Введение к работе
Актуальность проблемы. Сахарный диабет (СД) является одной из самых важнейших не только медицинских, но и социальных проблем. Распространенность заболевания среди населения различных стран и этнических групп составляет от 1 до 3%. Исследовательская группа ВОЗ отмечает, что инсулинзависимым сахарным диабетом (1тип) страдает 1 из каждых 500 детей и 1 из 200 подростков; один из наиболее выраженных по величине пиков заболеваемости приходится на возраст 7-11 лет. Избыточная масса тела, диета с низким содержанием "защищенных" углеводов и высоким содержанием жиров, а также гиподинамия, наряду с наследственными факторами, способствуют росту заболеваемости диабетом в популяции (М.И.Балаболкин, 1993, Morrow LA., 1988, HaganderB., 1991).
Широкое применение высококачественных препаратов инсулина, существенно продлевающих жизнь больных, не обеспечивает полной компенсации нарушенного обмена веществ и не предотвращает развитие многочисленных осложнений, среди которых основное место занимают поражения сердечно-сосудистой системы (А.А.Нелаева, 1990, И.И.Дедов и соавт., 1993). Показано, что диабетические ангиопатии во многом определяют клиническое течение заболевания, его прогноз, являются основной причиной инвалидизации и смертности в промышленно ' развитых странах (М.И.Мартынова и соавт., 1994, Barrett Е. et al, 1988, Jensen G. et al, 1991).
Большое число публикаций по вопросам патогенеза сосудистых поражений у больных СД до настоящего времени не дает целостного представления об этой сложной проблеме.
Микроангиопатии нередко обнаруживаются у детей и подростков уже в начальном периоде СД. Раннее развитие микроангиопатии послужило основанием рассматривать их как одно из специфических клинико-морфологических проявлений заболевания (Л.Л. Вахрушева, 1989, Э.П. Касаткина, 1990, Попел J. et al, 1992).
На основании исследований отечественных и зарубежных диабетологов сформировалось представление о значительной роли нарушений обмена липидов в патогенезе диабета, в частности, диабетических осложнений
(Ю.А.Князев, 1969, Л.Ф.Марченко, 1983, Э.П.Касаткина, 1990, А.С.Ефимов и соавт., 1993, Jennings Р.Е. et al, 1991). Однако, несмотря на более чем полувековой период изучения, многие вопросы, связанные с особенностями нарушения липидного обмена у детей с СД, остаются нерешенными. Последнее и является стимулом к обстоятельному изучению биохимических превращений в отдельных звеньях липидного обмена у детей с ИЗСД.
Возможность развития патологического процесса в сосудистой стенке во многом определяется особенностями сосудистого эндотелия, которые, в свою очередь, зависят от физико-химических свойств клеточных мембран. Общность условий функционирования эритроцитов и клеток эндотелия позволяет экстраполировать изменения мембран эритроцитов на клетки сосудистого эндотелия, что должно внести ряд новых представлений о механизмах возникновения и развития диабетических осложнений.
Изменения состава фосфолипидов крови и цитомембран, а также спектра жирных кислот, являющихся составной частью структурных фосфолипидов, существенно влияют на свойства клеточных мембран (Е.Б.Бурлакова и соавт., 1990, А.С.Ефимов и соавт., 1993, Parinandi N. et al, 1990). Несмотря на значительное число исследований, посвященных роли фосфолипидов в патогенезе сахарного диабета, многие звенья фосфолипидного и липидного обмена мембран эритроцитов и лимфоцитов у детей остаются невыясненными.
Исследования последних лет свидетельствуют о том, что в основе механизмов атеросклеротического поражения сосудистой стенки лежит активация процессов перекисного окисления липидов - ПОЛ (О.Н.Воскресенский и соавт., 1984, Garcia-Bunuel L., 1984, Boerma G., 1988). В немногочисленных публикациях, посвященных изучению процессов ПОЛ у больных сахарным диабетом, указывается на взаимосвязь уровня ПОЛ с процессами атерогенеза (Y.Sato et al, 1979, Takeda Y. et al, 1991). Учитывая, что основным субстратом реакций ПОЛ являются ненасыщенные жирные кислоты, важность изучения ненасыщенности липидов сыворотки крови и клеточных мембран, а также участие ПОЛ в формировании эффекта адаптации организма очевидны.-
В патогенезе сахарного диабета большое значение имеют расстройства микроциркуляции. При этом важную роль играют нарушения реологических свойств крови в микроциркуляторном русле. Несмотря на то, что за последние годы появились публикации, посвященные изучению микроциркуляторного гемостаза при сахарном диабете, ряд вопросов данной проблемы еще недостаточно освещен, особенно у детей и подростков. Отсутствуют данные о состоянии микроциркуляции на клеточном уровне с учетом длительности заболевания, компенсации метаболических процессов.
В литературе появились сообщения о взаимосвязи
иммунопатологических реакций со структурно-функциональным состоянием клеточных мембран (В.К.Филиппов, 1982, О.А. Азизова, 1989). Это вполне закономерно, поскольку состояние клеточных мембран во многом определяет функциональные возможности иммунокомпетентной клетки, а система иммунитета регулирует воздействие экзогенных фосфолипаз и токсинов на мембраны собственных тканей организма. Особенности метаболических процессов в клеточных мембранах иммунокомпетентных клеток у детей с ИЗСД в зависимости от фазы заболевания, тяжести процесса и характер их изменений при воздействии иммуномодуляторов не раскрыты.
Дальнейших разработок требуют вопросы, связанные с выявлением групп риска по развитию сахарного диабета и сосудистой патологии, совершенствованию диагностики заболевания, поиску новых путей коррекции нарушенного метаболизма для более быстрого достижения фазы компенсации. Это определяет актуальность настоящего исследования.
Целью работы явилось исследование особенностей липидного обмена у детей и подростков, больных ИЗСД, в зависимости от разных вариантов течения заболевания и в группах риска.
Для достижения цели были поставлены задачи:
1. Исследовать особенности липидного спектра, транспортных форм липидов сыворотки кроаи, липидного и фосфолипидного состава мембран эритроцитов и лимфоцитов:
- у детей, больных неосложненным и осложненным течением сахарного диабета;
4 /
- в группах риска (больные сахарным диабетом беременные и их
потомство, сибсы пробандов) ;
-
Исследовать показатели ненасыщенности липидов сыворотки крови и мембран эритроцитов, активности процессов перекисного окисления липидов, состояния микроциркуляции и вязкости крови у детей, больных сахарным диабетом.
-
Изучить взаимосвязь изменений экспрессии FcR лимфоцитов при модулирующих действиях простагландинов и изопротеренола с липидным спектром лимфоцитов при сахарном диабете.
-
Выявить метаболические факторы риска развития и прогрессирования диабетических осложнений.
5. Разработать дополнения к существующим рекомендациям по
коррекции нарушений липидного обмена у детей, больных инсулинзааисимым
сахарным диабетом.
Научная новизна исследования. Впервые показано, что патология липидного обмена в различных клинико-биохимических вариантах заложена в диабетическом генотипе и выявляется на всех этапах сахарного диабета.
Впервые показано, что инсулинзависимый сахарный диабет у детей и
подростков сопровождается выраженными изменениями , соотношения
липидного, фосфолипидного спектра и транспортных форм липидов крови:
гипер-р-липопротеинемией, появлением патологической фракции
липопротеидов (ЛП) - ремнант и уменьшением содержания а-ЛП. Основные классы ЛП наряду с другими биохимическими показателями являются прогностическими тестами и служат критерием эффективности терапии сахарного диабета.
Впервые установлено, что у детей, больных сахарным диабетом, отмечается перераспределение фосфолипидного состава мембран эритроцитов (повышение уровня нейтральных - ЛФТХ, ФТХ и уменьшение ФТЭА и СФМ+ФТИ).
Изменения показателей липидного, фосфолипидного и липопротеидного спектра сыворотки крови и мембран эритроцитов сохраняются при компенсации углеводного обмена.
.s
Впервые_ показано, что сибсов пробандов, больных сахарным диабетом, необходимо выделять в группу риска по развитию не только сахарного диабета, но и по сосудистой патологии. Установлено, что у детей, родившихся от матерей, больных ИЗСД, нарушен метаболизм гликозаминогликанов и ЛП (повышение содерждания ГАГ и атерогенных ЛП), что является предпосылкой для развития у них в дальнейшем сосудистых осложнений диабетического характера.
Впервые исследован липидный состав мембран лимфоцитов у детей, больных ИЗСД. Выявлены существенные изменения липидного и фосфолипидного спектра в лимфоцитах при практически полном отсутствии реакции FcR на модулирующее действие экзогенных простагландинов и изопротеренола.
Впервые изучена ненасыщенность липидов сыворотки крови и мембран эритроцитов у' больных ИЗСД в зависимости от длительности и степени выраженности клинико-метаболических нарушений у больных. Приоритетность разработанного нового способа инсулинотерапии больных ИЗСД и прогнозирования осложнений, основанного на определении показателя ненасыщенности липидов сыворотки крови, защищена авторским свидетельством.
Получена новая информация о процессах свободно-радикального окисления липидоз при ИЗСД у детей на различных этапах заболевания, с учетом дозы получаемого инсулина и длительности процесса.
Впервые у детей, больных ИЗСД, изучено состояние микроциркуляторного гемостаза на клеточном уровне, а также определены показатели вязкости и гидрофобности сыворотки крови. Выраженность микроциркуляторных, гиперкоагуляционных нарушений, а также скорости агрегации эритроцитов и снижение процента дезагрегации тромбоцитов находятся в прямой зависимости от длительности, степени компенсации диабета, потребности в инсулине.
Впервые показано влияние иммуномодулирующего препарата тактивина и мембраностабилизирующего препарата эссенциале на показатели липидного и фосфолипидного спектра сыворотки крови и мембран лимфоцитов и с этих
позиций обоснована целесообразность их применения в комплексной терапии сахарного диабета у детей.
Практическая значимость. Для оценки терапии ИЗСД у детей рекомендуется использовать комплекс биохимических показателей спектра липидов, фосфолипидов и их транспортных форм.
Для снижения потребности в инсулине и нормализации качественного и количественного состава липидов и фосфолипидов сыворотки крови и мембран эритроцитов и лимфоцитов детям в начальном периоде СД необходимо назначать тактивин из расчета 1,75-2 мкг/кг массы тела подкожно один раз в сутки в течение 5-й дней по схеме: 1,2,3,6,9 дни.
Детям с ИЗСД при выраженных изменениях показателей липидного и фосфолипидного состава мембран лимфоцитов необходимо назначение препаратов, содержащих ПНЖК-эссенциале.
Лечение детей, больных сахарным диабетом, препаратами инсулина должно осуществляться под контролем исследования ненасыщенности липидов-показателя ДС, который должен быть в пределах 260,0 усл.ед. Использование в клинике динамического наблюдения за показателем ДС у больных ИЗСД повышает качество лечения детей и ведет к снижению длительности пребывания больных на койке.
Критериями правильной тактики комплексной терапии СД у детей являются показатели ПОЛ - гидроперекиси и конечные продукты ПОЛ.
Внедрение результатов исследования. Разработанные "Способ коррекции дозировки инсулина при лечении сахарного диабета"-авторское свидетельство N 2009511, 1994, "Способ диагностики дислипидемий у детей" -рационализаторское предложение отраслевого значения N 873, 1983, "Способ выявления иммунной недостаточности у детей с длительным увеличением вилочковой железы по спектру липидов и фосфолипидов мембран лимфоцитов" - рационализаторское предложение отраслевого значения N 0-3798, 1992 внедрены в Морозовской городской клинической больнице.
Результаты исследований представлены на тематической выставке ВДНХ "Наука - практике здравоохранения" в виде буклетов: 1)"Новые методы лечения и профилактики осложнений сахарного диабета у детей и подростков".
2)"Диагностика и лечение нарушений жирового обмена у детей. Профилактика атеросклероза", за которые получена бронзовая медаль ВДНХ, 1987.
Опубликованы методические рекомендации: "Диагностика и лечение дислипидемии у детей", М., 1985 и "Жировой обмен и его нарушения у детей", М., 1986.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на II Всесоюзном симпозиуме по биохимии липидов (г.Киев, 1983); на Всесоюзной конференции "Иммунология и иммунопатология" (г.Москва, 1983); на I Всероссийском съезде эндокринологов (г.Уфа, 1984); на Всесоюзном симпозиуме по биохимии липидов (г.Апма-Ата, 1987); на Yll Всероссийском съезде детских врачей (г. Иваново, 1987); на YIII съезде детских врачей (г.Тернополь, 1987); на III Всесоюзном съезде эндокринологов (г.Ташкент, 1989); на научно-практической конференции Всероссийского общества детских врачей "Эндокринная патология и гормональная терапия у детей" (г. Рязань, 1990); на международном симпозиуме "Биохимия рецепторных „систем" (г. Таллинн, 1990); на IY Болгарском конгрессе эндокринологов (г. София, 1990); на II съезде эндокринологов (г. Челябинск, 1991); на международном симпозиуме "Эссенциальные фосфолипиды в лечении сахарного диабета и дислипидемий"(г. Москва, 1993); на международной конференции "Клиническая иммунология и аллергология в педиатрии" (г.Москва, 1994); на эндокринологической секции МОДВ (1994, 1995).
Публикации,- По результатам выполненных исследований опубликованы 44 научные работы в отечественной и зарубежной печати.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на -<...'.'
страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, шести глав собственных наблюдений, главы обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций; библиография включает 670 источников литературы (337 отечественных и 333 зарубежных авторов); иллюстрирована 43 таблицами и 16 рисунками.