Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Эпителиальные злокачественные новообразования кожи (обзор литературы) 12
1.1. Современное состояние проблемы базально-клеточного рака кожи: эпидемиология 12
1.2. Факторы риска возникновения эпителиальных злокачественных новообразований кожи 18
1.3. Клинико-морфологические особенности базально-клеточного рака кожи 21
1.4. Иммунопатогенетические аспекты развития базально-клеточного рака кожи 26
ГЛАВА 2. Материалы и методы 33
2.1. Организация и материалы исследования 33
2.2. Методы исследования 35
ГЛАВА 3. Клиническая характеристика больных базально-клеточным раком кожи промышленного городского округа 43
3.1. Характеристика промышленного городского округа (на примере Копейского городского округа), общая характеристика больных базально-клеточным раком кожи 43
3.2. Заболеваемость злокачественными новообразованиями кожи и базально-клеточным раком кожи в промышленном городском округе 45
3.3. Клинические характеристики солитарного, множественного базально-клеточного рака кожи и первично-множественного рака 56 3.4. Влияние физических и химических факторов окружающей
и производственной среды на частоту возникновения
базально-клеточного рака кожи у населения
промышленного городского округа 60
3.4.1. Анализ фототипов кожи пациентов с базально-клеточным раком кожи и влияние солнечного излучения на их кожный покров 60
3.4.2. Производственные факторы в профессиональной деятельности пациентов с базально-клеточным раком кожи, проживающих на территории промышленного городского округа 62
3.4.3. Клиническая характеристика пациентов согласно распределению на профессиональные группы
3.4.3.1. Клиническая характеристика профессиональной группы I 64
3.4.3.2. Клиническая характеристика профессиональной группы II 67
3.4.3.3. Клиническая характеристика профессиональной группы III 70
3.4.3.4. Клиническая характеристика профессиональной группы IV 73
3.4.3.5. Клиническая характеристика профессиональной группы V 76
ГЛАВА 4. Характеристика иммунных показателей пациентов с базально-клеточным раком кожи – жителей промышленного городского округа 81
4.1. Показатели популяционного и субпопуляционного спектра лимфоцитов и гуморального звена иммунитета у пациентов с базально-клеточным раком кожи 81
4.2. Оценка уровня ключевых регуляторных цитокинов и ростковых факторов у пациентов БКРК 96
ГЛАВА 5. Анализ корреляционных взаимосвязей и результаты факторного анализа у пациентов с базально-клеточным раком кожи в зависимости от характера трудовой деятельности 105
5.1. Результаты непараметрического корреляционного анализа клинико-иммунологических показателей у пациентов с базально-клеточным раком кожи с разной производственной деятельностью .108
5.2. Результаты многомерного факторного анализа у пациентов с базально-клеточным раком кожи разных профессиональных групп 116
Заключение 129
Выводы 153
Практические рекомендации 156
Список сокращений и условных обозначений 157
Список литературы
- Клинико-морфологические особенности базально-клеточного рака кожи
- Заболеваемость злокачественными новообразованиями кожи и базально-клеточным раком кожи в промышленном городском округе
- Оценка уровня ключевых регуляторных цитокинов и ростковых факторов у пациентов БКРК
- Результаты многомерного факторного анализа у пациентов с базально-клеточным раком кожи разных профессиональных групп
Введение к работе
Актуальность темы
Актуальность проблемы злокачественных новообразований (ЗНО) кожи
определяется лидирующими позициями этой группы заболеваний в структуре
всей онкопатологии в Российской Федерации, тенденцией к неуклонному росту,
увеличением доли запущенных форм, недостаточным уровнем онкологической
настороженности [Аксель Е. М., Давыдов М. И., 2000; Писклакова Т. П., 2004;
Галил-Оглы Г. А. с соавт., 2005; Важенин А. В. с соавт., 2007; Бакуров Е. В.,
Малишевская Н. П., 2010; Состояние…, 2013; Злокачественные…, 2014]. Уровень
ежегодного прироста заболеваемости ЗНО кожи в РФ достигает 2–8 %
[Богуш П. Г. с соавт., 2003; Дубенский В. В., Гармонов А. А., 2004; Акимов В. Г.,
2008]. Сохранение этой тенденции ожидается и в ближайшие годы
[Молочков В. А., 2003; Бакуров Е. В., Малишевская Н. П., 2009, 2010;
Малишевская Н. П. с соавт., 2011]. В Российской Федерации заболеваемость
злокачественными новообразованиями кожи выросла с 34,42 в 2001 году до 53,66
на 100 000 населения в 2012 году. В Челябинской области заболеваемость
злокачественными новообразованиями кожи превышает общероссийские
показатели: с 2001 по 2012 год она увеличилась с 47,50 до 56,85 на 100 000
населения. По данным ВОЗ, рост заболеваемости ЗНО кожи во многом
обусловлен интенсивным воздействием на человека неблагоприятных факторов
окружающей среды [Беренбейн Б. А., Малишевская Н. П., 1991; Богуш П. Г.
с соавт., 2003; Бакуров Е. В., Малишевская Н. П., 2009, 2010]. Особую нишу среди
всех ЗНО кожи занимает базально-клеточный рак кожи (БКРК), который,
согласно МКБ-10, относится к злокачественным эпителиальным
новообразованиям кожи; составляет подавляющую часть злокачественных
опухолей кожи (65–90 %), отличается медленным ростом, редким
метастазированием, поздней манифестацией, что определяет особый статус данного заболевания [Dahl E. et al., 1992; Hoy W. E., 1996; Bower C. P. et al., 2001; Koh D. et al., 2003]. Несмотря на низкий уровень летальности (0,022–0,1 %) от базально-клеточного рака кожи, обращают на себя внимание высокие темпы роста заболеваемости во всем мире [Королева Л. П. с соавт., 2007; Milan T. et al., 2003]. У населения Челябинской области в структуре злокачественных новообразований кожи базально-клеточный рак кожи составил в 2004 году 82,9 % [Писклакова Т. П., 2004].
Региональные особенности эпидемиологии ЗНО кожи в Челябинской, Московской, Свердловской, Саратовской областях [Писклакова Т. П. с соавт., 1998; Романко Ю. С. с соавт., 2004; Королева Л. П. с соавт., 2007; Малишевская Н. П. с соавт., 2011] указывают на значительную территориальную вариабельность уровня заболеваемости. На сегодняшний день остаются
недостаточно изученными аспекты этиопатогенеза заболевания, влияние факторов производственной среды. В 2013 году доля работающих во вредных и опасных условиях труда, не отвечающих гигиеническим нормативам, составила 29 %, прежде всего на предприятиях по добыче полезных ископаемых, где 46 % работников работают в условиях, вредных для здоровья [Скворцова В. И., 2014].
Ограничено число исследований в области иммунологических аспектов патогенеза БКРК, дискуссионными являются механизмы иммунного реагирования на воздействие факторов риска развития ЗНО кожи. Практически отсутствуют данные о роли цитокинового каскада, пролиферативного потенциала клеток врожденного и адаптивного иммунитета в условиях формирования солитарных и множественных очагов БКРК. Современный взгляд на проблему БКРК в условиях воздействия профессиональных факторов канцерогенного риска в сочетании с проживанием в регионах с неблагоприятной экологической ситуацией требует оптимизации методов профилактических и диспансерных мероприятий для работников, имеющих производственные вредности, и лиц, проживающих на экологически неблагополучных промышленных территориях. С этой целью необходимо выявлять территории с высокой заболеваемостью ЗНО кожи и унифицировать сбор информации о профессиональном анамнезе пациентов, врожденных и приобретенных факторах риска развития ЗНО кожи, клинических особенностях новообразований, методах лечения, отдаленных результатах терапии.
Промышленный городской округ (Копейский городской округ Челябинской области) относится к территориям с высокой заболеваемостью немеланомным раком кожи, превышающей российские и региональные показатели заболеваемости в 2,0 и 1,5 раза соответственно. На его территории расположены шахты, предприятия химической и металлургической промышленности, деятельность которых связана с воздействием неблагоприятных производственных факторов на работников и жителей промышленного городского округа. Это послужило основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования
Определить особенности клинического течения и иммунного статуса у
больных базально-клеточным раком кожи с различным характером
производственной деятельности, проживающих на территории промышленного городского округа.
Задачи исследования
-
Изучить эпидемиологические и клинические особенности базально-клеточного рака кожи у пациентов, проживающих на территории промышленного городского округа, с учетом возрастной и гендерной структуры больных.
-
Определить структуру базально-клеточного рака кожи, исследуя особенности солитарного, множественного базально-клеточного рака кожи и
первично-множественного рака в зависимости от производственной деятельности пациентов
-
Исследовать характер иммунного ответа при базально-клеточном раке кожи в целом и в соответствии с производственной деятельностью пациентов.
-
На основе многомерных статистических методов определить факторы риска развития базально-клеточного рака кожи на изучаемой территории.
Научная новизна исследования
Впервые получены данные о современном состоянии и многолетней
динамике заболеваемости злокачественными новообразованиями кожи населения
промышленного городского округа: дана клиническая характеристика больных с
базально-клеточным раком кожи; определена их возрастная структура;
установлены гендерные особенности. Впервые получены данные о частоте
встречаемости солитарного, множественного базально-клеточного рака кожи и
первично-множественного рака в зависимости от профессиональной деятельности
пациента. Проведено сравнительное изучение состояния системного иммунитета
у пациентов с солитарным и множественным базально-клеточным раком кожи,
первично-множественным раком в зависимости от профессиональной
деятельности пациентов. На основе многомерного статистического анализа достоверно установлена роль профессиональных факторов риска в развитии базально-клеточного рака кожи.
Впервые показано, что в качестве ведущих факторов риска развития данной
патологии в профессиональных группах, имевших производственный контакт
с химическими веществами (фенолформальдегидом, поливинилхлоридом,
хлористым винилом, полициклическими ароматическими углеводородами), работавших на угледобывающих и углеперерабатывающих предприятиях, а также подвергавшихся воздействию инфракрасного, электромагнитного излучения и газовых аэрозолей, выступают профессиональные факторы, а в профгруппах, не связанных с непосредственным воздействием на организм промышленных вредностей, важнейшими являются общепринятые факторы риска: воздействие ультрафиолетового излучения и фототип кожи пациента.
Установлены специфические различия показателей клеточного
и гуморального звена иммунной системы при первично-множественном раке. Впервые показано, что при первично-множественном раке (базально-клеточный рак кожи плюс другое злокачественное новообразование) и множественном базально-клеточном раке кожи имеет место повышение в циркулирующей крови уровней эпидермального фактора роста (EGF) и трансформирующего фактора роста – (TGF-) в отличие от солитарного базально-клеточного рака кожи, что может служить маркером прогрессии заболевания. При первично-множественном раке установлена функциональная девиация иммунного ответа в сторону Th1-лимфоцитов.
Теоретическая значимость исследования состоит в изучении
современного состояния и динамики заболеваемости базально-клеточным раком
кожи на территории промышленного городского округа, определении роли
профессиональных факторов и групп риска, выявлении характера и степени
выраженности иммунных нарушений в зависимости от особенностей
клинического течения опухолевого процесса у пациентов с различным производственным анамнезом.
Доказано участие иммунных механизмов в патогенезе БКРК, и выявлены особенности иммунного гомеостаза у больных с солитарным, множественным базально-клеточным раком кожи и первично-множественным раком. Установлено и доказано участие профессиональных факторов в развитии базалиомы у пациентов, занятых в угледобывающей, химической промышленности, а также у рабочих, чья профессиональная деятельность связана с воздействием на кожный покров высоких температур.
Практическая значимость проведенного исследования позволяет обосновать необходимость регулярных профилактических осмотров работников угледобывающей, химической и металлургической промышленности и формирования групп риска по развитию злокачественных новообразований кожи; оптимизировать диспансерное наблюдение; вести адресную санитарно-просветительную работу среди лиц, чья трудовая деятельность связана с производственными вредностями.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Изучение эпидемиологических, клинических особенностей базально-
клеточного рака кожи позволяет выявить характерные черты заболевания на
территории промышленного городского округа.
2. Характер иммунологических изменений клеточного, гуморального
звеньев, цитокинергических процессов зависит от количества очагов
пролиферативного роста базально-клеточного рака кожи у пациентов и их
профессиональной деятельности.
3. Ведущими факторами риска развития БКРК для лиц занятых на вредном производстве являются профессиональные факторы; для пациентов, чья профессиональная деятельность не связана с влиянием вредного производства характерны общепринятые факторы риска: воздействие ультрафиолетового излучения и фототип кожи.
Степень достоверности, личное участие автора
Достоверность результатов исследования обеспечена обоснованностью исходных теоретических позиций, достаточным количеством пациентов и формированием групп сравнения; использованием апробированных лабораторных методов, сертифицированных наборов реагентов; применением современной компьютерной программы для статистической обработки полученных данных. О
достоверности полученных результатов свидетельствует их непротиворечивость ранее проведенным исследованиям и наблюдениям, опубликованным в научной литературе.
Автором лично проведен научно-информационный поиск, заполнены стандартизованные анкеты на основании сбора анамнеза заболевания и жизни с уточнением временем проживания в промышленном городском округе, производственной деятельности; проведен клинический осмотр больного с определением фототипа кожи, выставлен диагноз базально-клеточного рака кожи с уточнением клинической формы, стадии БКРК; создан банк биологических образцов (цитологические и гистологические препараты, сыворотка крови) пациентов. Статистический анализ и оценка результатов, написание глав диссертации выполнены лично автором, публикации по материалам диссертации подготовлены в соавторстве.
Внедрение результатов исследования в практику
На основании материалов диссертации при выявлении БКРК в работу ГБУЗ
«Областной кожно-венерологический диспансер № 3» и ГБУЗ «Челябинский
областной клинический терапевтический госпиталь для ветеранов войн»
внедрены: сбор анамнеза о производственной деятельности пациента; выявление
наличия онкологического заболевания в анамнезе и методов его лечения,
фототипа кожи больного; последующее ежегодное диспансерное наблюдение. В
практику кафедры пластической хирургии и косметологии факультета
послевузовского и дополнительного профессионального образования внедрено: для ранней диагностики опухолевого процесса дерматологам, косметологам активно использовать при осмотре кожи дерматоскопическое исследование для проведения дифференциального диагноза доброкачественных и злокачественных опухолей кожи. Выводы и практические рекомендации диссертационной работы включены в лекционные и практические занятия с курсантами кафедры пластической хирургии и косметологии.
Апробация диссертации и публикации
Материалы диссертации доложены на 7-й итоговой научно-практической
конференции молодых ученых (Челябинск, 2009); научно-практической
конференции «Инновации в дерматологии, косметологии и эстетической
медицине» (Уфа, 2009); Российской научно-практической конференции
«Фундаментальные вопросы гематологии, патофизиологии. Достижения
и перспективы» (Челябинск, 2012).
По материалам работы опубликовано12 научных работ, в том числе 5 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 184 страницах машинописного текста, иллюстрирована 39 таблицами, 16 рисунками; состоит из введения, обзора литературы, методической главы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка цитированной литературы из 135 отечественных и 98 иностранных авторов.
Клинико-морфологические особенности базально-клеточного рака кожи
Базально-клеточный рак кожи - опухоль, исходящая из эпидермиса, характеризуется местно-деструирующим ростом и редким метастазированием, наблюдающимся в 0,0028-0,55 % случаев [16, 20, 32, 33, 34, 69, 90, 98].
При множественном БКРК количество опухолевых очагов может достигать нескольких десятков и более [135]. Множественный БКРК встречается, согласно данным К. В. Даниель-Бек, А. А. Колобякова (1979), в 10 % случаев [27]; Т. П. Писклаковой - у 21,4 % (1998) и 31,3 % (2004) больных [80, 82]; по данным Н. П. Малишевской (1999), в Свердловской области - в 10,7 % случаев [54]; по данным А. Ф. Цыб с соавт. (2000), в Московской области - в 13,0 % [125]; в Москве - в 17,0 % [48, 49].
Базально-клеточный рак кожи чаще всего выявляется в возрасте 50-70 лет [10, 37, 88]. Имеют место отдельные случаи заболеваемости данной формой рака в когорте молодых лиц и детей. А. И. Юрченко, Н. И. Индилова (2009) приводят случай появления базалиомы нижнего века у ребенка в возрасте 27 месяцев [135]. Достаточно редкие случаи заболевания в юношеском и детском возрасте характерны для лиц, страдающих генетическими синдромами: пигментной ксеродермой, синдромом Горлина - Гольтца и др. [50, 150]. A. A. Кубанова и A. A. Мартынов (2007) отмечают развитие БКРК в возрастной группе 30–59 лет у 9,5 % больных [47].
Установлены гендерные различия в частоте встречаемости БКРК. Заболеваемость мужчин и женщин соотносится как 1,0 : 1,7 [45]. Аналогичные данные получены М. Н. Ежовой и Е. И. Третьяковой (1998) при анализе заболеваемости БКРК населения Московской области: показано преобладание женщин (59,8 %) над мужчинами (40,2 %) [32]. А. Е. Савельевой, Ю. Н. Ковалевым (2003) получены данные, согласно которым наибольший удельный вес среди больных БКРК составили лица женского пола (69,0 %) [90]. Данные А. И. Юрченко, Н. И. Индиловой (2009), напротив, демонстрируют соотношение мужской и женской заболеваемости как 1,1 : 1,0 [135].
Показатели заболеваемости в различных регионах Российской Федерации варьируют в пределах от 8,6 в северных районах до 49,3 в центральных. В Челябинской области с 1969 по 1998 год заболеваемость базально-клеточным раком кожи выросла почти в два раза [6]. По данным офтальмоонкологического центра областного онкологического диспансера, за 1998–2000 годы в Челябинской области зарегистрировано 4006 больных с верифицированным диагнозом базально-клеточного рака кожи [133]. В структуре ЗНО кожи удельный вес больных БКРК среди жителей Челябинской области составил 82,9 % [82]. Лидирующие позиции в структуре злокачественных новообразований кожи БКРК занимает в Москве и Санкт-Петербурге, его доля составляет, соответственно, 91,5 % и 92,6 % [49]. В Таджикистане, по данным Д. Р. Сангинова (2002), этот показатель меньше и находится на уровне 73,2 % [91].
Типичной локализацией для БКРК являются открытые участки кожного покрова, преимущественно кожа головы (70–98 %) [154, 202]. Значительно реже поражается кожа туловища, конечностей, гениталий и перианальной области [18, 20, 34, 42, 49, 214] – в отличие от плоскоклеточного рака, который возникает чаще в области естественных отверстий, в зоне перехода кожи в слизистую оболочку, нередко на фоне длительно предшествующих облигатных и факультативных предраковых дерматозов [7, 35, 51]. Наиболее часто БКРК локализуется на коже носа – 33,1 %, щек – 23,3 %, в лобно-височной области – 18,9 %, периорбитально – 15,2 %, в зоне носогубного треугольника – 6,5 %, на ушных раковинах – 3,0 % [90]. Частота поражения кожи туловища, по данным Н. П. Малишевской с соавт. (2000), варьирует от 1,7 до 12,85 % случаев, отмечено преимущественное поражение кожи груди – 10,61 % и спины – 9,49 % случаев [56].
По данным Т. П. Писклаковой (2004), в 90,2 % случаев отмечено доминирующее поражение БКРК головы, из них на коже носа – 30,8 %. При этом отмечено, что у мужчин на коже ушных раковин и в заушной области опухоли локализуются чаще (в 5,9 % случаев), чем у женщин (в 3,3 %), как и на коже волосистой части головы (2,2 % у мужчин и 0,7 % у женщин) [82]. Согласно дизэмбриогенетической теории происхождения базалиом, опухолевые образования чаще всего локализуются в области эмбриональных лицевых щелей смыкания: область лба, нос, углы глаз, височные области и ушные раковины – у 75–98 % больных, из них в 44 % случаев поражается область носа [135].
Наиболее часто БКРК диагностируется на I и II стадиях, достаточно редко – на III и IV [34, 203]. Исследованиями В. И. Кулагина с соавт. (2001) установлено, что подавляющее большинство (82,78 %) базалиом диагностировано на I и II стадиях [49]. Аналогичные данные получены А. Е. Савельевой, Ю. Н. Ковалевым (2003), при этом у 90,3 % пациентов с БКРК была отмечена I стадия опухолевого процесса [90]. Т. П. Писклакова (2004) приводит данные о распределении базалиом по системе TNM: наиболее часто встречаются базалиомы размерами до 2 см (T1M0N0) – в 97,2 % случаев у женщин и в 97,3 % – у мужчин. Стадия T4M0N0 не была зарегистрирована ни у одного больного [82].
А. И. Юрченко, Н. И. Индилова (2009); Е. И. Третьякова (2001) приводят данные о невобазоцеллюлярном синдроме, выделенном в самостоятельную нозологическую единицу еще под одним названием – синдрома Горлина – Гольтца. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и встречается у членов одной семьи [115, 116, 135]. В той или иной форме заболевание проявляется у 95 % носителей генов, в равной степени у мужчин и женщин [82, 115, 116]. При данном синдроме поражаются кожа (множественные базалиомы, кисты ладоней и подошв), кости (множественные кисты нижней челюсти, раздвоения ребер, аномалии позвоночника, турецкого седла), центральная нервная система (внутричерепные эктопические кальцификаты головного мозга и твердой мозговой оболочки, медуллобластома, умственная отсталость), эндокринная система (псевдогипопаратиреоидизм, патология половых желез), глаза и периорбитальная область (гипертелоризм, косоглазие, патология сетчатки, врожденная катаракта) [11, 67, 114, 115, 116]. Сочетание множественной базалиомы с врожденной атрофодермой, гипотрихозом и гипогидрозом характерно для синдрома Базекс – Дюпре – Кристеля [35, 62].
При множественной форме базалиомы количество опухолевых очагов может достигать нескольких десятков и более [77, 98]. Множественные опухолевые очаги могут возникать одновременно (синхронно), последовательно (метахронно) и синхронно-метахронно [14, 47, 56, 61, 73, 126]. В научной мировой литературе общепринято использовать термин «множественные базалиомы» – «multiple basal cell carcinoma» [167]. Согласно данным К. В. Даниель-Бек и А. А. Колобякова (1979), множественная базалиома встречается в 10 % случаев [27]. В 80–85 % базально-клеточный рак кожи представляет собой солитарный опухолевый очаг, а в 10–20 % – множественные опухоли [74, 91].
У больных с множественными очагами БКРК существует достоверная ассоциация с антигеном HLA В14 [80, 114, 115, 116]. У некоторых пациентов с БКРК регистрируются другие злокачественные опухоли кожи (меланома, плоскоклеточный рак и новообразования экстракутанных локализаций) [44, 73, 79, 103, 207].
Заболеваемость злокачественными новообразованиями кожи и базально-клеточным раком кожи в промышленном городском округе
Подавляющее большинство опухолевых элементов как в общей группе больных (90,9 %), так и в группе мужчин и женщин обнаружено в стадии T1N0M0. Однако у мужчин опухоль была диагностирована на стадии T2N0M0 в 2,3 раза чаще (12,3 %), чем у женщин (5,3 %), что, очевидно, связано с более поздним обращением мужчин за медицинской помощью. Лишь в единичных случаях БКРК был выявлен на T3N0M0 стадии опухолевого процесса. У всех пациентов отсутствовали метастазы в лимфатические узлы и во внутренние органы, что характерно для БКРК.
Исходя из вышеизложенного можно констатировать, что наиболее частой локализацией БКРК является кожа головы, а именно нос, щеки, параорбитальная и височная области. Из клинических форм наиболее часто диагностируется нодулярная форма (71,7 %), реже язвенная (15,5 %) и поверхностная (7,6 %), редко саморубцующаяся (2,4 %), кистозная (1,8 %), пигментная (1,0 %). В 90,9 % случаев очаги БКРК обнаружены в стадии T1N0M0. Среди гендерных особенностей выявлено: у мужчин, в отличие от женщин, чаще встречается БКРК параорбитальной области; у мужчин достоверно чаще, чем у женщин, БКРК встречается в области нижних и верхних конечностей (в 7,34 % случаев против 1,4 %), шеи (в 9,0 % против 3,9 %), а также на коже ушных раковин и заушной области (6,6 % против 3,9 %); у 12,3 % мужчин выявлен БКРК в стадии T2N0M0 против 5,3 % у женщин.
Клинические характеристики солитарного, множественного базально-клеточного рака кожи и первично-множественного рака В общей структуре пациентов с солитарным БКРК зарегистрировано 198 человек (74,2 %), из них мужчин - 65 человек (66,3 %), женщин - 133 (78,7 %). Средний возраст появления солитарного БКРК - (64,2 ± 2,5) года.
Множественные очаги БКРК зарегистрированы у 43 пациентов (16,1 %), из них мужчин - 18 (18,4 %), женщин - 25 (14,8 %), при этом синхронные базалиомы обнаружены у 12 человек, что составило 27,9 %, метахронные - у 22 человек (51,2 %), синхронно-метахронные - у 9 (20,9 %) пациентов. Диапазон временного интервала появления базалиом составил от 6 месяцев до 28 лет. Средний возраст больных множественными базалиомами при появлении первого элемента составил (66,7 ± 4,6) года. Среди наблюдаемых больных пациентов с синдромом Горлина - Гольтца не выявлено.
Понятие «первично-множественный рак» (ПМР) введено в классификацию отечественными онкологами и применяется в случаях сочетанного развития злокачественных новообразований различных органов. Этот термин применяется в данном исследовании при развитии базально-клеточного рака кожи в сочетании со злокачественными новообразованиями других органов. Среди наблюдаемой группы больных с БКРК у 26 пациентов (9,7 %) был выставлен диагноз ПМР, среди них мужчин - 15 (15,3 %), женщин - 11 (6,5 %). Средний возраст появления БКРК у больных ПМР при солитарной базалиоме - (68,2 ± 2,1) года, при множественных -(67,9 ± 5,1) года. Распределение по локализации злокачественных новообразований других локализаций и нозологий представлено в таблице 15.
В подавляющем большинстве случаев – 23 (88,4 %) возникновение первого очага БКРК следовало за выявлением злокачественного новообразования другой локализации. Базалиома возникала в среднем через (96,0 ± 9,5) месяца после выявления ЗНО других органов и тканей (у мужчин – через 70,2 месяца, у женщин – через 109,6 месяца). В остальных случаях (11,6 %) БКРК был диагностирован раньше других ЗНО на 65,6 месяца (у двух мужчин и одной женщины).
Двое пациентов с ПМР имели по два злокачественных новообразования разной локализации: у одной женщины были диагностированы рак шейки матки (С53) и рак молочной железы (С50); у одного мужчины имелось сочетание ЗНО ободочной кишки (С18) и рака желудка (С16). Среди женщин с ПМР чаще всего наблюдалось сочетание с ЗНО репродуктивной системы и молочных желез. Из 26 больных с ПМР множественные очаги базалиомы были у 6 пациентов (23,1 %).
Таким образом, в большинстве случаев диагностируется солитарный БКРК (74,2 % случаев); множественные очаги БКРК регистрируются у 16,1 % больных; сочетание БКРК со ЗНО других локализаций и нозологий – в 9,7 % случаев. Для множественного БКРК характерно: метахронный множественный БКРК (51,2 % случаев); более частая регистрация множественного БКРК у женщин (14,8 % против 18,4 % у мужчин; а для ПМР 6,5 % женщин и 15,3 % мужчин). При первично-множественном раке у женщин БКРК наиболее часто диагностируется в сочетании со злокачественными новообразованиями молочной железы и шейки матки; у мужчин – с онкологическими заболеваниями бронхолегочной системы и предстательной железы. Удельный вес больных с числом очагов 5 и более составлял у мужчин 9,2 % (у 9 из 98), у женщин – 3,0 % (у 5 из 169).
Оценка уровня ключевых регуляторных цитокинов и ростковых факторов у пациентов БКРК
Иммунная система человека является точным индикатором патологических процессов, происходящих в организме, и наряду с нейроэндокринным комплексом участвует в поддержании равновесного состояния гомеостатических констант. Длительное нахождение человека в эконеблагоприятных условиях, при перманентном воздействии на организм, в т. ч. на кожный покров и слизистые оболочки, токсичных продуктов производства, многие из которых обладают доказанным канцерогенным действием, неизбежно приводит к изменению функционирования гомеостатических систем, их перенапряжению, срыву механизмов регуляции, что приводит к развитию разного спектра патологии. Особенностью базально-клеточного рака кожи является его относительно поздняя манифестация, в связи с чем его условно можно назвать маркером иммунного неблагополучия. В нашем исследовании не отмечено случаев необычно ранней манифестации БКРК (безотносительно к наследственной патологии); также, согласно мировым исследованиям, нет четкой зависимости заболеваемости от гендерной принадлежности, однако современные исследователи проблемы БКРК [54, 80, 90, 99, 105, 115] отмечают неуклонный рост этой патологии в крупных промышленных центрах (Челябинск, Екатеринбург, Пермь) – городах с неблагоприятной экологической ситуацией. Промышленный городской округ (на примере Копейского городского округа), согласно экологическому мониторингу Центра гигиены и эпидемиологии по Челябинской области, отнесен к 1-й группе городов с экологически неблагоприятной обстановкой, где общий уровень заболеваемости БКРК остается высоким. Воздействие на организм токсических веществ с доказанной канцерогенной активностью закономерно отражается на состоянии локального иммунитета кожи и иммунной системы в целом и существенно меняет характер взаимосвязей между отдельными компонентами системы, при этом утрачиваются одни связи и появляются качественно новые. Нередко дизрегуляторные процессы касаются разобщения неразрывной взаимосвязи между компонентами врожденного и приобретенного иммунитета, что ведет к нарушению процессов презентации и процессинга антигенов, срыву аутотолерантности и возникновению онкопатологии.
В связи с этим нами проведен скрининговый внутрисистемный корреляционный анализ по Спирмену, позволяющий выявить характер взаимодействия иммунной системы с факторами риска развития БКРК у пациентов с разной трудовой деятельностью, проанализированы парные корреляции и суммарная интенсивность связей.
Как видно из таблицы 28, установлено 8 достоверных корреляционных связей, 5 из которых являются положительными, 2 – сильными. Число отрицательных связей – 3, из них большее количество умеренных (2 из 3). Из числа положительных сильных следует отметить прямые связи между стажем работы на шахте и количеством очагов пролиферативного роста БКРК, между стажем работы и непосредственным контактом с каменноугольной смолой. Указанные связи отражают непосредственное влияние профессиональных (профгруппа I) факторов риска развития ЗНО кожи на этиопатогенез БКРК. Установлены также взаимосвязи между компонентами иммунной системы; так, средней силы положительная связь установлена между показателем инсоляции как фактором риска развития БКРК и уровнем клеток с рецептором CD95, несущих маркеры готовности к Fas-опосредованному пути запуска апоптоза. Отмечено, что все внутрииммунные взаимосвязи касались взаимодействия между цитокинами и компонентами гуморального звена иммунной системы, а также между различными цитокинами и регуляторными, ростковыми факторами. Не обнаружено ни одной взаимосвязи между клетками иммунной системы, компонентами врожденного иммунитета, что может свидетельствовать о системных нарушениях взаимодействия и преемственности между врожденным и адаптивным иммунитетом в данных условиях.
Далее рассмотрены корреляционные взаимосвязи в профгруппе II – лиц, чья профессиональная деятельность связана с непосредственным контактом с химическими факторами, многие из которых обладают доказанной канцерогенной активностью. Для проведения корреляционного анализа из перечня химических агентов и токсических веществ, с которыми в рамках производственного процесса непосредственно контактировали пациенты II профгруппы, нами выделены 3 наиболее часто встречающихся фактора: фенолформальдегид, полициклические ароматические углеводороды и хлористый винил, выделяющийся при обработке поливинилхлорида. Результаты представлены в таблице 29.
Результаты многомерного факторного анализа у пациентов с базально-клеточным раком кожи разных профессиональных групп
Пациенты с солитарным БКРК и множественным БКРК не имели различий в численности как хелперной, так и цитотоксической популяции иммунных клеток в сравнении между собой и группой контроля. У пациентов с ПМР зафиксировано максимально высокое абсолютное и относительное количество В-лимфоцитов (CD22+) в циркуляции, что может свидетельствовать об активации В-лимфопоэза; повышение относительного и абсолютного числа лимфоцитов «наивного фенотипа» CD45RA+, что указывает на усиление процессов тимической миграции иммуноцитов в системный кровоток. При множественном процессе и ПМР достоверно повышено относительное и абсолютное число клеток с маркером ранней позитивной активации (CD25+), с рецептором поздней позитивной активации (CD71+), отмечен рост иммуноцитов с молекулами гистосовместимости на мембране подтипа HLA Dr, что в целом указывает на увеличение пула непримированных Т-лимфоцитов и интенсификацию антигенпрезентации. В группах пациентов с множественным БКРК и ПМР отмечено увеличение в системном кровотоке уровня натуральных киллеров (NK), свидетельствующее об активации врожденных механизмов защиты организма, ярче выраженных в условиях множественного агрессивного процесса. Изменения гуморальных показателей касались в основном ПМР – в виде роста уровня IgA, ЦИК. Отсутствие достоверных изменений параметров гуморального иммунитета при множественной форме базалиом в сравнении с солитарной указывает на универсальность реагирования гуморальных систем на опухолевый рост. Исключение составляет ПМР, при котором специфические различия показателей клеточного и гуморального звена иммунной системы позволяют рассматривать эту форму как особую разновидность опухолевого процесса, имеющую характерные иммунологические признаки.
При изучении параметров иммунной системы пациентов, входящих в профессиональные группы I–V, было обнаружено наибольшее количество изменений клеточного компартмента иммунной системы (рисунок 14) в группах пациентов, профессиональная деятельность которых связана с непосредственным воздействием на организм агрессивных факторов производственной среды (профгруппы I, II, III).
Среди основных популяций и субпопуляций лимфоцитов установлено достоверное снижение абсолютного и процентного общего числа Т-лимфоцитов (CD3+) в профгруппе I в сравнении с профгруппами III, IV и V. Отмечено снижение в циркуляции относительного и абсолютного числа Т-хелперов (СD4+) и Т-цитотоксических клеток (CD8+), натуральных киллеров в профгруппах I и II, что может свидетельствовать о депрессии механизмов врожденного и адаптивного иммунитета у данных пациентов либо отражать процессы миграции иммуноцитов и интенсивность цитолитических реакций в зоне опухолевого роста. В профгруппе IV зафиксировано повышение в крови абсолютного числа клеток с молекулами гистосовместимости подтипа HLA Dr в сравнении с V профгруппой и процентного содержания в сравнении с I профгруппой как следствие распределительных лимфопенических реакций, не связанных с нарушением механизмов распознавания и презентации антигенов.
Уровень лимфоцитов с рецептором к IL-2 (CD25+) был достоверно более высоким в профгруппах I, II и III в сравнении с остальными профгруппами, что указывает на усиление процессов ранней позитивной активации и является показателем выраженности иммунных реакций в условиях развития неопластических процессов в коже. Отмечено снижение числа позитивных CD95+ иммуноцитов в крови пациентов с БКРК I, II и III профгрупп в сравнении с остальными при параллельном снижении в этих профгруппах числа лимфоцитов с морфологическими признаками апоптоза. С определенной осторожностью можно экстраполировать данные о процессах апоптоза иммуноцитов на другие клеточные популяции, в том числе дермальные клетки, так как становится вполне понятным один из механизмов неотрансформации: нарушение процессов программируемой клеточной гибели и продление клеточной жизни. Со стороны гуморальных систем, работающих по принципу ограниченного протеолиза, установлено снижение общей гемолитической активности комплемента (СН50) в профгруппе II в сравнении с остальными группами, что может быть обусловлено усиленным потреблением белков системы или снижением активности белково-синтетических процессов в гепатоцитах или макрофагах. Известно, что химически агрессивные вещества могут оказывать как общетоксическое, так и избирательное гепатотоксическое воздействие. В этой же группе отмечено максимальное и достоверное повышение уровней иммуноглобулинов, как первичного (М), так и вторичного (А, G) иммунного ответа.
Регуляция межклеточных взаимодействий в условиях опухолевого процесса может претерпевать существенные изменения. Результаты определения уровней некоторых регуляторных цитокинов отражены на рисунке 15. В общей группе пациентов с БКРК установлено достоверное повышение уровня интерферона-гамма, одного из секреторных продуктов активированных лимфоцитов-хелперов Тh1 типа, играющего важную роль в индукции и реализации реакций клеточного иммунитета. Баланс регуляции пролиферации хелперных субпопуляций Th1/Th2 зависит от уровня секреторного продукта Th2 интерлейкина-4, рост которого также зафиксирован в сравнении с контрольной группой. Интерлейкин-4 обеспечивает медиаторные взаимодействия в иммунной системе и обеспечивает ее связь с другими системами организма, он функционально аналогичен IFN- в отношении антигенпрезентации и проявляет антагонизм в отношении выработки IgE В-лимфоцитами. Уровни интерлейкина-1 и трансформирующего росткового фактора – (TGF-), основным свойством которого является ингибирование пролиферации и созревания иммуноцитов, а также выработка провоспалительных цитокинов [127], не имели достоверных различий с контрольной группой. Количество эпидермального фактора роста (EGF) у пациентов с базалиомой оказалось достоверно выше уровня аналогичного цитокина в контрольной группе. Увеличение в циркуляции пациентов с БКРК количества эпителиального фактора роста может служить маркерным признаком развития эпителиальных новообразований кожи. Количество лактоферрина, продукта секреторных гранул нейтрофилов, в группе пациентов с БКРК было достоверно выше, что отражает реакцию нейтрофилов на опухолевый процесс как представителей врожденного звена иммунитета. Рост уровня интерферона-гамма, так же как и в общей группе, наблюдался у пациентов с солитарной, множественной базалиомой и первично-множественным раком в сравнении с контрольной группой при параллельном повышении в группах с солитарным и множественным БКРК уровня интерлейкина-4. У пациентов с ПМР уровень IL-4 оказался самым минимальным среди изучаемых групп пациентов с БКРК. В этой же группе самым высоким и достоверно отличающимся от всех остальных групп оказался коэффициент соотношения IFN-/IL-4, показывающий функциональную девиацию иммунного ответа со стороны Th1/Th2 лимфоцитов (рисунок 16). При ПМР имеет место функциональная девиация иммунного ответа в сторону Th1-лимфоцитов, являющихся основными продуцентами IFN-, однако при этом следует учитывать, что индукторами выработки цитокина и экспрессии его рецептора могут являться и опухолевые антигены, кроме того, в этой группе отмечено увеличение в системном кровотоке пула Т-хелперов. Th1-клетки как главные продуценты IFN- ответственны за развитие классических реакций гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), связанных с формированием мононуклеарных инфильтратов. В группах пациентов с множественным БКРК и ПМР зафиксирован рост уровня IL1- и лактоферрина, что свидетельствует об активном участии при данных формах как мононуклеаров, так и нейтрофилов в реакциях на опухолевый антиген.