Введение к работе
Актуальность исследования.. Острие парушеппя кислородного гомеостаэа представляют одну из центральних проблг' патология. Гипоксия сопроволдаот юдавляшое большинство заболеваний п нередко степень ее вырони шюсти является фактором, репакщим исход заболевания. В клинике неотложных состояний наиболее частими п угроглгх5И!.л являются острие спемичоскио поражения голов -ного мозга и миокарда. Все большее распространение#гипербара -ческой оксигенацки для коррекции гппокепчеекпх состояния увеличивает риск развития токсического влияния гипербарического кислорода.
Процессам свободнорадикального перекисного окисления липидов принадлежит важная роль в регуляции метаболизма мембранных липидов в физиологических условиях и при целом ряде патологических состояний" п экстремальных воздействиях (Владимиров. Арчаков, 1372; Бурлакова п др., 1975). При кислородной ипток -сикацпи активация процессов ПОЯ является пускоЕнм механизмом дальнейших биохимических сдвигов (Кричевская и др., 1981). О валсяом- Екладе реакций ПОЛ з патогенез острых гипокссческих п реперфузиошшх повровдошйі свидетельствует накопленный к па-сгояяему времени богатый экспериментальный и клинический материал (Бплепг.о, IS89). Наконец, подтверждением существенной роли СЕОбоднорадикальпого окисления липидов при обоих острых : і-рупепяях кислородного реггжа является високая активность алти-океццантов в их профилактике и лечении.
ГАї.К-ергические средства заняли прочноз место среди средств фармакологической защиты острой гипо- и гпперокепп (Sa-кусоп, 1965 ; Островский, Францев и др., IS72 ; Роздана, Остров -зкая, 1981; Ковлер, Авакумов', I960).
Вальпроат кальция - ГАМК-модулирующее средство о внраяеп-юй протпвосудороягай активностью - представляет значительный інтерес как препарат, обнаруглвшийантигипоксп'ческуэ актив -гость (Островская, 1982) и возмогишй протявосудоро.глш'; агент гри острой кислородной интоксикации, главки;.! проявлением которой является судороигай синдром (Inporfiinn, 1972).
Важность віслада реакций ПОЛ в регуляшпз метаболизма момб-ІГ.ШПІХ липидов, изменение 'Т.нзпко-хпмпческих свойств и проппца-мость биологических мембран l физиологических условиях, при :ок;иенпи судорог.пой актпгпэстп нейронов голодного гозга; их оль как наиболее с::.';ыз::< мод^'ик.атороп бпологичиск. г. г/омбрая
при острых нарушениях кислородного гомеостаза - делает актуальным исследование антиоксидантной активности вальпроата кальция для понимания его проглвосудорояного в англгппоксвче-ского действия, а также возможного протекторного действия при острой кислородной интоксикации.
Цель и задачи исследования. Цель работы состояла в изу -чешиз влияния вальпроата на интенсивность перэкисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной залщти в тканях интактшх крыс, а такго при острой гппобараческой гипоксии и остро,*: кислородной интоксикация.
Задачи исследования:
-
Изучить влияние вальпроата на накопление иалонового дсальдегида и содержание диеновых конъюгатов в тканях головного !.:озга, сердца и печени пнтакишх крыс и активность в этих органах пероксидазц п каталазы.
-
Изучить изменения накопления малонового дпальдегпда, содержания диеновых коньвгагои, активное ти перокепдазы в ка-ізлазц при остроіі гппобарической гипоксии и кислородной ингок-сикации в мозгу,.печени и сердце крце.
-
Изучить влияние вальпроата па интенсивность ПОЛ и активность антиоксидантних ферментов в тканях крыс при обоих острых нарушениях кислородного гомеостаза.
Положения. ршюстіе на зститу.
-
Еальпроаг кальция вызывает снижение интенсивности пэ-рекпеного окисления липидов в головної! мозгу пнтактішх крыс. Параллельно.происходит незначительное снижение активности пероксидазц. В киокарде виявлена тенденция к ешкению интенсивности ЮЛ, а в печоїш - к ее активации, не связанная с изменением активности перокендазц и каталазы.
-
Острая гппоксическая гипоксия и острая кислородная вн-токепкацля, сопровождаются активацией реакций лппопереокисле -пня в тканях головного мозга, сердца и печени крыс и сшшзни-еи в них активности антиоксидантних ферментов. Эти изменения более выражены при кислородной интоксикации, чем при гипоксии.
-
Валыфоат кальция обнаруживает выракешшй протектор -шй аффект при «токсических нарушениях перекисного окислений липидов и его ферментативной регуляции и почти не проявляет его при кислородной интоксикации.
КйУЧЦая новизна работы. Впервые установлено, что одно-
-б-'
. пократпоо внутрибртаиішое введшие вальпроата в дозе 300 мг/кг массы тела приводят к снижению накопления 1Щ п содержания ДК в тканл головного мозга впгадтішх крыс, что свидетельствует о снижения в нем пнтонспвяосга ГОЛ. Одновременно отмечается спп-хатае в мозгу активности перокспдазы. Препарат незначительно сплжаег интенсивность ПОЛ в ссрдцо и повыиает- ее в печеші' яп-тсктішх крыс. Продемонстрировало, что одппм пз метаболических компонентов антигапрксичсского действия препарата является его выраженное нормализушее влияние на пронесен липопереок'яслеппя в головном мозгу, сердце п печени крыс, Впервые установлено. что введение вальпроата перед сеансом острой гипероксии незна-чнтельпо отдаляет время наступления кислородных судорог и пе влияет на количество погпбпшх во Еремя декомпрессии животных. При этом обнаружено слабое пормаллруюцео влияние препарата па интенсивность накопления ЦДЛ п содергаппе ДК в тканях головного мозга и пзчепп гпперокепчееппх животных; но происходят изменения активности аптпоксидантнцх ферментов. В целом нормалп-зущзе влияние вальпроата па интенсивность ПОЛ и активность пероксядази и каталазн прп острой гяпоксической гипоксии де-сравягмо более пыражонпо, чем прп кислородной интоксикации.
Терретпчрскпя, п практическая значимость работу., Установ -ленное енпзявса интенсивности ПОЛ в тканях головного мозга поело однократного введения вальпроата лптактянм животным позво -ляог предполагать, что одппм пз мехаппзмдв прогивосудорозного действия препарата является изменение конформачвп мембранних лвпвдов с увелячеплем пх гекучестл в, возможно, пзмененпем проницаемости для донов п медиаторов (в частности - ШК), играю— цих важнуто роль в гепезо судорожных состояний. Кроме того, вз-'епенпо физико-химических свойств мембранних липпдов может влиять па процесса рецепции.
Параллельно выявленная слабая интенсификация, ПОЛ в тпаяп печени подтверждает данные о гепатотокепчиостя-'препарата.
Антпгипокспческое действие вальпроата сопровождается выраженным антиоксидантним действием во всех исследованных тканях, особенно в головном мозгу. Причепо? такого эффекта в мозгу может быть сдвпг шунта ГАМК в сторону окскбутирата, что сопровождается умэньаеяпзм- содержания восстаговптслытх зквпза -лентов и ех ак"Ч)Епрувдего влияния на образование втсокоагрсс -оиеішх радикалов кислорода. Выраженное еитгокевдонтпоз лейст-
- G -
вне препарата в сердце и печени монет быть проявлением его англе трессорного действия за счет активации ГА'ЛК-ергяческой системы головного мозга.
Отсутствие антиоксидантного действия вальпроата при кпе-лородноі; интоксикации подтверждает представление о преимущественном инпібпроваїшн вальпроатом дегидрогоназы янтарного полу-альдегида, а не ГА".->К-Т, с нослодулцпм сдвигом шунта ГАІ.2С в сторону окепбутпрата. который, в отличие от само.'; ГА'.К ле обладает протекторним действием при деіісгвші гипорбарического кислорода (!.,ухпц. Гулу. 1984).
Наиболее значимыми представляются данше об ангпоксидант-вом действии препарата при остром гипокепческом поранении головного мозга, сердца и печени. Учитывая чрезвычайно важный вклад реакций ГОЛ в механизмы пыемического поражения этих органов, полученные результаты позволяют рекомендовать вальпроат кальция для апробации в клинике острых ишемнческих повреждений головного мозга, сердца и ссчэнп.
Получешше в работе результаты используются при чтении курсов биохимии и (Тармакологш; ка&едрц биохимии медицинского факультета Кабардино-Балкарского государственного униворсите -та; курса "Нсйрохпмпя" Дагестанского государственного унавер -ситота.
Апробация, диссертационного материала. Материалы диссертации дололонн на Всесоюзном симпозиуме "Транспорт газов в тканях при гипоксии" (Приэльбрусье, 1986), на Всесоюзной научной конференции "Биохимия - медицине. Молекулярные механизмы формирования патологических состояний" (Ленинград, 1988), на ХУІ научной конференции профессорско-преподавательского состава медицинского факультета ИГУ (Нальчик, IS89), на УІ сколе-се-i.iEiu.po "Механизмы адаптации лшвогных л растений к экстремальным д:актора.м среды" (Ростов-на-Дону, 1990).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из 7 разделов, включающих введение, обзор литературы, описание постановка эксперимента и методов исследования, результаты и их обсуждение, заключение, выводы и список литературы. (Шор литература состоит из двух частей, одна из которых посвящена биохими -чгским аспектам действия вальпроата, а другая - механизмам активации ПОД при острой гнпо- н гиперокспи. Работа изложена ' не