалось достоверное увеличение MPV на 10-е сутки от развития ЛИ, тогда как у мужчин данный показатель в динамике статистически не изменялся. По мнению (Mayda-Domac F. с соавт., 2010) высокие значения MPV в динамике ишемического инсульта может указывать на неблагоприятный прогноз инсульта у обследованных пациенток. Также у пациенток с ЛИ в нашем исследовании наблюдалась прямая корреляционная связь средней силы балла по NIHSS при выписке с уровнем экспрессии рецепторов lba, что указывало на менее благоприятное восстановление неврологического дефицита у женщин с высокой плотностью рецепторов к фактору Виллебранда на тромбоцитах. Перспективным направлением терапии у данных пациенток могут стать препараты, направленные на блокаду рецептора к фактору Виллебранда или комплекса фактор Виллебранда-рецептор к фактору Виллебранда.
Скорость агрегации при стимуляции 5 мкмоль/л АДФ у женщин была достоверно больше, чем у мужчин, что свидетельствовало о более выраженной агрегационной активности тромбоцитов у них. В исследовании Смертиной Е.Г. и соавт., (2009) было показано, что исследование агрегационной активности тромбоцитов при стимуляции высокими дозами АДФ может быть малоинформативно у пациентов с тяжелыми ишемическими инсультами за счет «астении тромбоцитов». С учетом более легкого течения ЛИ у обследованных нами женщин полученные агрегатометрические данные могли отражать большую сохранность тромбоцитарных реакций у женщин. В то же время полученное различие могло указывать на меньшую эффективность постоянной антиагрегантной терапии, проводимой пациентам от момента госпитализации. В литературе имеются данные о возможности использования оптической агрегатометрии с индукцией АДФ в концентрации 5 мкмоль/л для контроля эффективности терапии ацетилсалициловой кислотой (Cha J.K. et al., 2008). Однако в проведенном нами исследовании агрегатометрические показатели у пациентов с ЛИ были более благоприятными, чем в контрольной группе, поэтому информативность данного метода исследования в данной группе вызывает сомнения.
На 10-е сутки ЛИ наблюдалось достоверное повышение количества тромбоцитов у мужчин, что может быть расценено как стимуляция мегакариоцитарного ростка крови у них. Не представляется возможным оценить прогностическое значение данного показателя, так как все изменения происходили внутри референсного интервала. Отмечалась слабая прямая корреляционная связь шкалы NIHS при поступлении с возрастом мужчин, что указывало на менее тяжелое течение ЛИ в более молодом возрасте. Также у мужчин наблюдалась прямая корреляционная связь средней силы балла клинических шкал при выписке с MPV на 10-е сутки ЛИ, что указывало на худшее функциональное восстановление и тяжелое состояние пациентов с крупными тромбоцитами. Приведенные факты свидетельствуют о повышенной активности тромбоцитов в данной группе больных и должны акцентировать внмание клиницистов на вопросы вторичной профилактики инсульта, поскольку увеличение значения MPV на 1 фл у пациентов перенесших ишемический инсульт, сопровождается увеличением на 11% риска повторного инсульта в течение 3,9 лет (Bath P. et al., 2004). Кроме того, у мужчин наблюдалась прямая корреляционная связь средней силы уровня экспрессии lba рецепторов с MPV, что указывало на большее количество рецепторов к фактору Виллебранда у мужчин с крупными тромбоцитами. Полученный результат можно сопоставить с литературными данными (Kamath S. et al., 2001; Davi G., Patrono C, 2007), в котором высокий MPV связывается с большей площадью его активной поверхности.
Отдельного внимания заслуживают половые различия в эффективности профилактики ишемического инсульта. Метаанализ 6 рандомизированных исследований установил, что в отношении первичной профилактики самый назначаемый антиагрегант - ацетилсалициловая кислота снижает риск инсульта на 24% у женщин, но не оказывает эффекта у мужчин (Berger et al., 2006). В то же время для вторичной профилактики ишемического инсульта ацетилсалициловая кислота в одинаковой степени эффективна как у мужчин, так и у женщин. Кроме того установлено, что у женщин в менопаузе имеет место увеличение активации тромбоцитов вследствие увеличения экспрессии на их поверхности молекул адгезии и CD40, что связывали с недостаточной стимуляцией тромбоцитарных рецепторов к эстрогену (Miller V.M. et al., 2008).
У курящих пациентов ЛИ возникал в более раннем возрасте. Курение является одним из факторов, способствующих развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Патогенетическое влияние курения проявляется усилением адгезивных свойства тромбоцитов, сокращением времени свертывания (Герман А., 1998; Мельников О. Ф., 2010), повышением прокоагулянтной активности крови, содержания в крови фибриногена (Кваша Е.А., 2009), что создает предпосылки к тромбообразованию. В нашем исследовании у курящих пациентов была выявлена прямая корреляционная связь средней силы количества тромбоцитов, экспрессирующих Р-селектин после индукции АДФ, с уровнем экспрессии рецепторов lba на тромбоцитах, что указывало на более выраженную экспрессию рецепторов к фактору Виллебранда на активированных тромбоцитах у курящих пациентов.
E.Varol с соавт. (2013) показали, что значение MPV достоверно выше у курящих лиц, чем у некурящих. В нашем исследовании у курящих пациентов наблюдалась обратная корреляционная связь средней силы MPV с возрастом развития ЛИ. В то же время у некурящих больных такой корреляции выявлено не было. То есть несмотря на более молодой возраст, у курящих больных, переживающих ЛИ, в кровотоке циркулируют более крупные и, следовательно, более активные тромбоциты, что может утяжелять течение заболевания и ухудшать прогноз.
Скрининговые тесты оценки плазменного гемостаза у больных с лакунарным инсультом в остром периоде
В подгруппе ЧДИ наблюдалась отрицательная корреляционная связь возраста больных с MPV в динамике, что указывало на большие размеры тромбоцитов у пациентов с ЧДИ, возникшим в более молодом возрасте. Также отмечалась прямая корреляционная связь средней силы числа тромбоцитов, экспрессирующих Р-селектин после добавления АДФ, с экспрессией рецепторов lba на поверхности тромбоцита, что свидетельствовало о большем количестве рецепторов к фактору Виллебранда на активированных тромбоцитах. У пациентов с ЧСИ наблюдалось увеличение MPV в динамике. Также в данной подгруппе отмечалась сильная прямая корреляционная связь между баллом шкалы Ренкина на момент поступления и количеством тромбоцитов в крови на 10-е сутки ЛИ, что указывало на более выраженные нарушения функциональной независимости у пациентов с большим количеством тромбоцитов в крови. Вероятно, выявленные изменения отражают патогенетические механизмы, приводящие к развитию ЛИ и увеличению количества тромбоцитов.
В подгруппе пациентов с АГП наблюдалась прямая корреляция средней силы возраста развития ЛИ с баллом при выписке по NIHSS и с баллом при выписке по шкале Ренкина, что указывало на худшее восстановление неврологического дефицита у пациентов старшей возрастной группы. Также была выявлена прямая корреляция средней силы степени агрегации тромбоцитов в ответ на стимуляцию АДФ в концентрации 10 мкмоль/л с экспрессией рецепторов lba, что указывало на более высокую агрегацию у больных с высокой экспрессией рецепторов к фактору Виллебранда. Полученные данные позволяют предположить, что в данной подгруппе пациентов повышенная экспрессия рецепторов к фактору Виллебранда значима для АДФ-индуцированной агрегатометрии. В то же время мы не получили достоверного больших значений экспрессии рецепторов к фактору Виллебранда у пациентов с ЛИ по сравнению с контрольной группой, а также в отдельных подгруппах пациентов с ЛИ.
У пациентов с локализацией ЛИ в мозжечке наблюдалось снижение балла по шкале NIHSS, однако балл шкалы Ренкина в динамике достоверно не снижался. Полученные данные свидетельствовали о хорошем восстановлении неврологического дефицита при менее благоприятном функциональном восстановлении данных пациентов в динамике. По данным литературы известно, что пациенты с инсультами мозжечка представляют собой особую группу восстановления неврологической симптоматики. В ряде работ было показано, что благоприятная динамика восстановления двигательных нарушений у данных пациентов сочетается с нарушением когнитивных, эмоциональных, вегетативных функций, что приводит к недооценке пациентами своих возможностей и ограничению функциональной независимости (Зуева Ю.В., 2003; Голдобин В.В., 2006; Schmahmann J.D., Sherman J.C., 1998; Kelly P.J. et al, 2001).
У больных с ЛИ в БВПМ выявлена слабая прямая корреляционная связь возраста с баллом по шкале Ренкина при поступлении, что указывало на более выраженные нарушения функциональной независимости у пациентов старшей возрастной группы. Также в этой подгруппе наблюдалась прямая корреляционная связь средней силы возраста больных с баллом по шкале NIHS на момент поступления, что указывало на тяжелое состояние пациентов более старшего возраста. Таким образом, в нашем исследовании среди больных с локализацией ишемического очага в БВПМ пациенты старшей возрастной группы были в более тяжелом состоянии на момент поступления.
В подгруппе пациентов с ЛИ в БВПМ была выявлена прямая корреляционная связь средней силы балла по NIHSS при выписке с уровнем экспрессии рецепторов к фибриногену, что указывало на менее благоприятное восстановление пациентов с более высокой экспрессией рецепторов к фибриногену на тромбоцитах. Также наблюдались прямые корреляционные связи средней силы экспрессии рецепторов ПЬ/Ша на тромбоцитах со степенью агрегации тромбоцитов при стимуляции АДФ в концентрациях 2,5, 5 и 10 мкмоль/л. Полученные корреляции свидетельствовали о более высокой степени агрегации тромбоцитов у пациентов с высокой экспрессией рецепторов к фибриногену на тромбоцитах у обследованных с ЛИ в БВПМ. Таким образом, высокая экспрессия ПЬ/Ша рецепторов на тромбоцитах может быть причиной гиперагрегации, а также являться предиктором тяжести течения ЛИ у этих пациентов. Полученные корреляции, вероятно, отражают патогенез возникновения ЛИ в БВПМ.
У больных с ЛИ в БГ отмечалась прямая корреляционная связь средней силы экспрессии рецепторов lba со степенью агрегации тромбоцитов в ответ на добавление АДФ в концентрациях 2,5 мкмоль/л и 5 мкмоль/л, что указывало на более высокую агрегацию тромбоцитов у больных с высокой экспрессией на тромбоцитах рецептора к фактору Виллебранда.
В группе больных с ЛИ в стволе головного мозга отмечалась прямая корреляционная связь средней силы возраста больных с баллом шкалы Ренкина при выписке, что указывало на худшее функциональное восстановление пациентов старшей возрастной группы. Выявленная зависимость может быть объяснена снижением уровня восстановительных и адаптивно-приспособительных механизмов у лиц старшей возрастной группы.
Нами не было выявлено различий в экспрессии рецепторов к фактору Виллебранда на тромбоцитах у обследуемых с ЛИ и лиц контрольной группы. Мутация гена С.3550ОТ субъединицы lba на тромбоцитах предполагает функциональную перестройку и более высокоактивное состояние рецепторного белка (Gonzalez-Conejero R. et al., 1998) при этом экспрессия рецепторов на тромбоцитах не изменяется. Указанная мутация может сочетаться с различным числом тандемных повторов гена lba, определяющим длину активной «ножки» a-субъединицы (Lopez J.A. et al., 1992; Gonzalez-Conejero R. et al., 1998), однако в нашем исследовании мы определяли мутацию С.3550ОТ в изолированном состоянии, для выявления пациентов с высокоактивными рецепторами к фактору Виллебранда. Данная мутация чаще наблюдалась у