Введение к работе
Актуальность проблемы.
Более полувека прошло о тех лор, когдагбил открыт витамин D . получивший широкое признание в медицине в качества эффективного ангирахигического сродства.
В педиатрии витамин J) применяется ае только при витамин Ъ -дефицитном рахите, но и у детей с наследственными формами рахигоподобшх заболеваний - витамин D -резистентный и витамин D -зависший рахит и ряда других заболевании" (Ю.И.Ба-рашиев' и еоавт., І977і Ю.Е.Бодыицав, М.СИгнагова, 1992, П.В.Новиков И соавт., 1993, H.Kuller , 1973, T.Seino et.al. 1980, a.Sagseae et.al. , 1937). Использование високих доз шт&мина D при наследственных формах рахита иожат визвать развитие гипервитамидоза Ъ (В.Б.Спиричев, 1974, Н.А.Барлы-баева, .И.Стругав, 2979).
Клшпгаоская картина гидервигаииноза J) проявляется в интоксикации, нарушении обмена кальция, фосфора, поразешш нервной, сердечно-сосудистой систем, золудочно-кішечного тракта, но особенно часто и тякело страдазт почин, вплоть до тяяолого дофрокальциЕоза и почечной недостаточности (В.Б.Спирнчев,І968, а.К.Бауыан, 1971, 1989, В.Н.Титов, 1992).
Кая установлено, витамин I) обладает щюоксвдантишв свойствами. ГЙцорвагаашюэ J3 сопровождается повышенном коц-
#
цонграции свободных радикалов в орвапиаио чоловока а ашюгшх, усиление!! процессов дсрекисного охисления дипидов. Это'приводит к поврегдешш мембран, нарушению структурной и функциональной активности митохондрий, разобщению окислительного фосфори-лироваїия в їжаиях дочек, сердца и других органов (В.Б.Спкрк-чев, 1976, 1287).
-2.-
Избыток витамина D и его метаболитов иоаат оказывать прямое повревдащео действие на ыамбранн и клетки (В.Б.Сшгри-чев, Н.А.Блааеевкч, 1968, J.Silver.et.al. . IS78).
К факторам і смягчающим шш ослабляащим гшарвигаминоз Ъ откосятся глжокортнкондн, кальвдтошш, витамины А и Е, бкфос-фэиаги. Однако» одновременно эти препараты, устраняя те или иние нарушения обмана, иогут оказывать побочные действия ( W.P.Strek et.al. . 1979, A.b.Melz et.ol. » 1986, D.Eubinser et.al.» 1987, В.К.Бауман, 1939).
Полагаем, что препаратом вибора при гипервнтшиноэеВ мокат быть янтарная кислота (C^HgO^). Янтарная кислота является нормальний клвточцнм метаболитом, играет большущ роль в обеспечении энергетического баланса клетки, обладает антиоксидантний и антигипоксячвскил деЙствиои, участвует в переноса электронов, 'подцоргиваот транспорт кальция, устраняет ыотабодичвсхий ацидоз, стшлулируот сгеровдоганез, ослабляет токсическое действие лакарсгвоншх вевдсгв я др. Ш.Н.Кондра-шова и соавт., 1973,1976,1934, В.И.Вдовиченко и соавт.,1976, Л.Г.Менагадз9 п соавт.,1935, И.Р.Саакян.н соавт., 1994, В.Chance , 1963, а.Б.Beyer, 1990, X.Hokutar. ot.al. , 1991).
Работай М.ІЇ.Кондрашовой (1976, 1990, 1994) и ее школы установлено большое значение янтарной кислот, как вааного фактора адапгациЕ. Влияние-ее на организм состоит б усилении бнохнаичоских и физиологических восстановительных процессов, что является основой нормализующего влияния янтарной кислоты на деятельность цэлого рада вкугрзшиа сргонов к тканей.
В связи <: вшлеазложандаи, целью рабогн язилссь установление илкяакя ян г арной кислоты на токоачеохоо дойсгвно вата-
шша Ь 2 пра экспериментальном гипервитаминоза D 2 У »и-.вотннх и 'при лечении, витамин D -резистентного рахита у детой. В работе были поставлены следующие задачи:
1. Исследовать процессы перекнсюго окисленая лшидоа
в тканях, плазме крови, эритроцитах и антиокислителькуи'активность плазми крови пра гипорвигамшюзэ D 2 У крыс.
-
Проанализировать возмогшие морфо-биохимические параллели мейщг содераанпом продуктов шрекисного-окисления липидов, антиокислительной активность» плазш крови и структурними изменениями тканей и эритроцитов при экспериментальном гипер-впгаминозе Ъ'%,
-
Определить возможность использования янтарной кислоты» как энергопрогектора развития гипервитаминоза Ъ % У экспериментальных хявоггых.
-
Виявить влияние витамин D g-repanmi на показатели системи перекіїсноо окисление липпдов - антиоксидантлая защита, фосфорно- и оксалагно-кальцаевого метаболизма, структуру эритроцитов у детей с витамин D-резаотвкгньм рахитом.
-
Установить эффективность влияния янтарной кислоти в виде пищевой добавки па показатели системы переписное окисление ляпндов - антиоксидантная залита, фосфорно кальциевого метаболизма, структуру эритроцитов- у детей, получавшее бисо- _ кие дози витамина 3 g»
Работа внлолдепа в Московском научно-исследовательской институте педиатрии к детской хирургии ІЛагздракледпроиа Р5 (директор - академик РЖИ, дроф. Ю.Е.Вельтищов).
Реализация поставленню: задач и целя осуществлялась в лаборатории патологии силена зоздетв {руг.,лаборатории- про-
фессор Э.А.Юрьева) и в отдела радиационной экопатологии детского возраста (рук.отдела -доктор мад.наук 1,С.Балэва). Клинические наблюдения проводились водуїцим научный сотрудников П.В.Новиковым в огдело врожденных и наследственных заболеваний института (рук.отдела -профессор Я.3.Казанцева). Морфологические исследования осуществлялись совместно со ст.иауч.сотр.' Н.В.Клейменовой, ст.науч.сотр. А.В.Брыдуном в отделе клинической патоиорфэлогкк (рук.отдела - профессор А. И. Юіембовский).
Нгдчная новизна
Ваервие установлено -влияние янтарной кислоты на токсическое действие высоких доз витамина D ври экспериментальном гипорвиталинозе 3) у яавотных и при лечении витамин D -резистентного рахита у детей.
Показано, что применение янтарной кислоты при введении массивных доз витамина D 2 экспериментальным ятотным оказы-вааг антиоксидантний эффект, предотвращает повреждение клеточных и внутриклеточных мембран ночек и момбран эритроцитов и развитие нефрокальциноза. В основа мембраносгабилизкрувдего и антиоксидантного эффекта янтарной кислоты лехит ее действие, как энергопротектора.
Выявлено, что у детой с витамин D -резистентным рахитом на фоне нарушокия фосфорно-калъидевогс обмена» обнаружены пшероксалурия и повышенная экскреция перокисянх соеддненнп
С МОЧОЇЇ.
Использование высоких доз витамина]) у этих детей с лечебной квльа приводит к дальне йшс?ду парасганпв почечкой пкскре—
цаи оксалагов и повышению продуктов дэрекиепого окисленая дшидов в крови и моче.
Применение естественного метаболита - янтарной кислоти в виде пищевой добавка аа фоне комплексной терапии детой о витамин Х> -резпстептшм рахатом, получавших высокие дози витсшша J) 2» оказывает, наряду о клиническим і аятноксп-даятный эффект, стабилизирующее действие на мембраны эритроцитов, сникает экскрецию оксалагов с мочой.
Практическая ценность работы
Дано экспериментальное обоснование для клинических испытаний препарата "янтарная кислота" я проведено его испытание с цельа смягчения токсичосісого воздействия високих доз витамина В2У детей с. Виталия D -резистентным рахитом.
. Предлогепо использовать методи биохимического контроля за проявлением токсического воздействия высоких доз витамина D путем количественной оценка почечной экскреции оксалатов и порекисных соединений в крови и моча у детей с витамин,]) -резистентним рахитом.
Внедрение работы
В работу отдела вровдешшх и наследственных заболеваний Московского НИИ педиатрии и детской хирургии* МЗШ Р5 внедрены н исподьзозанц метода биохимического контроля за проявленном .токсического воздействия высоких доз витамина Z>2 У Догэй о витамин D-розисгекттм рахжтоы. Проведеш ібпшичесішо ислн-тания препарата "янтарная кислота" . п показана ого эффективность у детей с витамин])-резистентный рахитоа.
- б -
На основании проведенннх исследований оформлена рационализаторские преддоаешш: "Способ определения антиоксидант-пой активности янтарной кислоты ид витро " (й 702 от 27.07. 1989 г.); "Способ диагностики токсического воздействия високих доз витамина В 2 на метаболизм у детей с фосфат-диабетом" (ft IOOS or 11.05.1994 r.)j "Способ сиягчэяия токсического воздействия высоких доз вита", ла І) з 3" детей с фсфат-днабе-тои путом применения янтарной кислоты" (В 1025 от 4.01.1995 г.).
Получена приоритетная справка & 95106404 от 4.05.1995 і». на изобретешь "Способ смягчения токсіяоского воздействия высоких доз витамина D 2 У ДОТвЗ с витамин D -розпстонгныи .рахитом путем применения янтарной кислоти".
Аігробадия паботн я; публикагпги Наторкали диссертации долокекн:
на рабочем соБозрлпи "Применение янтарной кислоти в медицина, ііккробиологкп п растениеводство" (Цутщшо. 1992);
на 1-й Российском съезде медицинских генетиков (Москва, 19Э4);
на объединенном методической заседания отдела радиационной экопатологлн дзтского возраста, лабораторки патологии обмена вавдетв я отдела врожденных и наолодотзензих заболеваний І.1НИИ педиатрия и детской хирургии (1995).
Объел н структура, дпеезртацяи
Диссортацяя излокона ьа 153 стр. малшшпкеного текста, оостодт из з'с?дого;к, обзора литература, чотнрох глав собствен-і-:іх у.оолсдоээ-улИ, заключении, вино доз, практкчесіідх рэкомег.да-іт;ш, указателе ллтаратлк». включаемого 275- кеточнпкоі>