Введение к работе
Актуальность проблемы обусловлена значительной распространенностью меланоцитарных невусов. По результатам масштабных популяционных исследований за рубежом, распространенность диспластических невусов колеблется от 7% до 18% в общей популяции [Tucker M.A., 2009; Silva J.H. et al., 2011]. Статистики по заболеваемости диспластическими невусами в РФ не существует, так как все меланоцитарные невусы без уточнения типа регистрируются под общим названием «меланоформный невус» (D22 по МКБ-X).
Исследования, посвященные оценке качества жизни лиц с ДН весьма немногочисленны и в них отсутствует анализ психоэмоциональных проблем, обусловленных наличием ДН, особенно его множественных проявлений [Куба-нова А.А., Мартынов А.А., 2004].
Не менее важным аспектом проводимых в настоящее время научных изысканий является разработка наиболее оптимальных подходов к лечению меланоцитарных невусов и профилактики злокачественной мелано-мы [Kim C.C., et al., 2015].
Данные литературы свидетельствуют о том, что широко применяемые методы терапии как СО2-лазер, радиоволновая терапия нередко сопровождаются нежелательными в косметическом отношении осложнениями, как стойкие де- и гиперпигментации, рубцовые изменения и такими негативными явлениями как частые рецидивы [Blokx W.A., 2010].
Поэтому разработка клинико-диагностических критериев ДН, основных мер профилактики, мероприятий по повышению качества жизни таких пациентов, а также оптимизация терапевтических воздействий явились мотивационными для нашего исследования.
Степень разработанности темы исследования
Считается, что диспластические невусы симулируют меланому клинически, дерматоскопически, гистологически, и мнения специалистов варьируют от отрицания существования данного вида невуса до признания его облигатным предшественником меланомы [Молочков В.А., 1998; Мартынюк В.В., 2005; Cerroni, L., Kerl H., 1998; Wetherington R.W., Cockerell CJ, 2003; Hurwitz R., Tavel M., 2015]. Результаты проведенного нами иммуногистохимического исследования свидетельствуют об ошибочности подобных крайних мнений.
До настоящего времени отсутствуют объективные характеристики имму-номорфологического профиля диспластических невусов, обычных приобретенных меланоцитарных невусов, рецидивных невусов и меланом. Противоречивы сведения о качественных и количественных различиях в экспрессии доступных маркеров в клетках меланомы и разных типов невусов, что
затрудняет диагностику и объективную оценку состояния здоровья таких пациентов.
Результаты некоторых исследований по диспластическим невусам являются противоречивыми [Agust-Mejias A. et al., 2012; Bierhoff E., 2015; Tetzlaff M.T. et al., 2015]. Существующие в клинической практике дерматоско-пические критерии диспластических невусов не являются универсальными, что нередко приводит к диагностическим ошибкам. Так, например, наличие двух и более цветов или атипичной пигментной сети считается некоторыми авторами допустимым в диспластических невусах, тогда как эти характеристики относятся к дерматоскопическому диагнозу меланомы [Соколов Д.В., 2009].
В РФ аспекты как первичной, так и вторичной профилактики меланомы кожи практически не исследованы, а научные публикации по данной теме являются единичными. До настоящего времени недостаточно разработаны представления о значении экспрессии в диспластических невусах традиционных и новых меланоцитарных маркеров, а также маркеров клеточной пролиферации в сравнении с другими видами меланоцитарных новообразований.
В отечественной и зарубежной литературе отсутствует общепринятый алгоритм мероприятий, включающий в себя сроки и критерии динамического наблюдения за такими пациентами, характеристика комплексных лечебных мероприятий, учитывающих гендерный и возрастной состав пациентов, локализацию и распространенность патологического процесса, тип кожи, особенности трудовой деятельности и быта.
Цель исследования
Обосновать объективные критерии постановки диагноза ДН, учитывающие особенности клинического течения, данные дерматоскопии, результаты иммуногистохимических маркеров, и на основании полученных результатов разработать алгоритм основных лечебных и профилактических мероприятий.
Задачи исследования:
-
Изучить особенности клинического течения ДН.
-
Оценить значимость основных дерматоскопических критериев
в диагностике ДН и сопоставить их с данными гистологического исследования биопсийного материала.
-
Оценить патоморфологические критерии при постановке диагноза ДН на основании изучения архивных гистологических препаратов и биоптатов, полученных при эксцизионной биопсии.
-
Изучить панель иммуногистохимических маркеров с использованием антител к меланоцитарным маркерам S100, HMB-45, SOX10, и маркерам пролиферации Ki-67 и pph3.
-
Исследовать показатели, отражающие качество жизни больных ДН с помощью авторского опросника по невусам NevusQuest.
-
Изучить клиническую эффективность эксцизионной биопсии у больных ДН в сравнении с СО2 лазером и радиоволновой деструкцией.
Научная новизна результатов проведенных исследований
Впервые изучена совокупная характеристика особенностей клинического течения (локализация и распространенность патологического процесса, возрастной и половой состав, размеры невусов, однородность или неоднородность окраски, четкость контуров, склонность к периферическому росту, длительность существования) диспластических невусов.
Проведено сопоставление основных дерматоскопических параметров, удовлетворяющих понятию «атипии» невуса, с гистологической степенью дисплазии. Проанализирована частота встречаемости основных и дополнительных критериев дисплазии в гистологических препаратах, иссеченных диспластических невусов.
Разработаны характерные дерматоскопические критерии диспласти-ческих невусов, соответствующие тяжелой степени гистологической дисплазии, требующей хирургического иссечения невуса. В связи с недостаточной чувствительностью и специфичностью клинического метода диагностики ДН подтверждена необходимость привлечения дерматоскопического исследования.
Впервые проведенное сравнительное иммуногистохимическое исследование диспластических невусов с расширенной панелью антител, включая
ранее неизученные в невусах маркеры меланомы SOX10 и pph3, что позволило объективно дифференцировать ДН от меланомы.
Впервые с помощью авторского опросника по невусам NevusQuest изучена реальная ситуация и продемонстрирована низкая степень приверженности больных ДН к мерам профилактики меланомы кожи.
Впервые оценено высокая эффективность эксцизионной биопсии по сравнению с деструктивными методами лечения ДН.
Практическая значимость проведенных исследований
В связи с низкой диагностической эффективностью клинического метода в диагностике диспластических невусов, разработаны более информативные неинвазивные методы обследования пациентов с ДН. Определение наиболее значимых дерматоскопических параметров, соответствующих гистологической дисплазии, позволяют объективизировать диагностику и дифференциальную диагностику ДН от других невусов и меланомы.
Показана необходимость внедрения таких мер профилактики в отношении меланомы кожи, как самостоятельные и регулярные осмотры, защита от УФО, а также усиление их пропаганды не только в государственных лечебных учреждениях, но и коммерческих клиниках, в средствах массовой информации.
Для дифференциальной диагностики диспластических невусов с другими видами меланоцитарных новообразований, особенно в затруднительных случаях, рекомендовано использование меланоцитарных маркеров S100, HMB-45, SOX10 и маркеров клеточной пролиферации Ki-67 и pph3, которые способствуют повышению качества диагностики и эффективности ведения больных.
В клинической практике основным методом лечения диспластических невусов является хирургическое иссечение (эксцизионная биопсия) с отступом 2 мм в пределах здоровых тканей.
Положения, выносимые на защиту:
1. Диспластические невусы встречаются в 17% из общего числа удаляемых меланоцитарных невусов. Особенностями течения диспластиче-ского невуса является его излюбленная анатомическая локализация: кожа
спины у мужчин и кожа грудной клетки и нижних конечностей у женщин. Эффективность клинического осмотра как метода диагностики ДН невысока и требует подтверждения.
-
Значительно повышает качество диагностики ДН использование дерма-тоскопии. Основываясь на выявленных нами дерматоскопических признаках гистологически подтвержденных ДН (асимметрия формы и структуры, бесструктурные гомогенные зоны гиперпигментации, эксцентричные участки гипер/гипопигментации, зоны регресса, многокомпонентность структуры), появляется возможность более объективной диагностики ДН и его дифференциальной диагностики.
-
Выявленные клинические и дерматоскопические признаки ДН являются основанием для проведения динамического наблюдения и комплекса профилактических мероприятий. Тенденция к прогрессированию заболевания в процессе динамического наблюдения является показанием к хирургическому иссечению образований с последующим гистологическим и дополнительным иммуногистохимическим исследованием.
-
Гистологическое исследование биоптатов удаленных невусов подтвердило ценность дополнительных критериев диагностики диспластических невусов. Характерными признаками ДН являются атипия меланоцитов, фибро-плазия сосочкового слоя дермы, периваскулярный воспалительный инфильтрат и слияние эпидермальных выростов.
-
Важным критерием в дифференциальной диагностике ДН со злокачественной меланомой является комплексное иммуногистохимическое исследование биоптатов диспластических невусов с использованием антигенов HMB45 и SOX10, маркеров пролиферации Ki-67 и pph3.
-
Наличие ДН в целом мало влияет на качество жизни пациентов мужского пола; у женщин с множественными ДН нередко отмечается интенсивное психоэмоциональное и социальное реагирование. Выявлено, что лица с ДН, особенно мужского пола, мало привержены к соблюдению мер по профилактике развития меланомы кожи, что свидетельствует о недостаточной пропаганде профилактических мер в группах риска.
7. Хирургическое иссечение ДН (эксцизионная биопсия) с отступом 2 мм в пределах здоровых тканей является высокоэффективным методом лечения и позволяет с помощью последующего патоморфологического и иммуногистохи-мического метода подтвердить диагноз ДН и в значительной степени предотвратить развитие его рецидивов.
Личный вклад автора
Автором проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, разработан дизайн исследования, обоснованы его цель и задачи, научная новизна и практическая значимость, положения, выносимые на защиту, написаны статьи, настоящая диссертация, подготовлены доклады и презентации для выступлений на научных конференциях регионального, общероссийского и международного уровней. Автором лично разработан специфический опросник для исследования качества жизни больных с множественными диспластическими невусами и их приверженности к выполнению профилактических мер по предотвращению развития своевременной диагностике злокачественной меланомы кожи. Автор лично осуществляла курирование больных, сбор клинических данных, проведение дерматоскопического исследования и отбор клинически атипичных невусов, подлежащих удалению с последующим изучением гистологических препаратов, а также обработку результатов обследования и анализ полученной информации.
Внедрение результатов исследования в практическое здравоохранение
Полученные результаты диссертационной работы внедрены в практику работы кожно-венерологических отделений ФГКУ «ГВКГ им. ак. Н.Н. Бурденко» МО РФ (Москва), ФГБУ «3 ЦВКГ им. А.А. Вишневского» МО РФ (Красногорск), ФГБУ «Поликлиника №3» Управления Делами Президента РФ, сети многопрофильных клиник «Астери-мед». Кроме того, основные положения работы используются в учебном процессе кафедры кожных и венерических болезней с курсом косметологии ИМСТ ФГБОУ ВО «Московский государственный университет пищевых производств» (Москва) для обучения и подготовки студентов, интернов, клинических ординаторов, курсантов ФУВ.
Степень достоверности и апробация материалов диссертации
Обоснованность и достоверность научных результатов определяется строгой аргументацией основных положений, выводов и практических рекомендаций, которые логически вытекают из материалов, изложенных в диссертации. Для выполнения поставленных задач автором использованы современные методы исследования. Проведен анализ 650 амбулаторных карт больных с меланоцитарными невусами, проанализирован архив 707 гистологических препаратов, последовательно иссеченных невусов за 3-летний период. Проведено исследование диагностической эффективности клинического метода в диагностике диспластических невусов на основе сопоставления клинического и морфологического диагнозов, а также изучение архивных препаратов ДН (n=121). Проведено клиническое и дерматоскопическое обследование, а также специальное анкетирование 90 больных с диспластическими невусами. Осуществлено иммуногистохимическое исследование с расширенной панелью антител биоптатов диспластических невусов в сравнении с другими мелано-цитарными новообразованиями кожи, включая меланому (n=330). Статистическую обработку результатов исследований проводили с использованием пакета статистических программ «STASTICA 6.0» для персонального компьютера. Данные анкет шифровали в программе Excel. Описательная статистика количественных признаков представлена средними и среднеквадратическими отклонениями (в формате M±m). Для анализа нормально распределенных признаков применялись параметрические методы (t-критерий Стьюдента). Уровень достоверности соответствовал 95% (р <0,05).
Оснoвные материалы исслeдовaния доложены и oбсуждены на: III Мoскoвском Фoруме «Дерматовенерология и кoсметoлогия: синтез науки и практики» (Москва, 2013); VI Междунарoднoм Форуме дерматовенерoлoгoв и косметoлoгoв (Москвa, 2013); XXX Научно-прaктической конференции с междунaродным учaстиeм «Рaхмaновским чтениям – 30 лет: достижения и перспективы в дерматовенерологии» (Москвa, 2013); I Междисциплинарном конгрессе по заболеваниям органов головы и шеи (Москва, 2013);
XXXI Научно-прaктической конференции с междунaродным учaстиeм «Рaхмaновские чтения: иммунозависимые дермaтoзы» (Москвa, 2014); II Всероссийском конгрессе по дерматоскопии (Москва, 2014); IV Мoскoвском Фoруме «Дерматовенерология и кoсметoлогия: синтез науки и практики» (Москва, 2014); VIII Международном форуме дерматовенерологов и косметологов IFDC2015 (Москва, 2015); IV Национальном Конгрессе «Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология» (Москва, 2015); Международной телеконференции «Диспластические невусы» на портале www. Dermatology.ru (Москва, 27 ноября, 2015); XXXIII Юбилейной научно-практической конференции c международным участием, посвященной 170-летию со дня рождения А.И. Поспелова «Рахмановские чтения: от дерматологии А.И. Поспелова до наших дней – 170 лет» (Москва, 2016); IV Всероссийском конгрессе по дерматоскопии и оптической диагностике кожи (Москва, 2016); V Евразийском форуме по меланоме и опухолям кожи (Суздаль, 2016).
Апробация диссертации проведена на зaседании кафедры кожных и венерических болезней с курсом косметологии Института медико-социальных технологий ФГБОУ ВО «Московский государственный университет пищевых производств» Министерства образования и науки РФ 04.04.2017 г.
Публикации
Результаты диссeртационной работы отражены в 27 пeчатных работах, 16 из которых опубликованы в рeцeнзируемых нaучных журналах, рeкомeн-довaнных ВАК Минобрнауки РФ.
Структурa и объeм диcceртaции
Рaбота изложенa нa 193 страницах машинописного текста. Сoстoит из ввeдeния, обзора отечественной и зарубежной литературы, главы мaтeриaлы и мeтoды исследoвaний, 5 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и практичeских рeкомeндaций. Диссертaция иллюстрирована 14 тaблицaми, 57 рисунками и фотографиями. Списoк литерaтуры включaет 406 истoчников (39 отeчeствeнных и 367 зaрубeжных).
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Диссертация соответствует шифру научной специальности: 14.01.10 – кожные и венерические болезни, а также формуле специальности.
Кожные и венерические болезни – область медицинской науки, изучающая кожный покров и видимые слизистые оболочки в норме и патологии. Основное внимание уделяется этиологии, эпидемиологии, патогенезу, диагностике, лечению и профилактике дерматозов и инфекций, передаваемых половым путем. Также соответствует области исследований согласно пунктам 3, 4, 5.