Введение к работе
Актуальность проблемы. В последние годы было установлено, что некоторые эндогенные и экзогенные низкомолекулярные органические соединения способны моделировать у человека в экспериментальных нивотшх нейропатологичэскиэ состояния, блэдкие по своим клиническим, биохимическим и патологическим характеристикам к идиопагичзским формам известных неврологических заболеваний. Использование таких модельных, нейротокскноз .позволяет исследовать механизм развития нвйродегенеративвых процессов с начальных стадий, разработать новые направленные подхода к фармакологической коррекции, ранней диагностике .и возможному предупрендению подобных заболеваний.
Особый интерес в этом плане привлекает изучение действия 1-метил-4-фенш1-1,2,3,б-тетратадропиридина (КИП), вызывающего у человека и некоторых лабораторных. животных развитяэ экспериментального паркинсонизма. В мозге МФТИ подвергается бяоактивации под действием фермента моноаминоксэдазн (МАО), я эта стадия является пусковой'в цепи реализации его нейротропннх свойств. По этой причине ключевым вопросом в исследовании действия МФТП-годобных веществ является изучение законскэрностей их биоактивации,под действием МАО.
Соединения типа ШШ являются новым классом субстратов МАО. Процесс дегидрогенизации этих соединений под дэйстввэм МАО имеет ряд особенностей по сравнению с катализом традиционных для МАО реакций окислительного дезаминирсвания. Выявление и изучение этих различий представляет самостоятельный фундаментавьный интерес исследования.
Целью данной работы явилось изучение основных кинетических и структурно-функциональных закономерностей Сиотраноформации ШЕЛ и ого аналогов под действием МАО.
Научная новизна. Выявлена новая груша субстратов дегидрогеназной функции МАО в ряду производных ЫТС, определена их специфичность в отношении различных форм фермента. Проведен анализ влияния структуры соединений на стабильность дигидропири-дшшевого мзтвОолита, а также на их субстратные свойства, в результате которого выявлены параметры структуры, определяшие субстратные свойства подобных соединений в отношении МАО-Б.
На основе разработанного подхода установлен кинетический механизм инактивации МАО в процессе окисления аналогов ШШ. Показано, ' что нейротоксические свойства в ряду бликайшх гомологов МФТП определяются эф&зктЕвностьв их биозрансфорыацш под действием МАО.
Практическое значение работы. Выявленные соединения группы стильбазола могут рассматриваться в качестве "базисной" структуры для конструирования "pro-drug" - систем химической доставки лекарственных препаратов в мозг- Разработан кинетический подход, пазволявдий дискриминировать различные механизмы инактивации фермента. Кинетический параметр (7), отражавший эффективность биотрансформации, может быть использован для оценки нейротоксичэских свойств новых соединений.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15
печатных работ. "
Апробация работы.- Результаты работы были доложены на:
14 международном конгресса по биохимии (Чехословакия, Прага, 1938); международном симпозиуме "Kolecular Baals of Action or Bioactlve Substances on Behaviour" (Таллинн, 1989); 8 совещании европейского нейрохимического общества (Лейпциг, 1990); 4 международном . симпозиуме по аминоксидазам (Зап. Германия, Внрцбург, 1990); 3 мзкдународаой конференции "Neurotoxins 1л
Neurobiology" (Уругвай, Периапожс, 1991); конференции Нью-Йоркской Академии Наук "NeurotoxlneB and Their Potential Role In Neurodegeneratlon" (Филадельфия, 1991); а также на раде других международных и всесоюзных конференциях.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (главы 2 и 3), обсуждения результатов (глава 4), экспериментальной части (глава 5), выводов, списка цитируемой литературы и прилокения. диссертация изложена' на 129 страницах машинописного текста, включая 7 схем, 22 рисунков и 11. таблиц. Список цитируемой литературы состоит из 147 литературных источников.