Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Сифилис у пациентов с ВИЧ-инфекцией — нерешенные проблемы. Обзор литературы 14
1.1. Сифилис и ВИЧ-инфекция — эпидемиологические тенденции 14
1.2. Сифилис и ВИЧ-инфекция — дискуссия о взаимном влиянии инфекций друг на друга 20
1.3. Сифилис и ВИЧ-инфекция — доказательства взаимного влияния 21
1.3.1. Взаимное влияние сифилиса и ВИЧ-инфекции — биологические основы 21
1.3.2. Влияние ВИЧ-инфекции на клиническую картину сифилиса 23
1.3.3. Серологическая диагностика сифилиса у пациентов с ВИЧ-инфекцией 27
1.4. Сифилис и ВИЧ-инфекция — особенности продукции цитокинов; маркёры нарушения ГЭБ; прогностические индексы поражения нервной системы 28
1.5. Сифилис и ВИЧ-инфекция — отсутствует взаимное влияние 31
1.6. Лечение сифилиса у пациентов с ВИЧ-инфекцией 32
Глава 2. Методология и методы исследования 34
2.1. Общая характеристика больных 34
2.2. Методы исследования 43
2.2.1. Методы диагностики сифилиса 43
2.2.2. Методы диагностики ВИЧ-инфекции 44
2.2.3. Методы диагностики гепатитов 45
2.2.4. Методы статистической обработки результатов исследования 46
Глава 3. Структура заболеваемости сифилисом у пациентов в сочетании с ВИЧ-инфекцией 48
Глава 4. Клинические и иммунологические проявления первичного и вторичного сифилиса у пациентов при сочетании с ВИЧ-инфекцией 50
4.1. Особенности клинической картины первичного сифилиса 50
4.2. Особенности результатов серологических реакций при первичном сифилисе 54
4.3. Особенности клинической картины вторичного сифилиса 56
4.4. Особенности результатов серологических реакций при вторичном сифилисе 60
Глава 5. Иммунологические характеристики скрытых форм сифилиса (ранний и поздний) у пациентов с ВИЧ-инфекцией 64
Глава 6. Особенности клинических и иммунологических проявлений нейросифилиса у пациентов при сочетании с ВИЧ-инфекцией 68
6.1. Особенности клинических проявлений нейросифилиса 68
6.2. Особенности результатов серологических реакций при нейросифилисе 75
6.3. Результаты исследования ликвора у больных нейросифилисом 77
Глава 7. Взаимосвязь клинических и иммунологических характеристик сифилиса и стадии ВИЧ инфекции 80
7.1. Характеристика обследованных лиц и результаты анализа клинико-иммунологических показателей исследуемых групп 80
7.2. Влияние ВИЧ-инфекции на клинические и иммунологические характеристики сифилиса 86
Глава 8. Оценка результатов проводимого специфического лечения 91
8.1. Методы лечения сифилиса 91
8.2. Оценка динамика клинических и иммунологических признаков 93
8.3. Динамика иммунологических признаков у пациентов, находившихся на клинико-серологическом контроле 96
Глава 9. Заключение и обсуждение полученных результатов 98
Выводы 106
Рекомендации 107
Перспективы дальнейшей разработки темы 108
Список сокращений и условных обозначений 109
Список литературы 111
- Сифилис и ВИЧ-инфекция — эпидемиологические тенденции
- Особенности клинической картины первичного сифилиса
- Характеристика обследованных лиц и результаты анализа клинико-иммунологических показателей исследуемых групп
- Оценка динамика клинических и иммунологических признаков
Сифилис и ВИЧ-инфекция — эпидемиологические тенденции
Сифилис является одной из наиболее значимых ИППП. Он характеризуется высоким уровнем заболеваемости, поражением внутренних органов, в том числе центральной нервной и сердечно-сосудистой систем (ЦНС, ССС), а также вероятностью передачи инфекции потомству.
Заболеваемость сифилисом волнообразно изменяется. В 1946 году она достигла пика в 115,6 случая на 100 000 населения, а в 1963 году снизилась до 2,4 случая на 100 000 населения. Новый подъем заболеваемости до 27,7 случая на 100 000 населения отмечался в 1970-е годы с последующим снижением в период с 1982 по 1989 год до 4,3 случая на 100 000 населения.
С 1990 года отмечен новый рост заболеваемости, достигший пика в 277,3 случая к 1997 году. Всего было зарегистрировано 405 746 больных (рисунок 1.1), что превысило уровень 1989 года более чем в 60 раз [18, 36, 39].
Далее заболеваемость сифилисом снижалась. Так, в 2008 году было зарегистрировано 59,9 новых случая сифилиса на 100 000 населения, в 2009 году — 53,3, а в 2012 году — 33,1 [20, 27]. Тем не менее, достигнутый уровень существенно превышает доэпидемический.
Весьма важным представляется то обстоятельство, что в настоящее время наряду со снижением заболеваемости происходит изменение структуры болезни с увеличением доли скрытых и поздних форм, а также числа случаев нейросифилиса [7, 26, 49, 50]. Так, удельный вес скрытого позднего сифилиса увеличился с 1989 по 2015 год в 14 раз (рисунок 1.2). Что касается нейросифилиса, то симптомы поражения нервной системы выявляются более чем у 20% больных сифилисом [40]. В то же время частота диагностики нейросифилиса по результатам цитологического, биохимического и серологического исследования спинномозговой жидкости (СМЖ) — в соответствии с Приказом МЗ РФ № 327 от 25.07.2003 — варьирует от 2 до 21% [26, 32, 44].
Другой важнейшей особенностью современной проблемы ИППП является увеличение числа случаев микстинфекции, представленных сочетанием сифилиса с туберкулезом, вирусными гепатитами и другими инфекциями [2, 19, 33, 43, 127]. Считают, что эти инфекции, сочетаясь друг с другом, взаимно утяжеляют картину каждого из заболеваний, затрудняют клиническую и лабораторную диагностику, снижают эффективность лечения.
Так, по данным А.В. Афонина, 2008 [2] в период с 1997 по 2006 год в Московской области число случаев сочетания сифилиса с туберкулезом и гепатитом выросло в 2,3 раза. При этом автор доказал, что и туберкулез, и вирусные гепатиты (В и С) повышают восприимчивость к заражению сифилисом, снижают терапевтический эффект антимикробных препаратов, а также являются фактором развития серорезистентности.
Особое место среди подобных сочетаний занимает ассоциация сифилиса и ВИЧ-инфекции. Последняя является одной из актуальнейших проблем здравоохранения, затрагивающей здоровье и жизнь миллионов людей во всем мире. Россия по темпам прироста ВИЧ-инфицированных людей занимает одно из лидирующих мест в мире (рисунок 1.3). Количество людей, инфицированных ВИЧ, в стране по данным на 1 января 2014 года превышает 798 тыс. человек [28].
Причем в настоящее время происходит существенное повышение значимости полового пути передачи, который конкурирует с инъекционным заражением у потребителей наркотиков [3]. Так, в период с 2011 по 2013 год около 41% впервые выявленных в РФ ВИЧ-инфицированных указывали гетеросексуальный половой контакт и еще 1% гомосексуальный половой контакт как основной путь заражения (рисунок 1.4) [28].
Удельный вес ВИЧ-инфекции среди больных сифилисом трудно оценить. Уровень коинфекции сифилиса и ВИЧ-инфекции варьирует в зависимости от распространенности обеих инфекций в обществе или от популяции, на которую действуют те или иные факторы риска. Так, в США ВИЧ-инфекция в среднем диагностируется у 15,7% больных сифилисом [61]. При этом ее удельный вес достигает 70% у больных сифилисом потребителей инъекционных наркотиков (ПИН) и 90% — у мужчин, имевших секс с мужчинами (МСМ) [61, 91].
По данным немецкой группы по изучению СПИД (German AIDS Study Group, GASG), серопозитивность по сифилису определяется у 26–58% ВИЧ-инфицированных [84, 94, 105].
На тесную взаимосвязь между эпидемией сифилиса и ВИЧ указывают H.W. Chesson et al., 2003 [78]. Исследователи проанализировали данные Центра по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) о заболеваемости сифилисом в 40 штатах США за 10-летний период. С 1990 по 2000 год заболеваемость сифилисом снизилась на 90%. Результаты математического моделирования свидетельствовали о том, что смертность, связанная со СПИДом, ответственна за – часть этого снижения. H.W. Chesson et al. предположили, что снижение смертности от ВИЧ, обусловленное применением антиретровирусной терапии, в совокупности с рискованным сексуальным поведением ВИЧ-инфицированных людей может быть причиной нового роста заболеваемости сифилисом в США. И действительно, после снижения до 2,1 случая первичного и вторичного сифилиса на 100 000 населения заболеваемость возросла до 3,0 случаев ранних форм сифилиса на 100 000 населения в 2005 году [112]. Это увеличение заболеваемости было на 80% обусловлено новыми случаями сифилиса среди МСМ, от 20 до 60% которых были инфицированы ВИЧ.
Данные об уровне ВИЧ-инфекции среди больных сифилисом в РФ в литературе единичны. Так, в городской больнице № 2 города Норильск за период с 2005 по 2007 год ВИЧ-инфекция была диагностирована у 12,8% из 954 больных сифилисом [12].
Удельный вес сифилиса среди ВИЧ-инфицированных достигает 24%. Так, по данным С.Н. Потекаева, 1996 [35], на базе Городской клинической инфекционной больницы № 2 города Москвы за период с 1988 по 1994 год сифилис был диагностирован у 63 (18%) человек из 352 взрослых больных ВИЧ-инфекцией. Автор также указывает на наличие сифилиса в анамнезе еще у 18 пациентов (6%). В целом, эти данные свидетельствуют о том, что сифилисом болеет почти четверть (24%) пациентов с ВИЧ-инфекцией.
В свою очередь И.К. Минуллин, 2014 [6] приводит данные о более низкой частоте сифилиса среди ВИЧ-инфицированных. Так, у 21,3% из 45 пациентов с впервые установленным диагнозом ВИЧ-инфекции в 2013 году в ходе обследования в кожно-венерологическом диспансере Казани (Республика Татарстан) были выявлены сопутствующие ИППП. На долю сифилиса в их структуре приходилось 20%.
Таким образом, в настоящее время в РФ сохраняется высокий уровень заболеваемости сифилисом. При этом наблюдается рост заболеваемости и пораженности ВИЧ-инфекцией. С учетом общности путей передачи этих инфекций можно предполагать высокую частоту сифилиса у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Однако литературные данные, посвященные такому сочетанию заболеваний в РФ, крайне малочисленны и противоречивы.
Особенности клинической картины первичного сифилиса
Первичный сифилис был диагностирован у 14 (4,5%) пациентов основной группы и 10 (3,1%) пациентов группы сравнения. Кроме того, первичные сифилиды сохранились во вторичном периоде у 57 (18,3%) и у 58 (18%) пациентов, соответственно.
В ходе изучения клинических особенностей первичного сифилиса существенных различий между группами выявлено не было (таблица 4.1). Первичные сифиломы у пациентов обеих групп локализовались преимущественно на половых органах (92,9% в основной группе и 90% в группе сравнения; 2 = 0,198; p = 0,650). Лишь у 1 пациента основной группы они одновременно располагались на половых органах и экстрагенитально.
Наиболее значимо группы различались по частоте формирования первичной сифиломы в виде язвы. Последняя преобладала в основной группе (92,9% и 70% пациентов группы сравнения; 2 = 4,057; p = 0,005).
Помимо этого, группы наблюдения различались, хотя и в меньшей степени, по ряду показателей. Например, осложнения в виде фимоза и парафимоза развивались у пациентов основной группы в 1,4 раза чаще, чем у пациентов группы сравнения (42,9% и 30%, соответственно; 2 = 0,249; p = 0,630). Сочетание язвенных и эрозивных первичных сифилом обнаружено только у одного пациента основной группы. Регионарный лимфаденит выявлялся несколько чаще в группе сравнения, чем в основной группе (90% и 78,6%, соответственно; 2 = 0,498; p = 0,530).
В ходе анализа диагностической значимости первичной сифиломы в виде язвы для первичного сифилиса при сочетании с ВИЧ-инфекцией установлено, что чувствительность теста составила SE = 13 / 14= 0,93, а его специфичность SP = 3/10 = 0,3 (таблица 4.2). При этом отношение правдоподобия для положительного результата составило ОП = 0,93 / (1 – 0,3) = 1,3.
Таким образом, первичная сифилома в виде язвы для первичного сифилиса при сочетании с ВИЧ-инфекцией является информативным клиническим диагностическим критерием дифференциальной диагностики пациентов с наличием или отсутствием ВИЧ-инфекции.
В ходе анализа диагностической значимости осложнения первичной сифиломы в виде фимоза и парафимоза для первичного сифилиса при сочетании с ВИЧ-инфекцией установлено, что чувствительность теста составила SE = 6 / 14 = 0,43, а его специфичность SP = 7 / 10 = 0,7 (таблица 4.3).
При этом отношение правдоподобия для положительного результата составило ОП = 0,43 / (1 – 0,7) = 1,4.
Таким образом, осложнение первичной сифиломы в виде фимоза и парафимоза для первичного сифилиса при сочетании с ВИЧ-инфекцией является информативным клиническим диагностическим критерием дифференциальной диагностики пациентов с наличием или отсутствием ВИЧ-инфекции.
У 133 пациентов основной группы и 173 группы сравнения с вторичным сифилисом можно было наблюдать проявления первичного сифилиса, сохранившиеся во вторичном периоде заболевания (таблица 4.4).
При учете особенностей сохранившихся первичных сифилидов у пациентов с вторичным свежим сифилисом полученные данные существенно не отличались от таковых среди пациентов с первичным сифилисом.
Характеристика обследованных лиц и результаты анализа клинико-иммунологических показателей исследуемых групп
Более половины пациентов (59,1%) первой группы находились, на момент включения их в исследование, в стадии вторичных заболеваний (стадия 4А) в соответствии с действующей Российской классификацией ВИЧ-инфекции (утверждена Приказом Минздравсоцразвития России от 17.03.2006 № 166). 8 пациентов (36,4%) первой группы находились в субклинической стадии (стадия 3) по ВИЧ-инфекции (таблица 7.1).
Абсолютное значение CD3+ лимфоцитов находилось на верхней границе нормы, в то время как их доля достоверно превышала нормальные показатели. При этом абсолютное значение CD4+ лимфоцитов и их доля были достоверно ниже референсных значений, а абсолютное значение CD8+ лимфоцитов и их доля достоверно превышали нормальные показатели. Это находило свое отражение и в значениях показателя коэффициента CD4+/CD8+, 95% ДИ, который был достоверно ниже нормы (таблица 7.2).
У большей части (15 человек, 68,2%) (таблица 7.3) пациентов первой группы вирусная нагрузка в крови определялась в диапазоне от 2,28 lg [ВИЧ-РНК копий/мл] до 4,81 lg [ВИЧ-РНК копий/мл] (Me = 4,01; [Q1 = 3,55; Q3 = 4,25]).
Среди вторичных заболеваний у половины (50%) пациентов первой группы диагностирован орофарингеальный кандидоз, а также инфекции, вызываемые дрожжевыми грибами рода Malassezia у 8 (36,4%) пациентов. Туберкулез легких был диагностирован у 1 пациента первой группы (таблица 7.4).
20 (90,9%) пациентов первой группы не получали специфическую ВААРТ.
В ходе 2-го этапа исследования не выявлены какие-либо отклонения от классической клинической картины различных форм сифилиса. Из особенностей можно отметить высокую частоту (14%) при вторичном сифилисе пятнисто-папулезного сифилида с преимущественной локализацией на СОПР (таблица 7.5).
Не было также выявлено каких-либо особенностей серологических реакций у пациентов обеих групп с разными формами сифилиса.
У всех пациентов с вторичным сифилисом обеих групп наблюдения результаты реакций: МРП, РПГА, ИФА (IgM+IgG), РИФабс., РИФ200 были резко положительные. Титры антител по результатам реакции МРП — вариабельны в обеих группах, но преимущественно 1/32 (таблица 7.6).
Значения показателей ликвора статистически не различались между группами (таблица 7.7). Сравнение 95% ДИ для показателей белка, глюкозы и цитоза в СМЖ пациентов на ранних и поздних стадиях сифилиса не выявило выхода за пределы нормальных значений ни в одной из групп.
Оценка динамика клинических и иммунологических признаков
Под действием специфической медикаментозной терапии больных сифилисом в сочетании с ВИЧ-инфекцией отмечена положительная динамика клинической картины: разрешение специфических высыпаний на коже и слизистых оболочках, исчезновение или значительное уменьшение специфической неврологической симптоматики, а также проявлений специфического поражения ЛОР-органов и органов зрения. Достоверных различий в динамике клинических признаков у пациентов обеих групп не выявлено (p 0,05).
В обеих группах больных первичным сифилисом по результатам МРП во время госпитализации на фоне специфической терапии значения выявленных титров имели тенденцию к снижению, более выраженную в группе сравнения (основная группа z1 = –6,350, p1 0,001; группа сравнения z2 = –1,342, p2 = 0,180; таблица 8.2).
При наблюдении в динамике после проведенного специфического лечения у пациентов с вторичным сифилисом в основной группе снижение титров МРП происходило медленнее, чем в группе сравнения (79/44,9% и 110/63,6% пациентов, соответственно; z1 = –6,350, p1 0,001; таблица 8.3).
Негативация МРП произошла у 47 (26,7%) пациентов в основной группе и у 19 (11%) — в группе сравнения (z1 = –6,350, p1 0,001; z2 = –7,583, p2 0,001) (таблица 8.3). У 46 (26,1%) пациентов основной группы и 41 (23,7%) группы сравнения титр не изменился.
Различий между группами при оценки динамики серологических тестов после проведенного специфического лечения у пациентов с скрытым ранним и поздним сифилисом не выявлено.
Снижение титра МРП произошло у 38 (64,4%) пациентов из основной группы и 39 (60%) пациентов из группы сравнения. Титр не изменился у 14 (23,7%) и 15 (23,1%) пациентов соответственно. Негативация титра МРП после специфического лечения произошла у 2 (3,4%) пациентов основной группы и 3 (4,6%) — группы сравнения.
Динамика результатов серологических тестов после проведенного специфического лечения у пациентов с ранним и поздним нейросифилисом не различалась между группами.
При наблюдении в динамике у 10 (27,8%) пациентов с ранним нейросифилисом основной группы и 10 (35,7%) пациентов группы сравнения — титр антител после лечения не изменился (z1 = –1,848, p1 = 0,065; z2 = –0,773, p2 = 0,439). Среди пациентов с поздним нейросифилисом титр остался неизменным после специфического лечения у 1 (11,1%) пациента основной группы и у 7 (36,8%) пациентов группы сравнения (z1 = –0,816, p1 = 0,414; z2 = –0,423, p2 = 0,672). По результатам МРП при выписке у одного пациента (2,8%) основной группы и одного пациента (3,6%) группы сравнения произошла негативация, но сочеталась при этом с положительными результатами трепонемных тестов (РПГА и ИФА) в обоих случаях.
Таким образом, клинические специфические проявления сифилиса разрешились к моменту выписки из стационара у всех пациентов в обеих группах, кто получил полноценную специфическую медикаментозную терапию.
В целом достоверных различий в динамике иммунологических признаков у пациентов обеих групп после специфического медикаментозного лечения на момент выписки из стационара не выявлено (p 0,05).
Так, по результатам МРП при выписке у большинства пациентов с первичной и вторичной формами сифилиса наблюдалась негативация титра после специфического медикаментозного лечения. У остальной части пациентов наблюдалась отчетливая тенденция к снижению титра МРП после лечения, однако у пациентов с сифилисом в сочетании с ВИЧ-инфекцией снижение титров происходило медленнее, чем в группе сравнения (z = –6,350, p 0,001).