Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 14
1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе псориаза 14
1.2. Особенности ангиогенеза в норме и патологии. Механизм развития эндотелиальной дисфункции при псориазе 23
1.3. Коморбидность при псориазе. Особенности возникновения и клинического течения псориаза и сахарного диабета 2 типа в условиях сочетания 36
1.4. Современные методы лечения псориаза. Возможности терапевтической коррекции дисфункции эндотелия при псориазе 47
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования
2.1. Общая характеристика обследуемых больных 60
2.2. Клинические и лабораторные методы обследования 74
2.3. Специальные методы исследования маркеров функции эндотелия
2.3.1. Количественное иммуноферментное определение содержания оксида азота (NO) в сыворотке крови .76
2.3.2. Количественное иммуноферментное определение содержания эндотелина 1 (Et-1) в сыворотке крови 77
2.3.3. Количественное иммуноферментное определение содержания VEGF в сыворотке крови 77
2.3.4. Определение факторов свертывания крови 78
2.4. Статистическая обработка материала .79
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 81
3.1. Роль NO в развитии дисфункции эндотелия при псориазе 81
3.2. Роль эндотелина-1 в развитии дисфункции эндотелия при псориазе 87
3.3. Роль VEGF в развитии дисфункции эндотелия при псориазе 96
3.4. Роль свертывающей системы крови в сосудистом звене патогенеза псориаза .101
ГЛАВА 4. Оценка эффективности применения сулодексида в комплексой терапии больных псориазом .110
4.1. Динамика показателей эндотелиальной дисфункции и гемостаза у больных псориазом под влиянием комплексной цитостатической терапии и сулодексида .110
4.2. Клиническая эффективность комплексной цитостатической терапии и сулодексида у больных псориазом 116
4.3. Безопасность комплексной цитостатической терапии и сулодексида у больных псориазом .126
4.4. Отдаленные результаты проводимой комплексной цитостатической терапии и сулодексида у больных псориазом 127
Заключение 132
Выводы 148
Практические рекомендации .150
Библиографический список
- Особенности ангиогенеза в норме и патологии. Механизм развития эндотелиальной дисфункции при псориазе
- Специальные методы исследования маркеров функции эндотелия
- Роль VEGF в развитии дисфункции эндотелия при псориазе
- Безопасность комплексной цитостатической терапии и сулодексида у больных псориазом
Особенности ангиогенеза в норме и патологии. Механизм развития эндотелиальной дисфункции при псориазе
Возможно, что метаболические нарушения инициируют псориаз или представляют собой вторичные изменения, обусловленные псориатической болезнью, и сопутствуют ей, влияя на течение патологического процесса [Armstrong A.W. et al., 2012].
Сообщения о поражении внутренних органов дают возможность рассматривать псориаз как системный патологический процесс, сущность которого наиболее полно отражается термином "псориатическая болезнь" (у больных псориазом наблюдаются поражения суставов, печени, желчного пузыря, почек, надпочечников, желудка, 12-перстной кишки, щитовидной железы, сердечно-сосудистые заболевания) [Довжанский С.И., Утц С.Р., 1992; Кочергин Н.Г. и соавт., 2009]. Сочетание псориаза не только с псориатическим, но и ревматоидным артритом, системной склеродермией, красной волчанкой и дерматомиозитом, вероятно, обусловлено общностью генетических и иммунных механизмов. Это позволяет считать дерматоз фактором риска развития аутоиммунных заболеваний [Wu J.J. et al., 2012].
Эндокринная теория этиологии берёт свое начало ещё от наблюдений А.Г. Полотебнова (1886), впервые описавшего возникновение и обострение псориаза у женщин в период менструаций. О связи псориаза с функциональным состоянием половых желез впоследствии сообщали многие авторы [Фромен Л.А., 1985; Пинсон И.Я. и соавт., 2006]. Известно также, что дерматоз может возникнуть у лиц женского пола во время грудного вскармливания, исчезнуть при следующей беременности, а затем снова появиться во время лактации, что ясно указывает на определяющую роль гормональных изменений в развитии рецидива или в наступлении ремиссии. Связь псориаза с сахарным диабетом давно обсуждается многими авторами [Gibson S.H., Perry H.O., 1956; Brownstein M.H., 1966; Armstrong A.W. et al., 2012]. Несмотря на большой фактический материал, не представляется возможным выделить непосредственную роль какой-либо железы или гормона в патогенезе псориаза. Изменения в системе гипофиз-кора надпочечников выявлены на разных стадиях развития дерматоза, поэтому псориаз рассматривается как «болезнь адаптации» [Левшин Р.Н. и соавт., 2007]. Наличие у больных этим дерматозом различных эндокринопатий еще не позволяет утверждать, что они являются непосредственной причиной возникновения псориаза хотя бы потому, что подобные расстройства наблюдаются и при других заболеваниях, этиология которых установлена достоверно. Псориаз часто протекает в условиях коморбидности, которая может быть патогенетически обусловленной [Вёрткин А.Л. и соавт., 2012].
Одной из общепризнанных теорий возникновения псориаза является иммунная теория [Кубанова А.А. и соавт., 2010; Кубанова А.А., Катунина О.Р., 2010; Berth-Jones J., 2009; Valdimarsson H. et al., 2009]. В последнее десятилетие установлено, что нарушения иммунитета, особенно его клеточного звена, являются ведущими в развитии псориаза [Хайрутдинов В.Р., 2012; Mak R.K.N. et al., 2009]. Они могут быть либо генетически обусловленными (псориаз I типа, связанный с НLA - антигенами), либо приобретенными (псориаз II типа). Генетическая предрасположенность в сочетании с провоцирующими факторами экзо- и эндогенного характера может спровоцировать нарушения иммунного ответа [Катунина О.Р., 2011; Griffiths C., Barker J., 2007; Lande R. et al., 2007; Bowcock A.M., 2010; Egawa G., Kabashima K., 2011]. Исследования распространенности заболевания внутри семей, а также конкордантности у близнецов выявили значительное влияние генетического фактора на развитие псориаза [Farber E.M. et al., 1974; Lowes M.A. et al., 2004]. Кроме того, были обнаружены локусы генов, ассоциированных с псориазом, которые указывают на центральную роль иммунной системы в возникновении псориаза [Минеева А.А. и соавт., 2013; Lomholt G., 1963; Nestle F.O. et al., 2009; Elder J.T. et al., 2010]. В частности, при сканировании геномных сцеплений постоянно определялся один локус в главном комплексе гистосовместимости (MHC – major histocompatibility complex), известный как PSORS1 - участок, отвечающий примерно за 50% генетической предрасположенности к псориазу [Roberson E.D., Bowcock A.M., 2010]. В течение многих лет на основании обширного изучения родословных и обследования больших популяций были предложены следующие модели наследования: рецессивная по одному или по двум генам, доминантная с пониженной пенетрантностью и полигенная модель [Ragaz A., Ackerman A.B., 1979; Gaspari A.A., 2006].
Кожа, наряду с костным мозгом, вилочковой железой и лимфатическими узлами участвует в выполнении иммунных функций организма. Основу системы SALT - ассоциированной с кожей лимфоидной ткани - составляют антигенпредставляющие клетки эпидермиса, Т-лимфоциты дермы, кератиноциты и регионарные лимфатические узлы. В коже присутствуют иммунокомпетентные клетки, необходимые для реализации иммунных реакций как немедленного, так и замедленного типа [Катунина О.Р., 2011]. Иммунный надзор здесь осуществляется при синергизме взаимодействия механизмов врожденного (кератиноциты, клетки Лангерганса, дендритные клетки, тканевые базофилы, макрофаги и нейтрофильные лейкоциты, тучные клетки и натуральные киллеры) и приобретенного - адаптивного ( Т - и В – лимфоциты) иммунитета. Клеточные элементы врожденного иммунитета, выделяя антимикробные и хемоаттрактные белки, цитокины, осуществляют барьерную функцию кожи. Важнейшей функцией адаптивного иммунитета является формирование иммунологической памяти [Скрипкин Ю.К., Лезвинская Е.М., 1989; Боровик Т.Э. и соавт., 2009].
Специальные методы исследования маркеров функции эндотелия
Доза назначается в диапазоне от 2 до 5 мг/кг/сутки. Самыми частыми побочными действиями, которые отмечались у пациентов на фоне лечения, были неврологические, включая тремор, головную боль, парестезию и/или гиперстезию. Циклоспорин увеличивает риск немеланомного рака кожи. Обладает нефротоксическим действием, может вызывать гипертензию [Christophers E., 2001].
Препарат достаточно эффективен, в 90% случаев достигается разрешение псориатического процесса или выраженное улучшение [Zachariae H. et al., 1992; Nakayama J. et al., 1998; Paul C.F. et al., 2003].
Биологические препараты, созданные с помощью генноинженерных методов, представляют собой моноклональные антитела, применяемые с терапевтической целью при тяжелых формах псориаза. Биологическая терапия обладает целенаправленной фармакологической активностью в отношении специфических молекулярных структур, ответственных за развитие псориаза. Эти средства и методы используют последние данные о том, как иммунокомпетентные клетки (Т-клетки, дендритные клетки и макрофаги) инфильтрируют кожу больных псориазом, как они взаимодействуют при помощи химических сигналов (цитокинов) друг с другом, как происходит ангиогенез в коже, что именно вызывает воспаление и повышенную пролиферацию кератиноцитов кожи [Katugampola R.P. et al., 2007].
Важно, что в отличие от других средств и методов терапии псориаза, биологические препараты оказывают благоприятное влияние не только в отношении псориаза и ПсА, но и уменьшают риск развития коморбидных состояний [Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., 2013]. Среди биологических препаратов для лечения псориаза применяются инфликсимаб, адалимумаб, устекинумаб, алефацепт, этанерцепт и др. В целом они обладают примерно таким же действием, как и Мт, но при этом отсутствует риск гепатотоксичности. Однако применение данных препаратов несет в себе риск иммуносупрессии, инфузионных реакций и формирования антител, а безопасность их длительного применения еще предстоит оценить [Gudjonsson J.E., Elder J.T., 2012].
Исходя из признанных международных требований безопасности и эффективности, была показана общая польза и выгода биологических препаратов с учетом количества пациентов, добившихся снижения индекса PASI на 50% (PASI - 50), снижения индекса PASI на 75% (PASI – 70), воздействия лечения на качество жизни, его безопасности и переносимости [van de Kerkhof P.C., 2006].
Механизм действия фототерапии псориаза связан с избирательным устранением Т-клеток, преимущественно тех, которые находятся в эпидермисе [Saiag P. et al., 1985; Ploski R. et al., 2006]. Механизм устранения включает апоптоз и сопровождается смещением иммунного ответа Th-1 в направлении Th-2 [Duerr R.H. et al., 2006].
Для лечения псориаза применяют методы средневолновой УФ-терапии (УФВ-терапии) и методы ПУВА-терапии.
Методы УФВ-терапии не требуют использования фотосенсибилизаторов и могут применяться у детей. Методы ПУВА-терапии основаны на сочетанном применении фотосенсибилизаторов группы псораленов и длинноволнового УФ-излучения с длиной волны 320–400 нм и назначаются, главным образом, больным тяжелыми формами псориаза, а также в случаях торпидного течения заболевания или отсутствия эффекта от применения других лечебных средств.
Методы средневолновой ультрафиолетовой терапии дают менее выраженный терапевтический эффект по сравнению с ПУВА-терапией, но в то же время имеют меньшее количество противопоказаний. Они назначаются при лечении среднетяжелых, реже – тяжелых форм дерматоза [Жилова М.Б. и соавт., 2010]. ПУВА-терапия является одним из наиболее эффективных методов лечения распространенного и/или тяжелого псориаза. Механизм ее действия заключается во взаимодействии активированного фотосенсибилизатора с ДНК клеток, в результате чего образуются монофункциональные, а затем бифункциональные связи с пиримидиновыми основаниями, что приводит к формированию перекрестных сшивок между цепями ДНК, подавлением синтеза нуклеиновых кислот и торможению клеточной пролиферации [Averbeck D., 1989].
Побочные эффекты фототерапии разделяют на ранние и отдаленные [Жилова М.Б. и соавт., 2010; Hnigsmann H., 2001]. Основными ранними побочными эффектами средневолновой ультрафиолетовой терапии являются эритема, зуд и сухость кожи, а также гиперпигментация. При ПУВА-терапии могут наблюдаться такие побочные эффекты, как фототоксические реакции, зуд и гиперпигментация кожи [Жилова М.Б., 2015]. Вызывает ремиссию у 70-90% пациентов [Hnigsmann H., 2001; Gudjonsson J.E., Elder J.T., 2012].
Учитывая, что псориаз нередко ассоциируется с коморбидными состояниями, лечение дерматоза должно быть направлено на снижение риска развития сопутствующих заболеваний, что требует определенной терапевтической стратегии. Многие пациенты в связи с коморбидностью получают несколько методов лечения. Тщательно подобранная терапия таких больных помогает минимизировать лекарственные взаимодействия, способствуя улучшению самочувствия и повышению качества жизни пациентов с псориазом [Reich K., 2012].
Роль VEGF в развитии дисфункции эндотелия при псориазе
Клиническое обследование предусматривало изучение общего и местного статуса больного. Начинали с выяснения жалоб (наличие зуда, чувства стягивания кожи, боли и т.д.) и анамнестических данных (продолжительность заболевания, провоцирующие факторы и т.п.). Всем пациентам проводили оценку локального статуса (характер и распространенность патологического процесса).
В соответствии со стандартом GCP об эффективности предпринятой терапии судили по частоте доказанных клинических эффектов в условиях обычного (неэкспериментального) применения сулодексида. При этом применяли следующие критерии:
1. Клиническое разрешение (полное исчезновение псориатических бляшек и папул со всей поверхности кожного покрова с образованием на местах бывших высыпаний вторичной гипер- или гипопигментации; отсутствие субъективных ощущений; отрицательные псориатические феномены; снижение индекса PASI на 90-100% от исходного; PGA – 0-1 балл).
2. Лечение завершено (полное разрешение эфлоресценций более чем на 75% площади кожного покрова; отсутствие появления свежих элементов; значительное уменьшение инфильтрации и интенсивности окраски; отсутствие шелушения, субъективных признаков; псориатические феномены отрицательные; снижение индекса PASI на 75% от исходного; PGA – 1 балл).
3. Лечение без значимых изменений (разрешение отдельных элементов; отсутствие появления свежих эфлоресценций; побледнение окраски; уменьшение инфильтрации и шелушения; уменьшение выраженности субъективных симптомов; псориатическая триада сомнительная; снижение индекса PASI менее чем на 75% от исходного; PGA - 1-2 балла).
4. Отсутствие клинического эффекта (сохранение инфильтрации, выраженного шелушения и венчика роста по периферии элементов, яркости высыпаний; появление свежих эфлоресценций; наличие выраженных субъективных признаков; положительные псориатические феномены; отсутствие снижения индекса PASI и PGA). В соответствии с принципами доказательной медицины под успешным понимали лечение, отвечавшее критериям для «клинического разрешения» или «лечение завершено». Это соответствовало клиническим рекомендациям EADV (2009), которые рассматривают терапию больных псориазом как успешную при снижении индекса PASI на 75% и более.
Итоговый расчет эффективности терапии проводили в %. В предпринятом нами исследовании случаев смерти или выбывания пациентов из исследования не было. Лабораторные исследования включали общие анализы крови и мочи, определение биохимических показателей крови (белковые фракции, печеночные трансаминазы, глюкоза, общий холестерин, триглицериды, креатинин, мочевина).
Забор крови проводили утром натощак. Сыворотка крови была получена на базе лаборатории клиники кожных и венерических болезней СГМУ путем центрифугирования в течение 15 минут при 3000g на аппарате ROTINA 380 (Германия). Полученную сыворотку разливали на аликвоты по 0,5 мл и замораживали при температуре -25С и хранили до проведения исследования не более 3 месяцев. Сыворотку крови забирали у всех больных псориазом до и после окончания терапии, а также у практически здоровых лиц (группа контроля). 2.3 Специальные методы исследования маркеров функции эндотелия
Определение показателей NO, эндотелина-1 и VEGF в сыворотке крови пациентов проводили методом иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов реагентов на анализаторе Anthos 2020 (Австрия). Данные исследования были проведены на базе лаборатории ООО "Медицинский Di Центр", г. Энгельс.
Анализ проводили в соответствии с инструкциями к наборам реагентов, учет результатов реакции проводили на микропланшетном фотометре Multiscan Ascent производства Thermo Electon Corporation, Финляндия. Обработку данных и вычисление концентраций исследуемых показателей проводили с использованием программы “Ascent Software ver.2.6” производства Thermo Labsystems, Финляндия.
Использовали набор реагентов Total NO/Nitrite/Nitrate Immunoassay, производства R&D Systems, США, кат. № KGE-001. Этот тест определяет общее количество NO и основан на ферментном превращении нитрата в нитрит с участием фермента нитрат-редуктазы. Реакция регистрирует колориметрически концентрацию нитрита по азо-красителю, образующемуся в реакции Грисса. Реакция Грисса основана на двухстадийной реакции диазотирования, в которой кислый NO2- производит нитрозатирующий агент, реагирующий с сульфаниловой кислотой с образованием иона диазония. Этот ион присоединяется к N-(1 нафтил)этилендиамину с формированием цветного азо-производного, которое поглощает свет на длине волны 540-570 нм. Известно, что белки также интерферируют в реакции Грисса. Поэтому необходимо удалять все белки перед анализом. Для этого использовали ультрафильтрацию сыворотки через молекулярные фильтры с сutoff мол. вес 10 000 - Amicon Ultra-0.5 ml Centrifugal Filters, производства Merk Millipore, США, кат. № UFC501096. Характеристики набора: аналитическая чувствительность – 0,25 мкмоль/л; воспроизводимость – коэффициент вариации 2,5%; диапазон измеряемых концентраций – 0…200 мкмоль/л. Средняя концентрация в сыворотке у 25 здоровых доноров при измерении данным набором составила 35 мкмоль/л (диапазон 13 – 97 мкмоль/л).
Безопасность комплексной цитостатической терапии и сулодексида у больных псориазом
Снижение выраженности субъективных симптомов наблюдалось на 4-6 сутки (5,6±0,8). Более раннее их уменьшение отмечалось у больных псориазом, получавших в комплексной терапии сулодексид (4,8±0,3 сутки). Значительно дольше зуд и чувство стягивания кожи сохранялись у больных псориазом с фоновым СД, не получавших исследуемый препарат (6,7±0,8 сутки) (p 0,05).
Признаки уменьшения инфильтрации стали отмечаться на 6,4±0,6 день у больных IIа подгруппы, соответственно у больных IIб подгруппы – на 8,1±0,7 сутки. Позже всех инфильтрация стала разрешаться у больных псориазом и СД 2 типа, получавших метотрексат без применения сулодексида, – на 11,6±0,5 сутки (p 0,05).
Разрешение клинических признаков псориаза у больных, получавших в составе комплексной терапии сулодексид, происходило к 20-22 дню. Медленнее всего наступала стадия регресса у больных с СД, не получавших сулодексид – на 28,7±1,7 сутки (p 0,05), что возможно объясняется не только наличием отягощающей соматической патологии, но также и отсутствием ангиопротективной терапии у данной категории пациентов.
Нами был произведен подсчет средней суммарной дозы метотрексата, полученной пациентами различных терапевтических групп за время проведения исследования. Данные приведены в табл. 34.
Таким образом, включение в курс лечения сулодексида способствовало получению меньшей суммарной дозы цитостатиков по сравнению с пациентами, не получавшими терапию ангиопротекторами (p 0,05).
Помимо вышеперечисленных показателей, нами была проведена оценка динамики индексов PASI и PGA у больных псориазом в ходе проводимой терапии.
До начала терапии, в I группе пациентов, получавших сулодексид, индекс PASI составил 37,4±2,1, PGA в среднем был равен 4,3±0,8 баллам. У больных I группы, получавших только метотрексат, индекс PASI составил 36,3±1,9, PGA – 4,4±0,5 баллов. У пациентов, составивших IIа подгруппу, исходное значение PASI в среднем было равно 33,8±2,6, PGA – 3,9±0,5 баллов, у больных IIб подгруппы величина PASI составила 32,1±1,8, PGA – 4,1±0,3 баллов.
Динамика вышеуказанных индексов отслеживалась и оценивалась каждую неделю от начала терапии и наглядно представлена на рис.23 и 24.
Изменение величины индекса PGA у больных псориазом различных терапевтических групп (П – псориаз, СД – сахарный диабет, Мт – метотрексат, С – сулодексид) На 45-й день лечения больных псориазом с использованием сулодексида констатировано снижение индексов PASI в сравнении с исходным значением до 3,1±1,2, PGA до 1,3±0,4 (р 0,001). У пациентов IIб подгруппы PASI в данные сроки составил 14,4±1,1, PGA – 2,8±0,5 (р 0,05). Среди больных I группы, получавших в составе комплексной терапии сулодексид, было зарегистрировано снижение PASI до 2,7±0,6 и PGA до 1,3±0,2 (р 0,001), среди больных этой же группы, применявших только цитостатическую терапию, PASI оказался равным 16,2±1,3, PGA - 2,9±0,3 (р 0,05).
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о более раннем переходе псориатического процесса в стадию регрессирования и разрешения высыпаний у больных данным дерматозом, получавших в составе комплексной терапии сулодексид.
В качестве примера, характеризующего положительное влияние цитостатической терапии псориаза с применением сулодексида у пациентов с фоновым СД 2 типа, приведем следующее наблюдение:
Больная К., 64 лет (история болезни № 941), поступила в дерматомикологическое отделение № 1 клиники кожных и венерических болезней СГМУ им. В.И. Разумовского с диагнозом: «Псориаз экссудативный, диссеминированный, папулезно-бляшечный, с поражением волосистой части головы, фаза прогрессирования. PASI 32,4». Из сопутствующих заболеваний – артериальная гипертензия II ст. 4 степени риска. Мочекаменная болезнь, вне обострения. Хронический холецистит в стадии ремиссии. Фоновые заболевания: сахарный диабет 2 типа, стадия субкомпенсации обменных процессов, среднетяжелое течение. Экзогенно-конституциональное ожирение II ст.
Из анамнеза известно, что псориазом страдает в течение 8 лет. Примерно в то же время был диагностирован сахарный диабет. Причину возникновения дерматоза назвать затруднялась, наследственность не отягощена. Лечилась у дерматолога по месту жительства гепатопротекторами, гипосенсибилизирующими препаратами, топическими стероидами, общим УФО – с временным положительным эффектом. Течение дерматоза хроническое, рецидивирующее, обострения - преимущественно в холодное время года. Данный рецидив 2 месяца, лечилась по месту жительства топическими стероидами – без эффекта. В связи с остротой патологического процесса на коже и неэффективностью проводимой терапии на амбулаторном этапе была госпитализирована в клинику кожных и венерических болезней г. Саратова. Объективно: характер поражения кожи – диссеминированный, занимает 35% от всего кожного покрова.
На коже туловища, разгибательных поверхностей конечностей, волосистой части головы множественные эпидермо-дермальные папулы ярко-розового цвета, сливающиеся в бляшки до 10 см в диаметре, с выраженной экссудацией и рыхлыми желтоватыми чешуйко-корками на поверхности, венчиком роста по периферии, свободным от шелушения (рис.25А). Индекс PGA при поступлении был равен 4 баллам.
При поскабливании определялись патогномоничные феномены «терминальной пленки» и «точечного кровотечения». Субъективно в очагах беспокоил выраженный зуд и чувство стягивания кожи. В общем анализе крови и мочи все показатели были в пределах нормы, в биохимическом анализе отмечалось повышение уровня глюкозы до 10,6 ммоль/л, и ГГТ до 72,4 U/л. Показатели дисфункции эндотелия и свертывающей системы крови на момент поступления в стационар: NO – 12,79 мкмоль/л; Et-1 – 0,76 фмоль/мл; VEGF – 693,5 пг/мл; ВСК – 3,2 мин; ПТИ – 115%; АЧТВ – 28,1 сек; фибриноген – 2,2 г/л.
В стационаре пациентка получала антигистаминные препараты, гепатопротекторы, антибактериальную терапию, цитостатики - раствор методжекта в дозе 20 мг/нед, с последующем снижением дозы до 10 мг/неделю в связи с повышением уровня печеночных аминотрансфераз (суммарная доза составила 80 мг), раствор сулодексида 2 ml 1 раз в сутки в/в – 15 дней, затем по 1 капсуле 2 раза в сутки на протяжении 30 дней. По поводу СД согласно консультации эндокринолога от 01.04.2014 получала таблетированные сахароснижающие препараты – Метформин.