Бактериальные вакцины в терапии хронической пиодермии Сорокина Екатерина Вячеславовна

Содержание к диссертации

В В ЕДЕ Н И Е 6

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ¹²

ГЛАВА 1. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ II ТЕЧЕНИЯ 12

ПИОДЕРМИИ

1. Определение понятия и классификация пиодермии 12

2. Этиология пиодермии : 13

3. Клиника и течение пиодермии в современных условиях.... 14

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ

НАРУШЕНИЙ ПРИ ПИОДЕРМИИ 19

ГЛАВА 3. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ 32

ПИОДЕРМИИ

4. Фармакотерапия пиодермии 32

5. Иммунотерапия в лечении пиодермии 38

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.... ⁵⁰

ГЛАВА L МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ⁵⁰

6. Характеристика контингента обследуемых больных 50

7. Оценка степени тяжести течения пиодермии 55

8. Базисная терапия 58

9. Иммунотерапия 58

10. Оценка реактогенности вакцин 60

11. Оценка терапевтического эффекта 60

12. Микробиологические методы исследования 60

13. Лабораторные методы исследования 61

14. Иммунологические методы исследования 61

1.10. Методы статистической обработки данных 63

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ 64

ПИОДЕРМИЕЙ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПИОДЕРМИЕЙ 78

3.1. Комплексная терапия больных хронической пиодермией.... 78

2. Ближайшие и отдаленные результаты лечения больных с 81 применением вакцины Иммуновак-ВП-4

3. Ближайшие и отдаленные результаты лечения больных с 88 применением стафилококковой вакцины

3.4.Сравнительная характеристика терапевтического эффекта 94

поликомпонентной вакцины Иммуновак-ВП-4 и
стафилококковой вакцины в комплексном лечении больных 92

хроническими формами пиодермии

ГЛАВА 4. ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО И
ГУМОРАЛЬНОГО ЗВЕНЬЕВ ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ
ПИОДЕРМИЕЙ ДО ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ 101

4.1 .Особенности нарушений клеточного и гуморального 101

звеньев иммунитета у больных пиодермией

4. Динамика иммунологических показателей у больных пиодермией, получавших иммунотерапию вакциной Иммуновак ВП-4 на фоне базисной терапии (основная группа) 126

5. Динамика иммунологических показателей у больных, получавших иммунотерапию вакциной стафилококковой 136 (группа сравнения)

6. Сравнительная характеристика иммунокорригирующего действия поликомпонентной вакцины Иммуиовак-ВП-4 и стафилококковой вакцины в лечении больных хроническими 142 формами пиодермии

5. ПРИМЕРЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ 146

6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 152

7. ВЫВОДЫ 161

8. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 163

9. ЛИТЕРАТУРА 165

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АППГ Абсцедирующий подрывающий перифолликулит

головы
АЛТ Аланиновая трансаминаза

ACT Аспарагиновая трансаминаза

ВБН Вирус болезни Ньюкасла

ВИЧ Вирус иммунодефицита человека

В/м Внутримышечно

ГМДП Глюкозаминилмурамилдипептид

ИАЛ Индекс активации латексом - отношение

индуцированного НСТ-теста к спонтанному его варианту

ИРИ Иммунорегуляторный индекс

ИФА Иммуноферментный анализ

МПК Минимальная подавляющая концентрация

нДНК Нативная ДНК

НСТ ЦП Цитологический показатель

ОРЗ Острое респираторное заболевание

П/о перорально

РПГА Реакция пассивной гемагглютинации

РФ Ревматоидный фактор

СОЭ Скорость оседания эритроцитов

УФОК Ультрафиолетовое облучение крови

ФГА Фитогемагглютинин

ФИ Фагоцитарный индекс - число частиц латекса,

фагоцитированных каждым нейтрофилом
ЦИК Циркулирующий иммунный комплекс

ЦП Цитологический (световой) показатель

CD Cell differentiation antigens или cluster definition -

антиген кластеров дифференцировки клеток

CNS coagulase-negative staphylococci-коагулазонегативные

стафилококки

FcR Fc-receptor - рецептор для Fc-фрагмента молекулы

иммуноглобулина
IFN Interferon — интерферон

Ig Immunoglobulin - иммуноглобулин

IL Interleukine - интерлейкин

HLA-DR Human leukocyte antigen DR - антиген лейкоцитов

человека DR
LIF Фактор торможения миграции лейкоцитов

MIF Фактор торможения миграции макрофагов

МНС Major Histocompatibility Complex - главный комплекс

гистосовместимости
MRSA Метициллин-резистентный Staphylococcus aureus

MRSE Метициллин-резистентный Staphylococcus epidermidis

NK Normal (natural) killer — естественные киллерные

клетки
p-ANCA р-антинейтрофильные цитоплазматические антитела

PAPA- Pyoderma, Acne syndrome and Pyogenic sterile Arthritis-

syndrome пиодермия, акне и асептический артрит

РВР Penicillin-binding protein - пенициллинсвязывающий

белок
slgA Секреторный иммуноглобулин А

Th T-helper - субпопуляция CD4+ Т-лимфоцитов

(хелперов)
TNF Tumor necrosis factor - фактор некроза опухолей

Введение к работе

Проблема бактериальных инфекций кожи и подкожной клетчатки не утратила своей актуальности, а пиодермии являются одними из наиболее распространенных дерматозов в России и за рубежом и составляют от 17 до 43% в общей структуре кожной патологии [Скрипкин Ю.К., 1995]. В структуре инфекционных заболеваний пиодермии также занимают ведущее место. Так, по данным Комитета экспертов ВОЗ больные пиодермиями в экономически развитых странах составляют 1/3 больных с инфекционной патологией. Гнойничковые заболевания кожи также являются одной из серьезных проблем современной военной медицины. Они занимают первое место среди всех болезней кожи у военнослужащих [Ашмарин Ю.Я., 1984, 1986; Барбинов В.В., 1995; Карпов В.В. и соавт., 2005; Шубин Л.Л., 1997; Самцов В.А., Тарасенко ГЛ., с соавт. 2000]. Нередко пиодермии являются причиной временной утраты трудоспособности.

Среди возбудителей пиодермии чаще встречаются стафилококки: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticiis, стрептококки; реже - протей, синегнойная палочка и другие микроорганизмы [Бабинцев В.Г., 1994; Бутов Ю.С, 2000; Зузова АЛ. и соавт., 2005; Brook I. et al., 1999; Chiller К. et al, 2001; Epps R.E., 2004; Lapins J. et al., 1999; Nenoff P. et al., 2004; Sharma S., et al., 2001; Stulberg D.L. et al., 2002; Trent J.T. et al., 2001]. Нарастание устойчивости стафилококков к антибиотикам и полирезистентность к ним за счет роста числа 0-лактамазопродуцирующих штаммов свидетельствует о постоянных и значительных изменениях биологических свойств возбудителей, что способствует хронизации и рецидивированию пиодермии и затрудняет проведение этиотропной терапии. Однако для возникновения гнойничкового заболевания недостаточно одного наличия на коже гноеродных микробов, здесь необходим ряд условий, приводящих к снижению защитных сил организма и способствующих развитию инфекции.

Предрасполагающими к развитию пиодермии факторами являются неблагоприятные санитарно-гигиенические условия, загрязнение кожных покровов при работах с вооружением и военной техникой, микротравматизм, переохлаждение или перегревание, нарушения обмена веществ, особенно углеводного, повышенная влажность, физическое и умственное переутомление. Наряду с вышеуказанными причинами, возникновению пиодермии могут способствовать расчесы кожи, развивающиеся вследствие паразитарных заболеваний (чесотка, педикулез).

У большинства больных пиодермиями отмечают разнообразные иммунные расстройства, сопровождающиеся угнетением неспецифических факторов защиты, недостаточностью системы Т- и В-звеньев иммунитета, и др., которым посвящены работы многочисленных исследователей. [Волкова Е.Н., Бутов IO.C. и соавт., 2004; Калинина Н.М., 2003; Карсонова М.И. и соавт., 2002; Левина Л.А. с соавт., 1996; Масюкова С.А., 1993; Новицкая Е.В. и соавт., 1997; Пинегин Б.В. и соавт., 1998; Сетдикова Н.Х., Латышева Т.В., 2003; Тельнюк Я.И., 2003; Федотов В.П., 1998; Хаитов P.M., 1996; Шубин Л.Л. и соавт., 1994; Ярилин А.А, 1998; Birnkrant M.J. et al., 2003; Cortis E. et al., 2004; Demirzay Z. et al., 1998; Dube P.H. et al, 2001; Gregory S.H. 1996; Herrero J.E. et al., 2005; Mahe E. et al., 2004]

Несмотря на проведенные в последние десятилетия в России и за рубежом многочисленные исследования в области иммунокоррекции у больных гнойничковыми заболеваниями кожи, недостаточная эффективность лечения и отсутствие стойкой длительной клинической ремиссии после проведенной терапии обусловливает необходимость комплексного подхода к изучению иммунологической реактивности у больных хронической пиодермией и дальнейшему поиску новых иммунокорригирующих препаратов.

В настоящее время для коррекции иммунологических нарушений при пиодермиях применяют с положительным эффектом иммуномодуляторы различного происхождения: нуклеинат натрия [Фролов В.М., Рычнев В.Е., 1984; Лесницкий А.И., 1986; Савицкая Л.Н., 1987; Баранова И.Д., 1999], ликопид, тактивин [Багандов Т.И., 1987; Тлиш М.М., 1992], тималин, тимоген [Барбинов В.В., 1990; Суходеева Г.С., Шамсутдинова Г.С. и соавт., 1993], миелопид [Петрова И.В., Лещенко Г.Н. и др., 1989; Баранова И.Д., 1999; Сетдикова Н.Х., 2002], полиоксидоний [Лактионова Л.В., 1998; Сетдикова Ы.Х., 2002], антифагин и другие [Косякова Н.И. и соавт., 1997].

Для указанных выше препаратов главной мишенью служат клетки моноцитарно-макрофагальной системы, активация которых способствует элиминации микробов из организма. Поэтому включение этих препаратов в комплексное лечение пиодермии является обоснованным.

Перспективными иммунопрепаратами для лечения пиодермии являются терапевтические вакцины, сочетающие в себе иммуномодулирующие свойства и способность стимулировать специфическую антибактериальную активность. К ним относятся такие отечественные препараты как анатоксин стафилококковый очищенный (НИИ эпидемиологии и микробиолоигии им. Н.Ф.Гамалеи) [Ляпорова Т.В., 2003; Семенова И.Б., 1997; Хаев А.Е., 1996], стафилококковая вакцина и поликомпонентная бактериальная вакцина Иммуновак-ВП-4 (НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова РАМН), состоящая из антигенов 4 видов условно-патогенных микроорганизмов. Стафилококковая вакцина ранее была испытана при пиодермии с положительным клиническим эффектом [Масюкова С.А., 1993]. Терапевтический эффект Иммуновак-ВП-4 при использовании в рамках комплексной терапии был ранее показан при лечении больных с хроническими воспалительными и аллергическими заболеваниями [Семенов Б.Ф. и соавт., 2000]. В комплексном лечении пиодермии этот препарат ранее не использовали. Учитывая тот факт, что в состав поликомпонентной вакцины Иммуновак-ВП-4 входят такие активные стимуляторы врожденного и адаптивного иммунитета как липополисахарид грамотрицательных бактерий, пептидогликан, тейхоевые кислоты и др., не исключается целесообразность ее применения в лечении пиодермии.

Цель работы. Разработка комплексного метода лечения хронических форм пиодермии с использованием бактериальной поликомпонентной вакцины Иммуновак ВП-4.

Задачи исследования:

Провести оценку характера течения различных клинических форм хронической пиодермии у наблюдаемой группы больных.

Определить видовой состав микрофлоры в очагах пиодермии и чувствительность выделенных штаммов к антибиотикам.

Выявить характер иммунологических нарушений при пиодермии в зависимости от тяжести течения и клинической формы.

4. Провести сравнительную оценку терапевтического эффекта и динамики иммунологических показателей при использовании Иммуновак-ВП-4 и стафилококковой вакцины.

5. Разработать комплексный метод лечения больных хроническими формами пиодермии с использованием терапевтических вакцин.

Научная новизна

Выявлены особенности течения хронической пиодермии у обследуемой группы больных: преимущественно молодой трудоспособный возраст от 16 до 40 лет в 71,9% случаев; преобладание хронического рецидивирующего фурункулеза (56,8%); многогоочаговость у больных фурункулезом (61,3%); торпидность к ранее проводимой терапии; сочетание фурункулеза с язвенной пиодермией, эктимой, стрептостафилодермией у 7,6%, 6,8% , 5,6% больных, соответственно.

Отмечена полирезистентность к широко применяемым в клинической практике антибиотикам: ампициллину, эритромицину и тетрациклину, гентамицину, доксициклину, азитромицину (45%, 35%, 35%, 24%, 13% и 12%), соответственно) и высокая чувствительность к фузидину, цефуроксиму, ципрофлоксацину, цефазолину (93,4%; 91%>; 88,7%) и 87%, соответственно).

Впервые выявлено, что более глубокие нарушения показателей клеточного (низкая фагоцитарная активность нейтрофилов, снижение содержания субпопуляций лимфоцитов CD8⁺) и гуморального (высокий уровень специфических низкоаффинных антител к антигенам условно-патогенных микроорганизмов) звеньев иммунитета, при сниженной индуцированной продукции IFN-a и IFN-y наблюдаются у пациентов с тяжелым течением пиодермии независимо от клинической формы заболевания.

Впервые показано, что включение Иммуновак-ВП-4 в комплексную терапию хронической пиодермии приводит к повышению функциональной активности нейтрофилов, достоверному повышению субпопуляций лимфоцитов CD4⁺, CD8⁺, CD72⁺, титров специфических антител у пациентов с исходно низкими их значениями, аффинности антител, а также индуцированной продукции IFN-a и IFN-y.

Впервые показано, что использование бактериальной поликомпонентной вакцины Иммуновак-ВП-4 в комплексной терапии пациентов хроническими формами пиодермии независимо от ее клинической формы и тяжести течения способствует значительному повышению клинического эффекта базисной терапии, что выражается в снижении тяжести и частоты рецидивов заболевания. Коррекция иммунологических показателей совпадает с положительными результатами лечения больных. Полученные данные являются основанием для использования вакцины Иммуновак-ВП-4 в комплексном лечении пиодермии.

Практическая значимость

На основании клинических, микробиологических и иммунологических методов исследования разработан патогенетически обоснованный метод лечения и профилактики рецидивов пиодермии с применением бактериальных терапевтических вакцин.

Полученные результаты могут быть использованы при разработке методических рекомендаций по применению бактериальной поликомпонентной вакцины Иммуновак-ВП-4 и стафилококковой вакцины в комплексном лечении хронических пиодермии для ВС РФ кафедры дерматовенерологии ГИУВ МО РФ.

Материалы диссертационной работы используются в курсе лекций кафедры дерматовенерологии ГИУВ МО РФ и в цикле лекций курса «Вакцинопрофилактика» кафедры социальной гигиены и организации санэпидслужбы МПФ ППО ММА им.И.М.Сеченова.