Введение к работе
Актуальность темы
Хроническая почечная недостаточность (ХПН) - симптомокомплекс, который развивается в результате прогрессирующей деструкции массы нефронов [В.М. Ермоленко, 1982; СИ. Рябов идр., 1992; Б.М. Бреннер и др., 1995]. Пациенты с ХПН составляют 2,1-2,6% от всех нефрологических больных [СИ. Рябов идр., 1997; В.В. Архипов идр., 1999]. Внедрение диализной терапии позволило большинству больных сохранять жизнь и работоспособность на многие месяцы и годы. Несмотря на постоянный прогресс в совершенствовании аппаратуры и диализных мембран, целый ряд проблем, связанных с прогрессированием снижения остаточной функции почек у больных с терминальной почечной недостаточностью, развитием гипертензии, миокардиодистрофии и ускоренного ате-рогенеза, гематологических аномалий, эндокринных расстройств, заболеваний костной системы, психоневрологических расстройств, а также вопросы социальной реабилитации, улучшения качества жизни больных и другие остаются нерешенными [ЕА.Стецкж и др., 2003; Д.Т. Даугирдас и др., 2003]. Относительно высока смертность диализных больных, с высокой частотой наблюдается интрадиализная патологическая симптоматика эндогенной токсемии. Нарастание стоимости экстракорпоральной заместительной терапии не сопровождается улучшением лечения больных с терминальной стадией ХПН. Очевидно, что для решения поставленных вопросов по повышению адекватности диализа и улучшения качества жизни диализного больного необходимы как оптимизация аппаратуры и методики диализа, так и дальнейшее углубленное изучение метаболических сдвигов, лежащих в основе развития клинических синдромов заболевания, патохимических явлений, протекающих в процессе процедуры гемодиализа, и других вопросов. При этом актуальной остается оценка выраженности эндогенной интоксикации как ведущей патохимической основы эффективности проводимой терапии, общего состояния и качества жизни диализного больного [Н.Н. Петрова идр., 1999; A.M. Андрусев и др., 2003; ЕА. Стецюк, 2003].
В литературе имеется обширный материал, посвященный идентификации соединений, которые аккумулируются в организме в терминальной фазе ХПН. R.Vanholder et al. (1991) химические соединения, объединяемые термином «уремический токсин» предлагает разделить, исходя из молекулярной массы, на четыре группы: неорганические вещества; органические вещества низкой молекулярной массы (до 600 Да); молекулы средней массы и вещества с молекулярной массой от 10000 до 50000 Да. В то же время, открытие новых токсинов и понимание имеющихся сведений о том, что недостаток некоторых аминокислот, гормонов, витаминов, белков может также содействовать интоксикации, значительно расширили современный список «уремических токсинов» [AN. Eliasetal., 1986; S.Kojima et al, 1987; N. Basilinski, G.Dunea, 1991].
Наибольшее внимание исследователей при ХПН привлекают молекулы средней массы и продукты свободно-радикального окисления липидов, обладающие высокой биологической активностью и приводящие к развитию мета-
болических расстройств, дисрегуляции гормональной системы с нарушением функций внутриклеточных гормональных вторичных посредников, к структурно-функциональным сдвигам в биологических мембранах [Н.И. Габриэлян и др., 1981; МЛ.Малахова, 1999; И.В. Казаков, B.C. Тимохов, 1991; А.В.Козлов, В.В. Слепышев, 2001]. При хроническом гломерулонефрите, являющемся основной причиной развития терминальной почечной недостаточности, Ю.И. Гринштейном и соавт. (1991, 1994) и И.Ш. Румянцевым и соавт. (1992), показано патогенетическое значение липопероксидации в генерации молекул средней массы. Однако мнения относительно состояния перекисного окисления липи-дов и антиоксидантной защиты у диализных больных в литературе весьма противоречивы. Так, одни авторы [F. Galli et ah, 1999; Z. Vaiga et al., 1997; D. Deja-nova et al., 1999] считают, что для диализной терапии характерен «кислородный взрыв» в нейтрофилах и моноцитах с последующим истощением факторов антиоксидантной защиты [Ф.А. Тугушева, 2002], другие [Е.А. Стецюк и др., 1989; S. Banni et al., 1996; J.Westhnyzen et al., 1997] наоборот, не выявляют интенсификации перекисного окисления липидов у больных с ХПН до и после процедуры гемодиализа.
В связи с изложенным возникает необходимость дальнейшего изучения процессов эндогенной интоксикации у больных с терминальной стадией ХПН, находящихся на хроническом гемодиализе, с последующей разработкой более оптимальных схем их терапии.
Цель исследования:
Оценить биохимический профиль субстратов эндогенной интоксикации у больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе, и оптимизировать схемы диализной и лекарственной терапии.
Задачи исследования:
-
Изучить степень эндогенной интоксикации у больных с терминальной стадией ХПН путем определения уровня в плазме крови и эритроцитах веществ низкой и средней молекулярной массы и олигопептидов в междиализный период.
-
Определить выраженность окислительного стресса у больных с ХПН в терминальной фазе по содержанию в плазме крови первичных (диеновые конь-югаты и ацилгидроперекиси), вторичных (кетодиены и сопряженные триены, ТБК-активные вещества) и конечных продуктов (шиффовы основания) перекисного окисления липидов (ПОЛ) в междиализный период.
-
Оценить состояние антиоксидантной защиты у диализных больных с ХПН по активности в плазме крови и эритроцитах супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы, а также по уровню общей антиокислительной активности плазмы крови.
-
Исследовать состояние плазматических мембран клеток по характеристике кислотной и осмотической резистентности эритроцитов у больных с ХПН в терминальной стадии, находящихся на программном диализе.
-
Оценить влияние процедуры гемодиализа на выраженность эндогенной интоксикации, состояние ПОЛ, антиокислительной защиты и содержание некоторых гормонов: паратгормона, кальцитонина, глюкогона, инсулина, кортико-тропина, альдостерона и кортизола.
-
Сопоставить влияние процедуры гемодиализа с применением низкопроницаемой и высокопроницаемой мембран на содержание в плазме крови и эритроцитах веществ низкой и средней молекулярной массы, олигопептидов, продуктов ПОЛ.
-
Обосновать оптимизацию схемы экстракорпоральной заместительной терапии и медикаментозного лечения больных с терминальной стадией ХПН.
Научная новизна:
Проведена комплексная оценка выраженности эндогенной интоксикации по спектральной характеристике и количеству веществ низкой и средней молекулярной массы (ВН и СММ), содержанию олигопептидов в плазме крови и на эритроцитах с расчетом величины катаболического пула (ВКП) и интегрального индекса эндогенной интоксикации (ИИЭИ), по накоплению в плазме крови продуктов липопероксидации в процессе лечения программным гемодиализом у больньж с терминальной стадией ХПН. Показано, что у диализных больных повышена интенсивность ПОЛ, снижена осмотическая и кислотная стойкость эритроцитов на фоне значительного падения общей антиоксидантной защиты плазмы крови, что процедура гемодиализа способствует интенсификации ПОЛ и снижению антиокислительных резервов. Уровень истощения антиокислительной системы у пациентов с ХПН зависит от длительности («стажа») диализной терапии. Продемонстрирована клиническая эффективности применения тонарола в комплексном лечении больньж с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном диализе, по выраженности ПОЛ и состоянию антиоксидантной защиты.
Выявлены различия спектральных характеристик ВН и СММ в плазме крови в междиализный период у больньж с ХПН по сравнению со здоровыми лицами. Охарактеризован эндокринный профиль плазмы крови у пациентов с ХПН в интрадиализный период и после операции гемодиализа. Установлена зависимость выраженности эндогенной интоксикации после стандартного сеанса гемодиализа от характеристик мембраны используемого диализатора (Fresenius F6 HPS-низкопроницаемый и Fresenius РбО-высокопроницаемый). Продемонстрирована более высокая эффективность высокопроницаемого диализатора по сравнению с низкопроницаемым по характеристикам ИИЭИ, содержанию в плазме крови и на эритроцитах олигопептидов.
Теоретическая и практическая значимость
Полученные данные дополняют сведения о характере и выраженности эндогенной интоксикации у больньж с ХПН в терминальной стадии, находящихся на программном гемодиализе. Результаты работы свидетельствуют о необходимости контроля содержания в крови ВН и СММ, олигопептидов, ИИЭИ, особенно у пациентов с интрадиализной патологической симптоматикой, и при высоких значениях этих показателей даже после операции гемодиализа курс
диализа с низкопроницаемой мембраной периодически сочетать с использованием высокопроницаемого диализатора. В то же время показано, что использование для операции высокопроницаемого диализатора приводит к ускорению падения содержания в крови больных общего белка, альбуминов, показателей антиокислительной системы организма. Данные о развитии истощения антиок-сидантных резервов у пациентов по мере удлинения «жизни на диализаторе» показывают необходимость использования в комплексной терапии терминальной стадии ХПН антиоксидантных препаратов. Использование тонарола у данного контингента больных указывает на его эффективность по поддержанию антиоксидантной системы в интрадиализный период.
Внедрение результатов исследования в практику
Основные положения и выводы диссертационной работы внедрены в практику работы Башкирского центра амбулаторного диализа (г. Уфа), в учебном процессе кафедры биологической и биоорганической химии в разделах «Биохимия детоксикации», «Биохимия почек и мочи», в элективном курсе «Па-тохимия и основы клинической биохимии».
Основные положения, выносимые на защиту
1. У больных с ХПН в терминальной стадии, находящихся на программном гемодиализе, в интрадиализный период ВН и СММ, олигопептиды в плазме крови и эритроцитах существенно различаются по уровню и спектральной характеристике.
-
У диализных больных повышена интенсивность ПОЛ, снижена активность антиокислительной системы, осмотическая и кислотная резистентность эритроцитов.
-
В результате процедуры гемодиализа, наряду со снижением в крови уровня продуктов эндогенной интоксикации, происходит интенсификация ПОЛ, падение общей антиоксидантной активности плазмы, и с удлинением продолжительности программного диализного лечения увеличивается выраженность истощения антиокислительной защиты.
-
Применение тонарола в комплексном лечении больных с ХПН, находящихся на программном гемодиализе, способствует снижению ПОЛ и увеличению общей антиоксидантной активности плазмы крови.
-
Гемодиализ с высоко проницаемым диализатором (Fresenius F60) приводит к более эффективному выведению олигопептидов и падению ИИЭИ, чем с низкопроницаемым диализатором (Fresenius F6 HPS), но ускоряет снижение в крови содержания общего белка, альбуминов, показателей антиоксидантной защиты.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Башкирского государственного медицинского университета МЗ и СР РФ».
Апробация работы и публикации:
Материалы работы доложены и обсуждены на 69-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Респуб-
лики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Болезни почек: эпидемиология, диагностика, лечение» (Кызыл, 2004), V научной конференции молодых ученых «Региональная медицинская наука: тенденции и перспективы развития: Аспирантские чтения - 2004» (Самара, 2004), Республиканской научно-практической конференции «Научный прорыв - 2004» (Уфа, 2004), совместном заседании кафедры биологической и биоорганической химии ГОУ ВПО «БГМУ МЗ и СР РФ», клинической лабораторной диагностики ИПО ГОУ ВПО «БГМУ МЗ И СР РФ», медицинской секции Башкирского отделения Всероссийского биохимического общества при РАН и Башкирского центра амбулаторного диализа Республиканского кардиологического диспансера (Уфа, 2004).
Основное содержание работы опубликовано в 7 научных публикациях.
Объем и структура диссертации:
![Дисфункция эндотелия, нарушения в системе гемостаза и микроциркуляции у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью, получающих гемодиализ и перитонеальный диализ [Электронный ресурс]](/i/i/4425/212583.png "Дисфункция эндотелия, нарушения в системе гемостаза и микроциркуляции у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью, получающих гемодиализ и перитонеальный диализ [Электронный ресурс] Адеева Марина Амировна")
