Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Современные представления об этиопатогенезе дерматомикозов 12
1.2. Методы топической и системной терапии дерматомикозов 22
1.3. Возможности высокоактивной антиретровирусной терапии 26
1.4. Этиопатогенетические особенности дерматомикозов у ВИЧ-инфицированных больных 32
Глава 2. Материалы и методы исследования 41
2.1. Общая характеристика исследования 41
2.2. Контингент обследованных больных 42
2.3. Распределение ВИЧ-инфицированных больных на основании оценки эффективности высокоактивной антиретровирусной терапии 43
2.4. Микологическое исследование 45
2.5. Методы статистического анализа полученных данных 47
Глава 3. Результаты собственных исследований 49
3.1. Структура заболеваемости по нозологическим формам микозов кожи и ее придатков у ВИЧ-инфицированных больных 49
3.2. Результаты обследования ВИЧ-инфицированных больных с онихомикозами стоп на фоне приема высокоактивной антиретровирусной терапии 58
3.2.1. Сопутствующие заболевания у ВИЧ-инфицированных больных с онихомикозами стоп на фоне приема высокоактивной антиретровирусной терапии 60
3.2.2. Этиологические особенности онихомикозов стоп у ВИЧ инфицированных больных на фоне приема высокоактивной антиретровирусной терапии 65
3.2.3. Клинические особенности онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных, принимающих высокоактивную антиретровирусную терапию 70
3.2.4. Оценка эффективности терапии онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию 76
Глава 4. Заключение 81
Выводы 87
Практические рекомендации 89
Перспективы дальнейшей разработки темы 90
Список условных сокращений 91
Список литературы 93
- Возможности высокоактивной антиретровирусной терапии
- Структура заболеваемости по нозологическим формам микозов кожи и ее придатков у ВИЧ-инфицированных больных
- Этиологические особенности онихомикозов стоп у ВИЧ инфицированных больных на фоне приема высокоактивной антиретровирусной терапии
- Оценка эффективности терапии онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Распространение ВИЧ-инфекции является одной из актуальных проблем современного здравоохранения. Подобный интерес, прежде всего, обусловлен особенностями ВИЧ, приводящими к невозможности как элиминировать вирус из инфицированного им организма хозяина, так и предотвратить развитие синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), а также связан с высокой стоимостью поддерживающей терапии [Бородкина О.И., 2008; Романюха А.А. с соавт., 2011; Лебедев П.В. с соавт., 2015].
Согласно сведениям Федерального научно–методического центра по
профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора на 31 декабря 2015 года в РФ зарегистрировано 1 006 388 ВИЧ-инфицированных больных при показателях заболеваемости 541,8 на 100 тыс. населения. В Санкт-Петербурге насчитывается 51 452 ВИЧ-инфицированных больных, при этом на учете состоит 33 тысячи человек.
В Российской Федерации ВИЧ-инфекция преимущественно встречается среди молодого населения, так в 2014 году заражение ВИЧ в 46,8% случаев отмечалось в возрастной группе 30-40 лет. Кроме того, наблюдаемая на протяжении последних лет отчетливая тенденция к феминизации эпидемии привела к увеличению числа детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей.
Умирают ВИЧ-инфицированные больные в основном за счет развития у них оппортунистических инфекций [Palella F.J. et al., 2006; Buchacz K. et al., 2010]. По данным различных авторов микозы на фоне ВИЧ-инфекции являются главным источником заболеваемости и смертности [Spencer P.M. et al., 1989; Dupont B., 1990; Durden F.M. et al., 1997]. В большинстве случаев грибковая инфекция у ВИЧ-инфицированных больных проявляется в форме дерматомикозов [Dlova N. et al., 2005; George I.O. et al., 2009]. На стадии СПИДа микозы кожи и ее придатков отмечаются в 46-80% случаев [Goodman D.S. et al., 1987; Lowinger-Seoane M. et al., 1992]. Своевременное выявление и лечение микозов кожи у ВИЧ-инфицированных больных имеет огромное значение, так как отсутствие элиминации возбудителя приводит не только к его распространению, но и к формированию фунгальной сенсибилизации, развитию токсико-аллергических реакций, усугублению состояния локального иммунитета, способствует возникновению микст инфекционного
поражения кожи за счет активации условно-патогенной микрофлоры [Сидорова Л.Л. с соавт., 2009; Johnson R.A., 2000].
Кроме того, дефекты кожи, вызванные дерматомикозами, служат входными воротами для заражения высокопатогенными вирусами, грибами и бактериями [Золоева Э.И. с соавт., 2004; Gupta A.K. et al., 2000]. По данным Uthayakumar S. и соавторов наличие микозов кожи и ее придатков предрасполагает к увеличению частоты и тяжести прогрессии ВИЧ-инфекции [Uthayakumar S. et al., 1997]. По мнению MacGregor J.M. и коллег некоторые виды дерматомицетов продуцируют гликопептиды, способные ингибировать бластогенез Т-лимфоцитов в пробирке, тем самым обеспечивают модуляцию иммунного ответа хозяина [Barker S.A. et al.,1962; Basarab O.M. et al.,1968; MacGregor J.M. et al., 1992].
Таким образом, микозы кожи и ее придатков являются важной составляющей в структуре клинических проявлений ВИЧ-инфекции, усугубляя ее течение. В тоже время, отсутствие четких представлений об этиопатогенезе, клинических особенностях и тактики лечения микозов кожи и ее придатков у ВИЧ-инфицированных больных, особенно в эпоху высокоактивной антиретровирусной терапии, служит предпосылкой для проведения настоящего исследования.
Степень разработанности темы исследования. В настоящее время наблюдается стремительный рост как числа ВИЧ-инфицированных больных, так и случаев выявления микозов кожи и ее придатков. Увеличению частоты грибковых инвазий прежде всего способствуют иммунодефицитные состояния, обусловленные врожденными и приобретенными нарушениями иммунитета, которые отмечаются на фоне развития ВИЧ-инфекции [Торосян А.Ц. с соавт., 1997; Фаучи Э. с соавт., 2002]. На сегодняшний день описаны различные нозологические формы как системных, так и поверхностных микозов у ВИЧ-инфицированных больных [Torssander J. et al., 1998; Kaviarasan P.K. et al., 2002; Foroughi M. et al., 2012], в единичных исследованиях установлен спектр возбудителей и выявлены нетипичные клинические проявления микозов [Cunliffe N. A. et al., 1995; Ampel N.M., 1996; Dupont B. et al., 2003]. В ряде исследований оценена эффективность стандартных методов лечения микозов у ВИЧ-инфицированных больных и описаны случаи их резистентности к терапии [Федотов В.П., 2001; Durden F.M., 1997; Plova N., 2005].
Наличие резистентности как системных, так и поверхностных микозов у ВИЧ-инфицированных больных к стандартным методам лечения привело к разработке тактики лечения микозов [Федотов В.П., 2001; Pons V.,1997; Gupta A.K., 2000].
Несмотря на ранее проведенные исследования в области изучения микозов кожи
и ее придатков у ВИЧ-инфицированных больных, по-прежнему, не уточнена единая
концепция этиопатогенетических и клинических особенностей микозов,
окончательно не разработана тактика их лечения.
Цель исследования. Изучить этиопатогенетические и клинические особенности микозов кожи и ее придатков у ВИЧ-инфицированных больных и разработать алгоритмы диагностики и лечения.
Задачи исследования:
-
Провести анализ заболеваемости микозами кожи и ее придатков у ВИЧ-инфицированных больных с и без приема высокоактивной антиретровирусной терапии.
-
Установить сопутствующие заболевания при онихомикозах стоп у ВИЧ-инфицированных больных, находящихся на высокоактивной антиретровирусной терапии.
-
Изучить этиологические особенности онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию.
-
Определить клинические особенности онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных на фоне приема высокоактивной антиретровирусной терапии.
-
Оценить эффективность лечения онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию.
Научная новизна. Заболеваемость различными нозологическими формами микозов кожи и ее придатков у ВИЧ-инфицированных больных с наличием и отсутствием приема высокоактивной антиретровирусной терапии составляет 19% и 73,8%, соответственно.
Установлено, что сопутствующими заболеваниями при онихомикозах стоп у ВИЧ-инфицированных больных на фоне приема высокоактивной антиретровирусной
терапии являются заболевания сердечно-сосудистой (32,7%), эндокринной (26,5%), нервной (18,4%), мочеполовой (12,2%) систем и кожи (4,1%), фокальные инфекции ЛОР-органов (6,1%).
Возбудителями онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных,
получающих высокоактивную антиретровирусную терапию, являются нитчатые недерматомицеты (40,2%), дерматомицеты (34,3%), дрожжи (21,6%) и микст инфекция (3,9%), которые вызывают следующие клинические формы: дистально-латеральный подногтевой онихомикоз (43,1%), тотальный дистрофический онихомикоз (37,3%), проксимальный подногтевой онихомикоз (11,8%), белый поверхностный онихомикоз (7,8%).
Эффективность комбинированной терапии онихомикозов стоп с применением топических и системных антимикотиков у ВИЧ-инфицированных больных на фоне приема высокоактивной антиретровирусной терапии на 6 и 12 месяцы наблюдения составляет 49% и 52,9 %, соответственно.
Теоретическая и практическая значимость работы. Показано, что микозы кожи и ее придатков являются распространенными заболеваниями кожи у ВИЧ-инфицированных больных (45,5%), особенно в условиях отсутствия приема высокоактивной антиретровирусной терапии (78,5%), и в основном (62,6%) проявляются сочетанием нескольких нозологических форм, что свидетельствует о провоцирующем влиянии ВИЧ-инфекции на возникновение микозов кожи и ее придатков.
Установлен широкий спектр возбудителей и разнообразие клинических форм онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию, что указывает на необходимость изучения этиологических и клинических особенностей онихомикозов стоп при выборе алгоритма их лечения.
Эффективность лечения онихомикозов стоп различными группами
антимикотиков, подобранных с учетом спектра их действия по отношению к выделенному возбудителю, на 6 и 12 месяцы наблюдения составила 49% и 52,9%, соответственно, что позволяет включить разработанные алгоритмы лечения в схему терапии онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию.
ВИЧ-инфицированные больные с вирусологическим и иммунологическим успехами высокоактивной антиретровирусной терапии показали наилучшие результаты комплексной антифунгальной терапии онихомикозов стоп (22/32), что указывает на наличие зависимости эффективности лечения онихомикозов стоп от правильного подбора схем антиретровирусной терапии.
Методология и методы исследования. В основе настоящего исследования лежит методология научного познания с использованием системного подхода, основанного на методах доказательной медицины. Применялись как общенаучные (наблюдение, сравнение, анализ, обобщение, индукция и др.), так и частнонаучные (клинические, лабораторные, инструментальные и статистические) методы.
Основные положения, выносимые на защиту
-
У ВИЧ-инфицированных больных отмечается высокая частота распространения микозов кожи и ее придатков (45,5%), особенно в условиях отсутствия приема высокоактивной антиретровирусной терапии (78,5%), и в большинстве случаев (62,6%) микозы кожи и ее придатков проявляются сочетаниями из нескольких нозологических форм.
-
Основными возбудителями онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных на фоне приема высокоактивной антиретровирусной терапии являются нитчатые недерматомицеты (40,2%), реже дерматомицеты (34,3%) и дрожжи (21,6%).
-
Онихомикозы стоп у ВИЧ-инфицированных больных, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию, имеют распространенный характер поражения и проявляются различными клиническими формами с преобладанием дистально-латерального подногтевого онихомикоза при успешном варианте приема высокоактивной антиретровирусной терапии и тотального дистрофического онихомикоза при отсутствии эффекта от высокоактивной антиретровирусной терапии.
-
Эффективность комплексной противогрибковой терапии онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных повышается с учетом спектра действия антимикотика по отношению к выделенному возбудителю, длительности лечения и правильно подобранных схем высокоактивной антиретровирусной терапии.
Степень достоверности и апробация работы. Достоверность настоящего исследования достигается репрезентативной выборкой обследованных больных,
использованием современных адекватных методов и критериев статистической обработки. В работе применялись современные методы диагностики и обследования ВИЧ-инфицированных больных, в том числе направленные на выявления микозов кожи и ее придатков и оценку эффективности назначенной противогрибковой терапии.
Результаты настоящего исследования применяются в лечебной практике СПБ
ГБУЗ «Городской кожно-венерологический диспансер». Материалы
диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО «Северо-Западного государственного медицинского университета имени И.И. Мечникова» Минздрава Российской Федерации.
Результаты научной работы представлены на IV Московском форуме «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики» (Москва,2014г.) и VII Международном форуме дерматовенерологов и косметологов (Москва, 2014 г.).
По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 2 статьи в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Личное участие автора в получении результатов исследования. Автором сформированы и обоснованы цели, задачи и методы исследования, осуществлен аналитический обзор литературных источников, составлен план диссертационной работы. Автор изучал истории болезни, проводил клиническое обследование больных, участвовал в заборе патологического материала для микологического исследования, организовывал проведение лабораторно-инструментальных методов исследования. Автором проанализирована и оценена достоверность полученных результатов, сформированы выводы и практические рекомендации, написаны главы диссертации и автореферат.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 116 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, состоящий из 66 отечественных и 139 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 4 рисунками.
Возможности высокоактивной антиретровирусной терапии
С появлением современных антиретровирусных препаратов и назначением высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) эффективность лечения ВИЧ-инфекции многократно возросла [Беляева В.В., 2006; Bhaskaran K. et al., 2008]. Задачами высокоактивной антиретровирусной терапии являются предотвращение размножения вируса со снижением содержания его в крови вплоть до неопределимых значений, восстановление иммунной системы и как следствие предотвращение развития вторичных заболеваний [Шахгильдян В.И. с соавт., 2007; Доскожаева С.Т., 2011], что приводит к повышению качества и срока жизни ВИЧ-инфицированных больных. В тоже время высокоактивная антиретровирусная терапия не способна полностью элиминировать ВИЧ из организма хозяина, следовые количества вируса остаются в Т-хелперах и могут вызывать рецидивы заболевания [Беляева В.В., 2006]. Получение эффекта от проводимой терапии достигается правильным назначением схем высокоактивной антиретровирусной терапии с учетом сопутствующих заболеваний и методов их лечения, своевременным определением лекарственной устойчивости вируса и созданием благоприятных условий для максимальной приверженности к высокоактивной антиретровирусной терапии [Беляева В.В. с соавт, 2004; Беляева В.В., 2006].
В настоящее время официально зарегистрированы 4 группы антиретровирусных препаратов, каждая из которых оказывает блокирующее или подавляющее действие на определенную стадию жизненного цикла вируса: нуклеозидные (НИОТ) и нуклеотидные (НтИОТ) ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы протеазы (ИП) и ингибитор фузии (энфувиртид) [Кравченко А.В., 2003; Крючков Н.А. с соавт., 2009]. НИОТ, являясь дефектным аналогом нуклеозидов, нарушает процесс синтеза генетического материала ВИЧ, а именно при проникновении вируса в клеточное ядро препятствует построению из РHK двуцепочечной вирусной ДНК. ННИОТ нарушает синтез вирусной ДНК за счет блокировки фермента транскриптазы. ИП блокируют активный центр другого фермента ВИЧ – протеазы, препятствуя созреванию вирусных частиц в клетке. Ингибитор фузии соединяется с поверхностным белком ВИЧ на этапе проникновения вируса в клетку, при этом заражение клетки не происходит. Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) представляет собой метод лечения тремя и более антиретровирусными препаратами с разными механизмами действия, что позволяет осуществлять наилучший контроль за вирусом по сравнению с монотерапией. Схема ВААРТ включает: три препарата из группы НИОТ, два из группы НИОТ + 1 или 2 препарата ИП, 2 НИОТ +1 ННИОТ, НИОТ+ ННИОТ+ИП. [Покровский В.В. с соавт., 2006; Беляков Н.А. с соавт., 2010] В качестве схем ВААРТ стартового режима рекомендуется применение 2 НИОТ+ИП или 2 НИОТ + ННИОТ. Схема, состоящая из 3 НИОТ, является альтернативой схемам, содержащим ННИОТ или ИП [Беляков Н.А. с соавт., 2010]. Исследования показали низкую эффективность 3НИОТ при исходном уровне вирусной нагрузки более 100 000 копий/мл по сравнению со схемами, включающими ННИОТ или ИП [Van Leeuwen R., 2002]. Схемы 2 НИОТ +ННИОТ и 2НИОТ+ИП характеризуются высокой эффективностью, схемы 3 НИОТ и 2 НИОТ +ННИОТ - хорошей приверженностью, схема 2НИОТ+ ННИОТ – низкой стоимостью. Побочными эффектами НИОТ являются липоатрофия, гиперлактатемия, лактоацидоз, стеатоз печени, миелотоксичность, периферическая невропатия, миопатия. Нежелательными явлениями со стороны ННИОТ считаются сыпь, гепатотоксичность, расстройства ЦНС (головокружение, бессонница, изменение настроения, депрессия, деперсонализация). Побочные эффекты, обусловленные ИП, включают расстройства ЖКТ, нарушение липидного обмена, инсулинорезистентность, образование камней в почках, асептический некроз костей, сыпь, токсическое действие на печень [Шахгильдян В.И. с соавт., 2007; Чернявская О.А. с соавт., 2010].
Схема лечения и препараты, входящие в нее, выбираются на основании следующих критериев: высокой эффективности, простоты применения, толерантности и безопасности, отсутствия выраженности побочных эффектов при длительном ее назначении, универсальности, доступности, термостабильности [Беляков Н.А. с соавт., 2010; Брико Н.И. с соавт., 2011; Andrieux-Meyer I. et al., 2012].
Абсолютными показаниями к назначению высокоактивной антиретровирусной терапии служат: стадия 2 Б, 2В или 4 Б, 4 В в фазе прогрессирования; количество СД4 лимфоцитов менее 200 кл/мкл, относительными – стадия 4А (независимо от фазы), 4Б, 4В в фазе ремиссии; число СД4 лимфоцитов от 200 до 350 кл/мкл, уровень вирусной нагрузки более 100 000 копий/мл [Кравченко А.В., 2003; Шахгильдян В.И. с соавт., 2007]. Согласно международным рекомендациям 2009-2010 г назначение антиретровирусных препаратов целесообразно всем больным с клиническими проявлениями ВИЧ-инфекции независимо от количества СД4 лимфоцитов и уровня вирусной нагрузки [Рахманова А.Г. с соавт., 2011]. Эффективность приема высокоактивной антиретровирусной терапии оценивается на основании клинических, иммунологических и вирусологических критериев. Вирусная нагрузка позволяет судить об активности репликации вируса, низкие значения которой (1000–5000 копий/мл) указывают на медленное прогрессирование инфекции, высокие ( 100 000 копий/мл) – на быстрое [Бартлетт Д. с соавт., 2003; Чернявская О.А. с соавт., 2010]. Под вирусологическим успехом высокоактивной антиретровирусной терапии подразумевают сокращение уровня вирусной нагрузки до неопределимого значения (РHK ВИЧ менее 50 копий в мл плазмы), при этом по скорости и величине, на которую происходит снижение РHK ВИЧ, определяется длительность сохранения полученного эффекта.
Неопределимые значения вирусная нагрузка приобретает за 3-4 или 4-5 месяцев в зависимости от ее исходного уровня. Если вирусная нагрузка определяется спустя 6 месяцев от начала лечения, то говорят об вирусологической неудаче высокоактивной антиретровирусной терапии. Подобный результат также соответствует внезапному повышению ранее сниженной до неопределимых значений вирусной нагрузки (рикошет), что подтверждается повторным ее определением спустя небольшой промежуток времени. Причиной вирусологической неудачи высокоактивной антиретровирусной терапии зачастую служит прием неправильно подобранных схем первой линии терапии, которые не в состоянии максимально подавить репликацию вируса [Поляков А.Н. с соавт., 2010; Чернявская О.А. с соавт., 2010]. Рикошет как правило развивается в процессе снижения приверженности пациента к терапии или сложных лекарственных взаимодействий, возникающих в результате лечения сопутствующих заболеваний. Иммунологическим успехом высокоактивной антиретровирусной терапии считается увеличение содержания СД4 лимфоцитов в крови, неудачей - отсутствие прироста или снижение количества СД4 лимфоцитов. Иммунологический успех не всегда совпадает с максимальным падением вирусной нагрузки, в ряде случаев количество СД4 лимфоцитов увеличивается при незначительном подавлении вирусемии. Вирусологический успех также не всегда сопровождаться положительным иммунологическим ответом и несмотря на неопределимую вирусную нагрузку количество СД4 лимфоцитов остается крайне низким. На иммунологический ответ у ВИЧ инфицированных больных, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию, при нулевых значениях вирусной нагрузки влияют следующие факторы: исходный уровень СД4 и вирусной нагрузки, коинфекция вирусами гепатита В и С, наличие сопутствующих и вторичных заболеваний, сопутствующая терапия интерфероном, препаратами, угнетающими иммунную систему или кроветворение, схема высокоактивной антиретровирусной терапии, прием интерлейкина -2, генетическая предрасположенность, длительность инфицирования ВИЧ до начала высокоактивной антиретровирусной терапии, возраст и пол больного, употребление инъекционных наркотиков [Олейник А.Ф. с соавт., 2014; Teixeira L. et al., 2001; Kelley C.F. et al., 2009; Appel-da-Silva M.C. et al., 2013]. Клинический успех лечения зависит от иммунологических и вирусологических результатов приема высокоактивной антиретровирусной терапии и определяется как отсутствие неблагоприятного исхода ВИЧ-инфекции (СПИД-индикаторных заболеваний, смерти), а также как ослабление выраженности общих симптомов. При оценки клинической эффективности приема высокоактивной антиретровирусной терапии следует учитывать возможность возникновения синдрома восстановления иммунной системы, при котором в первые недели после начала антиретровирусной терапии обостряется латентная бессимптомная инфекция. Критериями клинической неудачи лечения являются развитие СПИД индикаторных заболеваний, смерть пациента, возникновение тяжелых побочных эффектов от терапии. Учитывая медленную динамику заболевания и первоначальное изменение лабораторных показателей, а в последствии самочувствие больного клинические критерии эффективности высокоактивной антиретровирусной терапии считают недостаточно достоверными.
Структура заболеваемости по нозологическим формам микозов кожи и ее придатков у ВИЧ-инфицированных больных
Изучение частоты возникновения различных нозологических форм микозов кожи и ее придатков у ВИЧ-инфицированных больных проводилось на основании данных, полученных из историй болезней 1572 пациентов с ВИЧ-инфекцией, обратившихся за медицинской помощью по профилю «дерматовенерология» в СПБ ГБУЗ «Городской кожно-венерологический диспансер» за период с 2009 по 2016гг. Микозы кожи и ее придатков наблюдались у 716 (45,5%) ВИЧ инфицированных больных, из них основную долю занимали пациенты, не получающие высокоактивной антиретровирусной терапии (78,5%). При этом удельный вес больных с микозами кожи и ее придатков среди ВИЧ инфицированных больных без высокоактивной антиретровирусной терапии составлял 73,8%. Значительно реже микозы кожи и ее придатков наблюдались у ВИЧ-инфицированных больных, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (19%) RR =0,258(0,222-0,299).
Согласно данным, представленным в таблице 3.1, наиболее распространенными нозологическими формами микозов кожи и ее придатков являлись онихомикоз стоп, микоз стоп, орофарингеальный кандидоз, онихомикоз кистей, себорейный дерматит, реже встречались микоз паховых складок, отрубевидный лишай, кандидоз кожи, микоз кистей, микоз гладкой кожи, микоз волосистой части головы.
В таблице 3.2 показаны различия по частоте выявления нозологических форм микозов кожи и ее придатков у ВИЧ-инфицированных больных с и без приема высокоактивной антиретровирусной терапии. На фоне приема высокоактивной антиретровирусной терапии микозы кожи и ее придатков распределились следующим образом: лидирующее место занимали онихомикоз стоп, микоз стоп, онихомикоз кистей, реже диагностированы микоз паховых складок, орофарингеальный кандидоз, себорейный дерматит, микоз кистей, отрубевидный лишай. В тоже время у ВИЧ-инфицированных больных без высокоактивной антиретровирусной терапии нозологические формы микозов кожи и ее придатков выявлялись в следующей последовательности: онихомикоз стоп, микоз стоп, орофарингеальный кандидоз, себорейный дерматит, онихомикоз кистей, микоз паховых складок, отрубевидный лишай, кандидоз кожи, микоз кистей, микоз гладкой кожи, микоз волосистой части головы.
Наряду с многообразием нозологических форм микозов кожи и ее придатков у ВИЧ-инфицированных больных наблюдалось их сочетание. Зачастую микозы кожи и ее придатков у ВИЧ-инфицированных больных представлены несколькими нозологическими формами, только у 268 (37,4%) пациентов диагностирована одна нозологическая форма. Преимущественно поверхностные микозы были представлены двумя и тремя нозологическими формами, что соответствовало 49% (351чел.) и 12,6% (90 чел.), соответственно. В редких случаях у ВИЧ-инфицированных больных одновременно отмечались четыре и пять нозологических форм, данная клиническая картина выявлена у 6(0,8%) и 1(0,1%) пациентов, соответственно. Как видно из таблицы 3.3, у ВИЧ-инфицированных больных в изолированной форме встречались следующие микозы: онихомикоз стоп, микоз стоп, орофарингеальный кандидоз, себорейный дерматит, онихомикоз кистей, микоз паховых складок, отрубевидный лишай, микоз кистей, микоз волосистой части головы, среди которых наиболее распространенными являлись онихомикоз стоп, микоз стоп, орофарингеальный кандидоз.
У ВИЧ-инфицированных больных отмечались следующие сочетания двух нозологических форм микозов кожи и ее придатков: онихомикоз стоп + микоз стоп; онихомикоз стоп +онихомикоз кистей; онихомикоз кистей +микоз кистей; онихомикоз стоп + микоз паховых складок; орофарингеальный кандидоз + онихомикоз кистей; себорейный дерматит + орофарингеальный кандидоз; орофарингеальный кандидоз +кандидоз кожи; микоз стоп +микоз гладкой кожи; онихомикоз кистей + микоз гладкой кожи; онихомикоз стоп + орофарингеальный кандидоз; онихомикоз стоп + себорейный дерматит. Исходя из данных таблицы 3.4 следует, что в большинстве случаев среди двух нозологических форм микозов кожи и ее придатков встречались онихомикоз стоп + микоз паховых складок; онихомикоз стоп + микоз стоп; орофарингеальный кандидоз +онихомикоз кистей; себорейный дерматит + орофарингеальный кандидоз; онихомикоз стоп + онихомикоз кистей, редко – микоз стоп + микоз гладкой кожи; онихомикоз кистей +микоз кистей.
Этиологические особенности онихомикозов стоп у ВИЧ инфицированных больных на фоне приема высокоактивной антиретровирусной терапии
В настоящей работе при проведении микологического исследования онихомикозов стоп, состоящего из микроскопии и культуральной диагностики, у ВИЧ-инфицированных больных, принимающих высокоактивную антиретровирусную терапию, преимущественно выделялись недерматомицеты (дрожжи, нитчатые недерматомицеты), их доля составила 61,8%. Значительно реже идентифицированы дерматомицеты (34,3%) и микст инфекция (3,9%). В числе дерматомицетов превалировал Trichophyton rubrum, который идентифицирован в 32 культурах, в меньшей степени Trichophyton mentagrophytes - в 3 культурах. Candida spp. выделена в 22 культурах, нитчатые недерматомицеты наблюдались в 41 культурах и представлены Fusarium spp., Cladosporium spp., Penicillium spp., Aspergillus spp., Acremonium spp., Chaetomium spр., среди которых чаще выделялись Fusarium spp., Cladosporium spp., Aspergillus spp., реже -Penicillium spp., Chaetomium spр. (рисунок 3.3).
Согласно данным, представленным в таблице 3.15, у пациентов I группы возбудителями онихомикозов стоп являлись только дерматомицеты; во II группе у 95,2% пациентов - недерматомицеты (дрожжи, нитчатые недерматомицеты), у 4,8% -дерматомицеты; в III группе у 66,7% пациентов –недерматомицеты, у 16,7% - дерматомицеты, у 16,7% -микст инфекция (Trichophyton rubrum + Penicillium spp.; Trichophyton rubrum+ Candida spp.). В IV группе у ВИЧ-инфицированных больных с онихомикозами стоп в 94,6% случаев возбудителями стали недерматомицеты, в 5,4% - микст-инфекция (Candida spp. + Fusarium spp.) Дерматомицеты у ВИЧ-инфицированных больных с онихомикозами стоп в группах представлены следующими видами: в I группе - Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes; во II группе - Trichophyton rubrum; в III группе richophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes. Недерматомицеты у ВИЧ-инфицированных больных с онихомикозами стоп в группах проявлялись следующими видами: во II группе - Candida spp., Fusarium spp., Aspergillus spp., Cladosporium spp., Acremonium spp.; в III группе- Candida spp., Cladosporium spp., Fusarium spp.; в IV группе - Candida spp., Fusarium spp., Cladosporium spp., Aspergillus spp., Acremonium spp., Penicillium spp., Chaetomium spр. При проведении статистического анализа установлена закономерность распределения возбудителей онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных по группам, сформированным в зависимости от результатов приема высокоактивной антиретровирусной терапии (2=139,623; df=9; р 0,01).
У ВИЧ-инфицированных больных с онихомикозами стоп в 4 культурах наблюдались следующие ассоциации: Trichophyton rubrum + Penicillium spp.; Trichophyton rubrum+ Candida spp.; Candida spp. + Fusarium spp. Микст-инфекция Candida spp. + Fusarium spp. встречалась у 2 ВИЧ-инфицированных больных.
Исходя из данных таблицы 3.16, возбудителями ДЛПО являлись дерматомицеты, недерматомицеты и микст инфекция, с преобладанием дерматомицетов и дрожжей. БПО вызывали дерматомицеты и нитчатые недерматомицеты. Основным возбудителями ППО являлись дрожжи, реже –микст инфекция. ТДО преимущественно вызывали нитчатые недерматомицеты, в меньшей степени – дрожжи, в единичном случае –микст инфекция. Установлена взаимосвязь между клиническими формами онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных и видами возбудителя (2=105,763; df=9; р 0,01).
Согласно данным таблицы 3.17, ДЛПО в I группе вызывали дерматомицеты; во II, III группах – преимущественно недерматомицеты (дрожжи). Возбудителями БПО в I, III группах являлись дерматомицеты, во II группе – нитчатые недерматомицеты. ППО во II, IV группах вызывали дрожжи; в III группе - микст инфекция. Возбудителями ТДО во II, III группах являлись дрожжи. В IV группе ТДО вызывали нитчатые недерматомицеты, дрожжи и микст инфекция с преобладанием нитчатых недерматомицетов.
Исходя из данных таблицы 3.18, возбудителями онихомикозов стоп у пациентов контрольной группы в отличие от ВИЧ-инфицированных больных исключительно являлись дерматомицеты: Т rubrum и T mentagrophytes, с идентификацией Т rubrum при ДЛПО и ТДО, T mentagrophytes – при ДЛПО и ППО.
Таким образом, возбудителями онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных являлись дерматомицеты и недерматомицеты (дрожжи и нитчатые недерматомицеты), спектр которых менялся в зависимости от эффективности приема высокоактивной антиретровирусной терапии с идентификацией дерматомицетов при успешном варианте приема высокоактивной антиретровирусной терапии и недерматомицетов (дрожжи, нитчатые недерматомицеты) при отрицательном результате лечения.
Оценка эффективности терапии онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию
Противогрибковая терапия проводилась 102 ВИЧ-инфицированным больным с онихомикозами стоп на фоне приема высокоактивной антиретровирусной терапии. Ссылаясь на результаты различных исследований, указывающих на высокую эффективность, безопасность и доступность комбинированной терапии в лечении онихомикозов [Разнатовский К.И. и соавт., 2005; Сергеев Ю.В. и соавт., 2004; Сергеев Ю.В. и соавт., 2012], всем ВИЧ-инфицированным больным с онихомикозами стоп назначалась системная (тербинафин, итраконазол, флуконазол) и наружная антифунгальная терапия. Наружные методы лечения включали нанесение лака (5% аморолфин) один раз в неделю на пораженную ногтевую пластинку до полного ее отрастания и аппаратную подчистку ногтей до начала лечения и далее с интервалом один раз в полтора месяца.
ВИЧ-инфицированные больные с онихомикозами стоп были разделены на 3 группы. В I группу входили пациенты с вирусологическим и иммунологическим успехами высокоактивной антиретровирусной терапии; во II группу – пациенты с уменьшением вирусной нагрузки без увеличения числа СД4 лимфоцитов или с повышением уровня СД4 500 кл/мкл без снижения вирусной нагрузки; в III группу - пациенты с вирусологической и иммунологической неудачами высокоактивной антиретровирусной терапии. Таким образом, в I группе наблюдалось 32 чел.; во II группе – 33 чел.; в III группе – 37 чел.
Как видно из таблицы 3.23, возбудителями онихомикозов стоп в I группе являлись дерматомицеты; во II группе - дерматомицеты, дрожжи, нитчатые недерматомицеты и микст-инфекция с преобладанием дрожжей; в III группе -дрожжи, нитчатые недерматомицеты, микст-инфекция с доминированием нитчатых недерматомицетов.
Онихомикозы стоп в группах представлены следующими клиническими формами: в I группе наблюдались ДЛПО, БПО с преобладанием ДЛПО; во II группе –ДЛПО, БПО, ППО, ТДО с доминированием ДЛПО; в III группе- ДЛПО, ППО, ТДО, среди которых преимущественно диагностирован ТДО.
Из системной антифунгальной терапии ВИЧ-инфицированные больные I группы принимали тербинафин по 250 мг в сутки на протяжении 12 недель. Пациенты II группы получали интраконазол по 200 мг 2 раза в день по схеме пульс -терапии на 1, 5 и 9 недели лечения. В III группе ВИЧ-инфицированные больные принимали флуконазол в дозе 150 мг 1 раз в неделю на протяжении 6 месяцев.
Перед назначением системной противогрибковой терапии и во время лечения выполняли биохимический анализ крови на креатинин, АЛТ, билирубин, АСТ; клинический анализ крови; общий анализ мочи; УЗИ органов брюшной полости и почек. После окончания системного лечения существенных изменений биохимических показателей по сравнению с данными полученными до лечения не установлено.
Эффективность противогрибковой терапии определяли по результатам клинического осмотра и микологического исследования, которые проводили на 6 и 12 месяцы от начала лечения. Под микологическим излечением онихомикозов стоп понимали отрицательные результаты микроскопии и культуральной диагностики. Клиническое излечение соответствовало появлению здоровых ногтей. Полное излечение включало микологическое и клиническое излечение.
Как видно из данных, представленных в таблице 3.24, у ВИЧ-инфицированных больных на 6 месяц наблюдения отмечались следующие результаты лечения: в I группе микологическое излечение диагностировано у 23 чел., клиническое и полное излечение -21 чел.; во II группе микологическое излечение выявлено у 19 чел., клиническое и полное излечение -17 чел.; в III группе микологическое излечение зафиксировано у 15 чел., клиническое излечение – 13 чел., полное излечение -12 чел.
Исходя из данных таблицы 3.25, у ВИЧ-инфицированных больных на 12 месяц наблюдения установлены следующие результаты противогрибковой терапии: в I группе микологическое излечение отмечалось у 24 чел., клиническое и полное излечение -22 чел.; во II группе микологическое излечение диагностировано у 20 чел., клиническое и полное излечение -18 чел.; в III группе микологическое излечение зафиксировано у 17 чел., клиническое и полное излечение -14 чел. При статистическом анализе установлена зависимость эффективности лечения онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных от результатов приема высокоактивной антиретровирусной терапии.
Таким образом, оценка эффективности противогрибковой терапии онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных в группах, сформированных в зависимости от эффективности высокоактивной антиретровирусной терапии, показала наилучшие результаты в группе с успешным вариантом приема высокоактивной антиретровирусной терапии и наихудшие - в группе с отрицательным результатом лечения. В группе с отсутствием положительной динамики одного из показателей (вирусной нагрузки, количества СД4 лимфоцитов) комбинированная терапия онихомикозов стоп продемонстрировала промежуточные результаты.