Введение к работе
Актуальность темы исследования.
Гормоны являются наиболее важной группой физиологически ктивных соединений, и их влияние на злокачественный рост являет-я актуальной проблемой, имеющей важное значение не только для эундаментальной науки, но и для клинической практики. Важную оль в малигнизации тканей и прогрессии опухолевого роста играют эрмоны щитовидной железы, которые оказывают прямое влияние в ервую очередь на генетический аппарат клеток и изменяют их про-иферативную активность и дифференцировку (Е.А.Строев, 1972, 974; Е.А.Строев, ААНикулин, 1974). Особую значимость эта про-лема приобрела в связи со сформировавшейся в последнее время энцепцией развития опухолевого процесса, как результата наруше-ия клеточной дифференцировки (З.А.Бутенко, Н.И.Николаенко, 1991; І.Т.Раихлин, 1993; H.Harris, 1990), что особенно ярко выражено при стрых лейкозах, морфологическим субстратом которых являются изкодифференцированные кроветворные клетки (А. И. Воробьев, 985; ЗАБутенко и соавт., 1989; Г.И.Козинец, 1997; K.Smetana et а!., 992; C.Cervero et al., 1994; I.Baumann et al., 1996). Поэтому исследо-ания, раскрывающие наиболее общие эффекты влияния тиреоид-ых гормонов на дифференцировку опухолевых клеток вообще и іеток лейкемии в частности, являются весьма актуальными и пер-пективными как с теоретической, так и с практической точек зрения, імеются сообщения о стимуляции дифференцировки опухолевых іеток витамином D и ретиноевой кислотой (S.Sica et al.,' 1991; I.BIaz-эк et al., 1992; L.S.Gudas, 1992; K.Konno et al., 1992), ядерные pe-епторы которых, как и рецепторы йодтиронинов, принадлежат к т.н.
«суперсемейству стероидных/тиреоидных рецепторов» (M.S.Marks el а!., 1992; N.Takahashi & T.R.Dreitman, 1992; J.Aguilera, 1993). Однакс исследования подобного рода в отношении гормонов щитовидної? железы единичны и проведены in vitro (C.Schroeder et al., 1992; Y.Miyoshi, 1994). Несмотря на значительные достижения в клеточное биологии, ультраструктурная организация компонентов лейкозноі? клетки охарактеризована недостаточно полно (Г.КХогичадзе, Н.Т.Райхлин, 1990), что прежде всего касается лизосомально-вакуолярной системы - важнейшего критерия степени цитоспецифи-ческой дифференцировки лейкоцитов. Дальнейшее изучение особенностей ДИфференЦИрОВКИ ОПухОЛеВЫХ КЛеТОК В заВИСИМОСТИ 01
функциональной активности щитовидной железы у онкологически* больных позволит не только расширить представления о гормональной регуляции новообразований, но и откроет перспективы использования йодтиронинов с терапевтической целью в качестве тонки> естественных регуляторов дифференцировки опухолевых клеток.
Цель работы:
Оценить взаимосвязь функциональной активности щитовидной железы и степени развития лизосомального аппарата опухолевы> клеток у больных острыми лейкозами.
Основные задачи исследования:
-
Изучить особенности нарушений тиреоидного статуса у больны> острым миелобластным и острым лимфобластным лейкозами.
-
Проанализировать количественные и качественные особенності' дифференцировки вакуолярно-лизосомальной системы в целом v дать объективную характеристику лизосомогенеза в опухолевы> клетках у больных острыми лейкозами в условиях различного со держания йолтиоонинов.
-
Охарактеризовать процесс образования специфических (вторичных) нейтрофильных гранул в опухолевых клетках у больных острым миелобластным лейкозом при дефиците йодтиронинов и при нормальном тиреоидном статусе.
-
Выявить основные особенности дифференцировки опухолевых клеток при дефиците йодтиронинов и при нормальном тиреоидном статусе у больных острым лимфобластным лейкозом.
Научная новизна.
Впервые выявлены количественные и качественные особенности дифференцировки лизосомально-вакуолярного аппарата опухолевых клеток при остром миелобластном лейкозе. Дана количественная и качественная характеристика специфического гранулогенеза в опухолевых клетках при остром миелобластном лейкозе в процессе их дифференцировки. Установлено, что у больных острым миелобластным лейкозом при синдроме низкого уровня Т3 в опухолевых клетках наблюдается торможение образования специфических гранул. Охарактеризованы различия степени ультраструктурной дифференцировки в целом опухолевых клеток при нормальном содержании йодтиронинов и при синдроме низкого уровня Т3 у больных острым миелобластным и острым лимфобластным лейкозами. Показана возможность применения системного ультраструктурно-морфометричес-кого анализа опухолевых клеток для дифференциальной диагностики острого миелобластного и острого лимфобластного лейкозов.
Практическая значимость.
Показана информативность сочетания гормональных и электронно-микроскопических исследований в изучении острых лейкозов у человека, что позволяет получить принципиально новые сведения о закономерностях дифференцировки лизосомально-вакуолярной системы клеток лейкемии в условиях нарушения гормонального го-
меостаза. Обнаруженные закономерности нарушения тиреоидного статуса у онкологических больных могут быть использованы в патогенетической терапии острых лейкозов. Полученные данные о нарушениях лизосомогенеза и специфического гранулогенеза могут быть использованы при оценке степени тяжести злокачественного процесса у больных острым миелобластным лейкозом. Разработан метод ультраструктурно-морфометрической дифференциальной диагностики острого миелобластного и острого лимфобластного лейкозов.
Апробация работы.
Основные результаты диссертационной работы представлены в виде докладов и обсуждены на V Российском съезде специалистов по лабораторной диагностике (Москва, 1995), на межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 50-летию онкологической службы Рязанской области (Рязань, 1996), на XV! Российской конференции по электронной микроскопии (Черноголовка, 1996), на I Съезде Российского общества патологоанатомов (Москва, 1997), на II Международной научно-практической конференции "Пожилой больной. Качество жизни" (Москва, 1997), на заседании Рязанского отделения Всероссийского биохимического общества (Рязань, 1998).
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 227 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, 5 глав собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 70 отечественных и 164 зарубежных источника. Дис-
роптяіti/ia мппшгтпмплпаия ЛО таКпмнямм м 71 nurvuii/nm