Введение к работе
Актуальность проблемы
Псориаз – аутоимунный, генетический детерминированный хронический дерматоз многофакторной природы, сопровождается гиперпролиферацией эпидермальных клеток, нарушением кератинизации, воспалением в дерме и в 2-7 % случаях патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата[Клиническая дерматовенерология: рук-во для врачей: в 2-х т. [Текст] / под ред. Ю.К. Скрипкина, Ю.С. Бутова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – Т.2. - С.212-221]. В последние годы существенно нарастает частота как тяжелых клинических форм псориаза, так и осложнений данного дерматоза, самым грозным из которых является псориатический артрит (ПсАР) - хроническое воспалительное поражение костно-суставного аппарата. [Post-Therapeutic Relapse of Psoriasis after CD11a Blockade Is Associated with T Cells and Inflammatory Myeloid DCs [Text] / L.M. Johnson-Huang, C.A. Pensabene, K.R. Shah [et al.] // PLOS One. – 2012] . Иммунопатогенез псориаза и ПсАР характеризуется хронической Тh–1 активацией Т-лимфоцитов происходящей в результате презентации чужеродного антигена антигенпрезен-тирующими клетками и стимуляцией продукции провоспалительных цито-кинов: ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6. ИЛ-8, ИЛ-12. В связи с этим, лечение прогрессирующего псориаза и ПсАР направлено на подавление активности Т-лимфоцитов. [Эффективность и переносимость лефлуномида при псориати-ческом артрите [Текст] / А.О. Пчелинцева, Т.В. Коротаева, Ю.Л. Корсакова [и др.] // Терапевтический архив. – 2007. - Т. 79, № 8. - С. 22-28].В его лечении применяют ароматические ретиноиды, а также иммуносупрессивную терапию: иммуносупрессанты, глюкокортикостероиды, а также ПУВА-терапию, ре-ПУВА терапию, и др. Однако в клинической практике эти методы недостаточно эффективны и часто сопровождаются развитием серьезных побочных эффектов и осложнений. В настоящее время появились данные, свидетельствующие о высокой эффективности нового метода адоптивной
клеточной иммунотерапии – экстракорпоральной фотохимиотерапии (ЭФХТ) при Т-клеточно-опосредованных заболеваниях, в том числе и при псориазе. Однако его эффективности при псориазе ассоциированном с ПсАР посвящены лишь немногочисленные работы, основанные на ограниченном клиническом материале.[ Extracorporeal photopheresis in psoriasis vulgaris: clinical and immunologic observations [Text] / E.C. Vonderheid, C.A. Kang, M. Kadin [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. - Vol.23, N.4. - P. 703-712].
В дерматологическом отделении МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского ранее проводилось исследование эффективности ЭФХТ в лечении различных форм псориаза, показавшее высокую эффективность и удовлетворительную переносимость метода [Ермилова, А.И. Экстракорпоральная фотохимиотерапия в комплексной терапии псориаза: дис. канд. мед. наук. М., 2005: 139], однако результаты оценивались без учета наличия и стадии активности ПсАР.
Цель исследования:
Повышение эффективности лечения псориаза, ассоциированного с псо-риатическим артритом ,путем включения в стандартный протокол экстракорпоральной фотохимиотерапии
Задачи:
-
Определить частоту ассоциации распространенного псориаза и псориа-тического артрита у больных в Московской области.
-
Оценить эффективность экстракорпоральной фотохимиотерапии в комплексном лечении больных псориазом, ассоциированным с ПсАР
-
Выявить нарушение иммунного статуса, характерные для псориаза ассоциированного с ПсАР,и оценить их патогенетическое значение.
-
Установить механизм действия экстракорпоральной фотохимиотерапии с учетом воздействия на выявленные иммуногенетические особенности псориаза ассоциированного с ПсАР, оценить клинико – иммунологическую корреляцию предложенного метода.
Научная новизна
1. Проведен клинический анализ патоморфоза различных форм псориаза зарегистрированного у пациентов Московского региона в период с 2011-2014 гг. Выявлена тенденция к нарастанию частоты ассоциации распространенного вульгарного псориаза с ПсАР.
2. Проведены исследования уточняющие иммунопатогенез псориаза , ассоциированного с ПсАР, в частности установлено, что на начальных этапах заболевания происходит куммуляция CD8+ Т-лимфоцитов в результате ин-гибирования на них молекул, ассоциированных с апоптозом (CD95). Показано, что присутствие на этих клетках активационной молекулы HLA-Dr и ин-тегриновой молекулы адгезии CD11b определяют аутоагрессивный, цитоли-тический характер CD8+ Т-лимфоцитов.
-
Установлено, что в развернутой фазе заболевания преобладающую роль в иммуногенезе играют естественные киллерные клетки (CD3-CD16+), которые приобретают цитолитические свойства и возможность для трансэн-дотелиальной миграции к очагу повреждения благодаря присутствию молекулы адгезии CD11b.
-
На основании полученных данных, свидетельствующих о вовлечении в патологический процесс иммунокомпетентных клеток, был разработан новый подход в лечении больных псориазом, ассоциированным с ПсАР на основе ЭФХТ для коррекции адоптивного клеточного иммунитета.
-
Предложена оригинальная концепция механизма действия ЭФХТ, которая заключается в его выраженном иммунокорригирующем действии, благодаря нормализации функции иммунокомпетентных клеток, что подтверждается уменьшением экспрессии естественных киллерных клеток и CD8+ Т-лимфоцитов, отсутствием на их мембране активационных молекул HLA-Dr и интегриновой молекулы адгезии CD11b. Снижение активности иммунопатологического процесса коррелировало с выраженностью клинического эффекта.
Практическая значимость работы
Разработан эффективный, патогенетически обоснованный метод комплексной терапии псориаза, ассоциированного с ПсАР, основанный на включение в стандартный протокол лечения ЭФХТ.
Основные положения, выносимые на защиту
-
В структуре псориаза у пациентов в Московском регионе, вульгарный псориаз выявлен в (80%) случаев, эритродермическая форма в ( 9%) случаев, экссудативный псориаз в ( 7%) случаев, ладонно-подошвенная форма в ( 4%) случаев, а в (44.5%) случаев распространенный псориаз ассоциировался с ПсАР, а в подавляющем большинстве в 75% случаев ПсАР ассоциировался с вульгарным псориазом.
-
Включение ЭФХТ в комплексное лечение со стандартной терапией псориаза ,ассоциированного с ПсАР, существенно приводит к выраженному терапевтическому эффекту в большинстве наблюдений в отношении как ближайших, так и отдаленных результатов.
-
При псориазе, ассоциированном с ПсАР происходит накопление ау-тоагрессивных цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов. По мере прогрессиро-вания аутоиммунного воспаления возрастает роль естественных киллерных клеток (ЕК-клетки) (CD3-CD16+) и приобретение ими цитолитических свойств.
4. Включение в комплексное лечение псориаза, ассоциированного с
ПсАР, ЭФХТ позволяет добиться нормализации уровня экспрессии естест
венных киллерных лимфоцитов и восстановления процессов естественной
гибели аутоагрессивных цитолитических клеток.
Личный вклад
Настоящее исследование выполнено на основании анализа результатов обследования 70 больных псориазом, ассоциированным с ПсАР . Автором самостоятельно сформулированы цели и задачи работы, разработана программа исследования с определением направления, объема клинического наблюдения и методов обследования. Якубовская Е.С. принимала непосредст-
венное участие в организации и выполнение исследований по всем разделам диссертации: отбору пациентов, клиническому обследованию и назначения лечения больным, наблюдению их в динамике, оценки клинической эффективности и переносимости лечения, катамнестическому наблюдению, забора материала для исследования. Автором самостоятельно проведен анализ и статистическая обработка данных, сформулированы основные научные положения, выводы и представлены практические рекомендации.
Внедрение результатов исследования
Полученные результаты внедрены в практическую деятельность отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Московского областного кожно-венерологического диспансера и используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедрах дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и кафедре кожных и венерических болезней ФППО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции дерматовенерологов Центрального федерального округа РФ «Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии » (Москва,2012 г.), научно-практической конференции «Новые лекарственные препараты в практике дерматовенеролога» (Москва, ПМГМУ им. И. М. Сеченова, 2013г.), Московском областном научно-практическом обществе дерматовенерологов (Москва, 2014 г.). Научно-практическая конференция « Актуальные вопросы дерматовенерологии,дермаоонкологии и косметологии» (Москва,2015 г.) Апробация диссертации состоялась 15 апреля 2015 года на заседании кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Структура и объем работы