Введение к работе
Актуальность исследования. Диагностика и лечение
злокачественных новообразований является одной из наиболее актуальных в клинической практике (Zinzani P.L. et al., 2016). Злокачественные лимфомы кожи относятся к тяжелым онкологическим заболеваниям, частота которых неуклонно возрастает (Разнатовский К.И. и соавт., 2012; Lee M.S. et al., 2012; Wilson L.D. et al., 2012; Wilcox R. A., 2014; Eklund Y. et al., 2016; Talpur R. et al., 2016).
Онкогенные мутации и появление клона злокачественных лимфоцитов этиологически связаны с ретровирусами. Положительные результаты выделения T-лимфотропного вируса человека 1 типа (HTLV-1) при грибовидном микозе и синдроме Сезари, а также детекция у пациентов антител к этому вирусу подтверждают данную гипотезу (Потекаев Н.С., 2011; Трофимова И.Б., 1997; Wood G.S. et al., 1996). Не вызывает сомнений связь других разновидностей лимфом кожи с вирусной инфекцией (Laws P.M. et al., 2014; Lessin S.R. et al., 1994; Rasmussen M.L. et al., 2012). В качестве возможного фактора развития злокачественных лимфом кожи рассматриваются ретровирусы, цитомегаловирус, вирус Эпштейна—Барра, вирус простого герпеса 8 типа.
Доказана генетическая предрасположенность к злокачественным новообразованиям. На роль наследственных факторов указывает обнаружение при отдельных нозологических формах злокачественных лимфом кожи определенных антигенов гистосовместимости системы человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) класса I. Антигены гистосовместимости В-5 и В-35 часто встречаются у больных со злокачественными лимфомами кожи высокой степени злокачественности, а антигены А-10 — у больных со злокачественными лимфомами кожи менее агрессивного течения (Воробьев А.И. и соавт., 1985; Потекаев Н.С. и соавт., 2011).
Химические вещества, применяемые в промышленности, строительстве, сельском хозяйстве; повышенная радиация и инсоляция; прием различных лекарственных препаратов повышают риск появления мутантного клона лимфоцитов и усиливают их миграцию в кожу. При постоянной антигенной стимуляции и нарушениях в системе иммунной защиты создаются условия, при которых возникший злокачественный клон лимфоцитов может выжить и увеличиться. Опухолевая прогрессия определяется типом лимфоидных клеток, степенью их дифференцировки и дедифференцировки, а также патологией митозов (Доронин В.А., 2013; Kerbout M. A. et al., 2014; Laws P.M. et al., 2014; Olivier M. et al., 2003).
Представлены многочисленные данные, свидетельствующие о повышении риска развития лимфом у пациентов, страдающих крупнобляшечным парапсориазом, атопическим дерматитом (Каламкарян А.А. и соавт., 1989; Потекаев Н.С., 2009).
Результаты многосторонних исследований нашли отражение в классификации лимфом Всемирной Организации здравоохранения, руководствах Европейской организации по исследованию и лечению рака (ЕORTC), японскому обществу по изучению рака кожи, рекомендациях Международного общества по лимфомам кожи (ISCL).
Постановка диагноза злокачественной Т-лимфомы (ТЗЛК)
представляет сложную задачу, ввиду клинического сходства с некоторыми
доброкачественными воспалительными дерматозами: бляшечным и
лихеноидным парапсориазом, псориазом, экземой, атопическим дерматитом,
красным отрубевидным лишаем Девержи. Реже наблюдаются клинические
проявления, сходные с контактным дерматитом, токсикодермией,
герпетиформным дерматитом Дюринга, лимфогранулематозом,
монобластной саркомой, лимфосаркомой (Потекаев Н.С. и соавт., 2011). Возможен дебют грибовидного микоза (ГМ) в виде алопеции (Потекаев Н.С. и соавт., 2009), что также может затруднить постановку диагноза.
Cтадирование ГМ и синдрома Сезари проводится согласно рекомендациям Международного общества по лимфомам кожи (ISCL) и Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC). На ранних стадиях развития лимфомы (IА,IB,IIА) комплекс дополнительных лабораторных исследований может оказаться недостаточно информативным (Разнатовский К.И. и соавт., 2012).
При эритродермических формах лимфом (ТIV) традиционное гистологическое исследование является малоинформативным, так как воспалительный компонент преобладает над пролиферативным. Необходимо проводить дифференциальную диагностику с эритродермией при псориазе, атопическом дерматите, экземе, с болезнью Девержи, эксфолиативным дерматитом Вильсона – Брока и с эритродермиями, которые могут развиться у больных с системными лимфопролиферативными заболеваниями (лимфолейкоз, лимфогранулематоз) (Молочков В.А. и соавт., 2011).
В некоторых случаях постановка диагноза осложняется сопутствующими заболеваниями. Так, микозы развиваются у 50 % пациентов с лимфомами. Распространение поверхностных микозов обусловлено снижением продукции антимикробных пептидов кератиноцитами, что связано с изменениями врожденного иммунитета (Saha A. et al., 2010; Sahin B. et al., 2014).
Выявление моноклонального типа пролиферации лимфоидных клеток является отличительной характеристикой Т-клеточных злокачественных лимфом кожи (ТЗЛК). Однако в некоторых случаях псориаза, атопического дерматита и других хронических дерматозов моноклональная перестройка лимфоцитов также может выявляться. Это обуславливает необходимость сочетания клинического обследования пациента, гистологического исследования кожи, иммунофенотипирования и молекулярно-генетического метода (Каламкарян А.А. и соавт.,1989, Трофимова И.Б.,1997, Потекаев Н.С. и соавт.,2011, Молочков В.А. и соавт.,2012, Олисова О.Ю. и соавт., 2015).
Увеличение средней продолжительности жизни и связанного с ним увеличения возраста пациентов обуславливает интерес к коморбидности. Сочетанная патология чаще наблюдается у лиц пожилого и старческого возраста. Нельзя исключать взаимовлияние различных патологических состояний, последующее изменение клинической картины, течения болезни. (Верткин А.Л. и соавт., 2011). Безусловно, при коморбидности возникают определенные сложности в диагностике и терапии ТЗЛК. Кроме того, ТЗЛК нередко развивается на фоне интеркуррентной патологии, в связи с чем изучение коморбидности также заслуживает внимания.
После появления Международной классификации болезней 10-го пересмотра и перехода к системе обязательного медицинского страхования, тактику лечения пациентов первичными лимфомами кожи стали определять врачи-онкологи. Часть пациентов не получала какой-либо терапии из-за отсутствия убедительных гистологических признаков опухолевой прогрессии, что способствовало прогрессированию заболевания. При выявлении гистологических признаков опухолевого процесса назначалась полихимиотерапия даже в тех случаях, когда она не требовалась. Терапия ТЗЛК должна назначаться строго в соответствии со стадией заболевания, так как химиотерапевтические препараты в раннюю стадию ТЗЛК могут значительно усугублять состояние пациента. (Разнатовский К.И. и соавт., 2012). Целесообразна дальнейшая разработка терапии ранних стадий ТЗЛК.
В 2010 г. был разработан и утвержден приказом Минздрава России порядок оказания медицинской помощи больным Т-клеточной лимфомой кожи, в организациях государственной и муниципальной системы здравоохранения. В соответствии с указанным документом медицинская помощь пациентам с Т-клеточной лимфомой должна оказываться врачом-дерматовенерологом, а дополнительная консультация и обследование проводиться в медицинских организациях, оказывающих помощь больным со злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей с целью уточнения диагноза и решения вопроса о
целесообразности проведения лечения в условиях стационара дерматовенерологического профиля.
Социальная значимость проблемы определяется быстрым прогрессированием заболевания, возможностью развития грибовидного микоза в детском и подростковом возрасте (Hodak E. et al., 2014; Kelly J.L. et al., 2012; La Vecchia C., Tavani A., 1995) вероятностью поражения глаз (Day A. et al.,2014).
Цель научного исследования: определение терапевтической тактики у пациентов, страдающих ранними стадиями ТЗЛК (IА,IB,IIА) с учетом коморбидности и молекулярно-генетических характеристик.
Задачи научного исследования:
1. Изучить современные особенности клинического течения ранних стадий ТЗЛК (IА,IB,IIА).
2. Изучить коморбидность у пациентов с ТЗЛК.
3. Провести поиск молекулярно-генетической патологии, включающий
характеристику аномального метилирования и аллельного дисбаланса ряда
ключевых генов-супрессоров опухолевого роста у пациентов с различными
стадиями ГМ.
4.Предложить алгоритм лечения ранних стадий ТЗЛК (IА,IB,IIА) с учетом выраженности клинических проявлений, данных гистологического, молекулярно-генетического исследования.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
I положение. Пациенты с ранними стадиями ТЗЛК (IА,IB,IIА) должны
проходить обследование и лечение в условиях стационара
дерматовенерологического профиля. Комплексное обследование,
включающее клиническое наблюдение, гистологическое и
иммуноферментное обследование должно определять переход в более поздние стадии ТЗЛК и соответствующее направление пациентов в онкогематологические учреждения.
-
положение. У пациентов с ранними стадиями ТЗЛК (IА,IB,IIА) выявляется более высокий индекс коморбидности Charlson по сравнению с такими хроническими дерматозами, как атопический дерматит и псориаз. Возможно взаимное отягощение различных патологических состояний, что предопределяет необходимость динамического комплексного обследования пациентов с ТЗЛК с привлечением смежных специалистов, использованием соответствующих лабораторных и инструментальных методов обследования.
-
положение. У пациентов с IIА и IIIA стадией ГМ может выявляться аномальное метилирование генов p21 (внутриклеточный белок-ингибитор циклин-зависимой киназы 1A), RASSF (рекомбинантный белок человека Ras-association domain family) , p16 (ген-супрессор опухолевого роста), CDH1 (кодирует е-кадгерин), N33 (ген-супрессор), ESR (рецептор эстрогенов альфа), CD44 (интегральный клеточный гликопротеин), GPX3 (глутатионпероксидаза 3), Rb (ген ретинобластомы). У пациентов с IА, IB стадией и IVА1 стадией аномальное метилирование генов не выявлено.
IV положение. В условиях дерматологического стационара может
проводиться комплексная терапия пациентов с ранними стадиями ТЗЛК
(IА,IB,IIА). Обосновано применение никотинамида (по 1 мг 2 раза в день- 2
недели, 4- 5 курсов в год), и клемастина (по 1 мг 2 раза в день- 2 недели, 4- 5
курсов в год).
Научная новизна исследования:
Показано, что в настоящее время ранние стадии ГМ (IА,IB,IIА). отличаются появлением высыпаний на коже, либо изменением окраски существующих, появлением, либо усилением ранее отмечавшегося зуда. Кроме того, у пациентов нередко наблюдаются необычайная утомляемость и слабость, увеличение лимфатических узлов, возможны субфебрилитет, потливость, необъяснимая потеря веса.
Представлен анализ коморбидности при ТЗЛК. У пациентов с ГМ
коморбидность колебалась в пределах от 2 до 8 баллов и в среднем
составила 4,53±0,2, что превышает показатели у пациентов с атопическим дерматитом и псориазом.
Проведено исследование аномального метилирования генов у пациентов с ТЗЛК. Показано, что аномальное метилирование может выявляться при IIА и IIIA ГМ.
Обосновано комплексное лечение ранних стадий ГМ (IА,IB,IIА), включающее такие препараты, как никотинамид и клемастин.
Практическая значимость работы:
Показано, что обследование и лечение пациентов с ранними стадиями ГМ (IА,IB,IIА) может проводиться в условиях дерматологического стационара.
Проведенное комплексное обследование пациентов с различными дерматозами позволило предложить диагностический алгоритм при подозрении на ТЗЛК. Коморбидность при ТЗЛК обуславливает проведение исследования с привлечением смежных специалистов, инструментальных и лабораторных методов обследования.
Разработаны показания к применению различных видов комплексной терапии с использованием никотинамида, клемастина, наружной кортикостероидной терапии, позволяющие персонализировать лечение пациентов с ранними стадиями ГМ (IА,IB,IIА).
Апробация работы:
Основные положения диссертации представлены и обсуждены на:
международном конгрессе исследовательской дерматологии, Эдинбург, 2013г.
III Московском Форуме «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики», Москва, 2013г.
IV Московском Форуме «Дерматовенерология и косметология: синтез
науки и практики», Москва, 2014г.
XV Всемирном конгрессе по ракам кожи, Эдинбург, 2014г.
Личный вклад:
Автором проведен обзор современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, разработан дизайн исследования, обоснованы цель и задачи, сформулированы основные положения диссертации, составляющие ее новизну и практическую значимость, написаны статьи, настоящая диссертация и основные результаты представлены на научных конференциях регионального и международного уровня. Автор лично осуществлял курирование всех пациентов, сбор и анализ клинической информации и результатов дополнительных методов исследования, получаемых в ходе исследования пациентов.
Публикации:
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 4 – в изданиях, рекомендованных ВАК.
Внедрение результатов исследования:
Разработанные методики обследования и лечения ТЗЛК внедрены в работу Московского научно-практического центра дерматологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы (МНПЦДК ДЗМ).
Результаты исследования используются в педагогической практике на кафедре кожных болезней и косметологии факультета дополнительного профессионального образования (ФДПО).
Объем и структура диссертации: