Введение к работе
-з-
Актуальность проблемы. Шизофрения это психическое заболевание с характерным расстройством умственной деятельности н эмоциональной сферы личности (Дмитриева, 1999), за наследование которого ответсгвеннен определенный комплекс аллельных И мутантных вариантов генов 0ittp://).
Согласно современным представлениям при шизофрении наблюдаются взаимосвязанные структурно-функциональные изменения яейротрансмиттерных систем мозга и иммунного статуса организма.
В частности, одной из причин развития шизофрении является гиперактивация дофаминергической трансмиссии в центральной нервной системе, как результат гиперактивации D2 рецепторов дофамина (Bracha & Kleinman, 1986; Оке and Adams, 1987; Оке et aL, 1988; Neylan, 1996). Одно из центральных мест в гиперактивации дофаминовой трансмиссии при шизофрении отводится понижению активности фермента дофамин-р-моноокситеназы (ДБМ, КФ 1.14.17.1), катализирующего биосинтез норадреналииа из дофамина. Однако, до настоящего времени отсутствуют четкие представления о путях, приводящих к понижению активности ДБМ при шизофрении. Ряд экспериментальных данных позволяет предположить, что низкая активность фермента ассоциирует с положительной семейной историей шизофрении (Wei et а], 1996; Wei et al,1998). Однако, не меньшее количество данных опровергает это предположение (Meszaros et aL, 1996; Williams et al., 1999). Более того, некоторые исследования вообще опровергают тот факт, что у больных шизофренией уровень активности фермента ниже, чем у здоровых лиц (Meltzer et al, 1980; Markianos et al, 1983).
На сегодняшний день нет сомнений о серьезном нарушении иммунного статуса организма при шизофрении и вовлечении в патогенез этого заболевания аутоиммунных реакций на уровне ЦНС. Предполагают, что аутоиммунные процессы могут развиваться в структурах дофаминовой системы головного мозга на уровне блокирования ДБМ или/и образования антирецепторных антител со стимулирующим или блокирующим рецептор действием. До настоящего времени, однако, не ясно, являются ли аутоиммунные реакции этиологическим фактором шизофрении, поскольку экспериментальные данные в отмеченном направлении весьма противоречивы (Zamani et al, 1994; Nimgaonkar et al, 1995; Blackwood et al, 1996; Nimgaonkar et al, 1997; Sasaki et al, 1999; Arinami et al, 1998; Jacobsen et aL 1998; Jonsson et al, 1998; Hawi et al, 1999).
Таким образом, несмотря на огромное количество клинических и экспериментальных данных, полученных при исследовании этиопатогенеза шизофрешги, молехулярные патомеханизмы генерации и развития данного заболевания до настоящего времени не ясны. Большинство данных в отмеченном направлении противоречивы. В результате этого на сегодняшний день отсутствуют четкие и объективные критерии диагностирования и прогнозирования шизофрении.
Среди ряда факторов, лимитирующих прогресс в отмеченном направлении, следует указать следующие: / большинство исследований проводится на фоне побочных эффектов
нейролептиков и других антипсихотических препаратов, исяользуемых при
лечении шизофрении;
V имеются определенные различия в этиопатогенетнке шизофрении, в зависимости
от подтипа данного заболевания, а также расовой, этнической и национальной
принадлежности пациентов (Lander, 1988; Coffey, 1998; McGuffin et al, 1999; Kirov
& Murray, 1999);
S большинство исследований проводится при обследовании пациентов с так называемой "случайной" или спорадической формой шизофрении — когда отсутствует информация относительно генеологии данного пациента; в ряде случаев сам пациент или его родные просто не желают давать подобную информацию;
V если даже удается установить, что пациент имеет положительную семейную
историю шизофрении, то по ряду объективных либо субъективных причин
проведение комплексного исследования, включающего обследование его родных I
иди II степени близости, не представляется возможным.
В связи с вышеизложенным очевидно, что определение ряда биохимических и иммунологических параметров - показателей нейро-иммунного статуса организма, в нескольких поколениях семей с положительной наследственной историей шизофрении представлятется очень важным для понимания молекулярных основ этиопатогенеза этого заболевания, а также для разработки методов и подходов по его прогнозированию и диагностированию.
Цель настоящего исследования заключалась в выявлении этиологических и патогенетических критериев шизофрении на уровне ряда биохимических и иммунологических параметров, характеризующих нейро-иммунный статуса организма.
Достижение отмеченной цели определялось решением следующих исследовательских задач:
/" установить является ли уровень активности дофамин-р-монооксигеназы в крови специфичным этиологическим или/и патогенетическим критерием при шизофрении; S установить является ли наблюдаемое при шизофрении нарушение иммунного статуса организма специфическим этиологическим критерием этого заболевания, основываясь на таких индикаторах развития аутоиммунных процессов как содержание в крови циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), антигенный состав этих комплексов, а также содержание в крови антимозговых антител.
Проведение экспериментов в рамках отмеченных цели и задач осуществлялось при финансовой поддержке Американского Университета Армении (исследовательский грант на конкурсной основе).
Научная новцзно и научно-практическая значимость роботы. Получены неопровержимые доказательства в пользу того, что удельная активность ДБМ при шизофрении, по сравнению с нормой, понижена, что является подтверждением существенной роли этого фермента в патомеханизмах данного заболевания. Установлено, что низкий уровень активности ДБМ в крови яе ассоциирует с положительной наследственной историей шизофрении, а лишь отражает патогенез данного заболевания. Показано, что наблюдаемые нами изменения удельной активности ДБМ при шизофрении достаточно специфичны, в связи с чем этот параметр может служить биохимическим критерием при диагностировании шизофрении и дифференциальной диагностике психозов трех различных этиологии.
Получено подтверждение существенной роли аутоиммунных процессов в патогенезе шизофрении и развитии этих процессов не только на периферии, но и на уровне ЦНС. В частности, показано, что для шизофрении характерны повышенные уровни мелких ЦИК и аутоантител к мозг-специфичным белкам в крови, и что отмеченные стриги не только отражают патогенез шизофрении, но и ассоциируют с положительной наследственной историей этого заболевания. Последнее является весомым свидетельством в пользу аутоиммунной этиологии шизофрении.
Впервые определен антигенный состав крупных и мелких ЦИК при шизофрении. Показано, что этот параметр является достаточно специфичным критерием и может быть весьма успешно применен в целях диагностики и прогноза шизофрении.
-6-Апробация работы. Основные результаты исследования были доложены и обсуждены на X Всемирном психиатрическом конгрессе (Мадрид, 1996), I конференции Армянской ассоциации международной организации по исследованию мозга (IBRO, Ереван, 1996), в Американском Университете Армении (Ереван, 1996), Центре психического здоровья "Норк" МЗ РА (Ереван, 1997), на Юбилейной научной конференции, посвященной 65-летию ЕрГМУ им. М. Гераци (Ереван, 1997), заседании кафедры психиатрии и медицинской' психологии ЕрГМУ им. М. Гераци (Ереван, 1998), V всемирном конгрессе "Инновации в психиатряе — 1998" (Лондон, 1998), Юбилейной научной конференции, посвященной 35-летию ЕрГИУВ-НИЗ МЗ РА (Ереван, 1998), XII общем собрании Европейского нейрохимического общества (Санкт-Петербур, 1998), II Армяно-Швейцарском симпозиуме по актуальным проблемам психиатрии (Ереван, 1999), VIII Международном конгрессе по психиатрической генетике (Версаль, 2000) и на заседании ученого совета Института молекулярной биологии НАН РА (Ереван, 2000).
Структура роботы. Диссертация изложена иа 102 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 таблицами и 13 рисунками, состоит из списка использованных сокращений и обозначений, введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных исследований и их обсуждения, заключений по двум главам результатов исследования и их обсуждения, общих выводов и списка цитируемой литературы, содержащего 218 источника.