Введение к работе
Актуальность темы. Распространённость инфаркта миокарда (ИМ), высокая летальность и ранняя инвалидизация обуславливают научную и практическую значимость поиска эффективных методов лечения и профилактики осложнений при этом заболевании (Р.Г.Оганов, 1994; Е.И.Чазов, 1997; А.И.Мартынов, 1997).
Одним из определяющих факторов течения и прогноза острого инфаркта миокарда является расстройство микроциркуляции, способствующее расширению зоны некроза и ухудшению центральной и периферической гемодинамики, в котором огромную роль играют нарушения метаболизма различных биохимических систем, гуморальной регуляции (В.А.Люсов, 1993; Ю.Б.Белоусов, 1996).
Несмотря на большое количество исследований, значение таких биохимических систем, как калликреин-кининовая, простагландшювая, их взаимосвязь со свёртывающей и противосвёртывающей системами крови в возникновении и течении ИМ до конца не изучены (И.И.Мягков, В.Р.Троцюк, 1993; О.А.Гомазков, 1997).
Вопросы подбора методов лечения, оптимизация и повышение результативности терапии больных ИМ продолжают оставаться одними из наиболее актуальных в современной кардиологии.
Применение ингибиторов ангиотензин-превращаюшего фермента (АПФ) оказалось весьма эффективным в лечении больных инфарктом миокарда (J.M.Pfeffer, M.A.Pfeffer, 1992). Установлено их благоприятное действие на состояние периферической и центральной гемодинамики, отдельные параметры гемореологии (Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, 1997). Несмотря на многочисленные исследования по изучению механизмов действия ингибиторов АПФ, во многом неясными остаются патохимические механизмы действия данной группы препаратов, до конца не раскрыто участие в этом калликреин-кининовой, простагландиновой систем крови. Исследования по применению ингибиторов АПФ нового класса и пролонгированного действия, как фозино-прила натрия, при остром инфаркте миокарда единичны. До сих пор мало изу-
4 чено влияние фозиноприла натрия на клиническое течение ИМ, в том числе в отдалённые периоды, остаются неизвестными его биохимические эффекты, такие как влияние на калликреин-кининовую, лростациклин-тромбоксановую системы во взаимосвязи с параметрами гемостаза, гемодинамики, не разработана дозировка и схема применения данного препарата у больных острым инфарктом миокарда.
Всё вышеизложенное определяет актуальность изучения указанных биохимических аспектов дифференцированного применения ингибитора АПФ фозиноприла натрия у больных острым инфарктом миокарда.
Цель исследования. Оценить изменения калликреин-кининовой, простациклин-тромбоксановой систем плазмы крови при остром инфаркте миокарда, влияние фозиноприла натрия на состояние указанных систем и клиническое течение острого инфаркта миокарда, определить показания к использованию препарата в комплексной терапии острого инфаркта миокарда.
Задачи исследования:
1. Изучить сдвиги в калликреин-кининовой системе плазмы крови (пока
затели активности калликреина, прекалликреина, а 1-антитрипсина, а2-
макроглобулина) и воздействие на них фозиноприла натрия у больных острым
инфарктом миокарда.
-
Исследовать состояние простациклин-тромбоксанового баланса по уровню в плазме крови 6-кето ШТ1а и ТхВ2 у больных острым инфарктом миокарда и влияние на данные показатели фозиноприла натрия.
-
Оценить влияние фозиноприла натрия на активность кардиоспецифи-ческих ферментов в плазме крови, показатели гемореологии и центральной гемодинамики, на клиническое течение острого инфаркта миокарда.
-
Определить взаимосвязь между изучаемыми показателями, возможность использования фозиноприла натрия в комплексной терапии острого инфаркта миокарда, разработать показания к его применению.
Научная новизна. Продемонстрирована возможность использования ряда показателей калликреин-кининовой простациклин-тромбоксановой систем
5 плазмы крови для адекватной оценки тяжести клинического течения инфаркта миокарда. Выявлено, что острый инфаркт миокарда характеризуется активацией калликреин-кининовой системы, проявляющейся накоплением в плазме крови калликреина, и снижением уровня ингибиторов кннинов, нарушением соотношения уровня отдельных классов простаноидов с увеличением в периферической крови концентрации тромбоксана (ТхВ2) на фоне снижения содержания простациклина (6-кето ШПсс) и существенным подавлением фибринолитиче-ской активности крови.
Показано, что при остром инфаркте миокарда активация калликреин-кининовой системы плазмы крови коррелирует с изменениями системы простаноидов, гемореологии и центральной гемодинамики, а также с тяжестью течения заболевания.
Впервые изучено действие ингибитора АПФ длительного действия с двойным компенсаторным путем выведения фозиноприла натрия в комплексной терапии острого инфаркта миокарда с оценкой параметров калликреин-кининовой системы плазмы крови, простаноидов, центральной гемодинамики; впервые оценена возможность применения препарата в ранние сроки острого инфаркта миокарда.
Практическая значимость. 1. Показана целесообразность комплексного исследования клинико-биохимнческих показателей, компонентов калликреин-кининовой системы (калликреина, прекалликреина, а 1-антитрипсина, а2-макроглобулина), простагландиновой системы плазмы крови (ТхВ2, 6-кетоШПа) как высокоинформативных тестов в оценке тяжести течения и дифференцированном выборе лечения острого инфаркта миокарда.
2. Предложено применение фозиноноприла натрия в комплексном лече
нии острого инфаркта миокарда, начиная с 3-5 дня заболевания в дозе 5 мг/сут.
3. Обоснована возможность использования показателей калликреин-
кининовой, простациклин-тромбоксановой систем плазмы крови в сочетании с
параметрами гемореологии и центральной гемодинамики как критерия оценки
эффективности лечения больных инфарктом миокарда.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
При остром инфаркте миокарда происходит резкая активация каллик-реин-кининовой системы плазмы крови на фоне нарушений в системе проста-ноидов, изменений гемореологических показателей и снижения сократительной способности миокарда.
-
Степень активации калликреин-кининовой системы, выраженность нарушений в системе простаноидов плазмы крови, параметров гемореологии и центральной гемодинамики зависят от тяжести течения острого инфаркта миокарда.
-
Включение фозиноприла натрия в комплексное лечение больных инфарктом миокарда способствует нормализации показателей калликреин-кининовой системы, соотношения уровней тромбоксанов и простациклинов, улучшению гемореологических показателей, увеличению сократительной и насосной функции миокарда, что отражается на клиническом течении заболевания.
Внедрение результатов работы в практику.
Результаты исследования внедрены в кардиореанимационном, кардиологических отделениях городской клинической больницы №13 г. Уфы, в работу Башкирского республиканского кардиологического диспансера.
Апробация диссертации. Материалы работы доложены на научно-практической конференции, посвященной 25-летию терапевтического корпуса и поликлиники №1 ГКБ №13 МСЧ ОАО «УМПО» (Уфа, 1999), республиканской конференции «Экология, труд, здоровье. Взгляд в 21 век» (Уфа, 1999), VI международном конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 1999). Диссертация обсуждена на совместном заседании кафедр биохимии, биоорганической и клинической химии, внутренних болезней №1, №4 Башкирского государственного медицинского университета (март 2000).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 6 работ.
7 Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 98 отечественных и 97 зарубежных источников. Работа изложена на 117 страницах машинописи, иллюстрирована 16 таблицами и 10 рисунками.
Настоящая работа основана на результатах комплексного исследования больных острым ИМ, находившихся на лечении в условиях кардиологических отделений больницы №13 г. Уфы, Башкирского республиканского кардиологического диспансера.
Обследовано 86 пациентов в возрасте от 29 до 64 лет (средний возраст -53,62±0,95 лет), из них 77 мужчин (89,53%) и 9 женщин (10,47%), перенесших достоверный по критериям ВОЗ (1970г.) инфаркт миокарда и поступивших в стационар через 6-24 часа от начала развития заболевания. Контрольную группу составили 24 практически здоровых лица того же возраста.
Инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка диагностирован в 57 случаях (66,28%), задней локализации - у 29 больного (33,72%). У 32 больных инфарктом миокарда (37,21%) имелись осложнения в течении заболевания в виде кардиогенного шока у 17 (19,77%), альвеолярного отека легких у 15 (17,44%) больных.
Все больные были рандомизированы по клинико-инструментальным и анамнестическим признакам и разделены на две группы методом случайной выборки. В группу сравнения вошли 38 пациентов, которым в стационаре проводилась традиционная терапия инфаркта миокарда, включающая приём нитратов (нитро-мак, мононит, нитросорбид 40-80мг/суг), Р-адреноблокаторов (ана-прилин 40-120мг/сут), гепарин в первые трое суток (10-20тыс. ед/сут), дезагре-ганта аспирина 0,125 мг/сут.
В основную группу были включены 48 больных острым ИМ, которым дополнительно к проводимой терапии был назначен фозиноприл натрия ("моно-
8 прил" фирмы "Bristol-Myers Squibb", США) на 3-5 сутки инфаркта миокарда, после стабилизации гемодинамики в дозе 5мг/сут. под контролем уровня артериального давления (АД) в течение 26-30 дней стационарного лечения.
Эффективность лечения определяли по динамике клинических проявлений (общее самочувствие, выраженность болевого синдрома, количество принимаемого нитроглицерина, величина АД, пульса, наличие или отсутствие признаков сердечной недостаточности, данные ЭКГ), по биохимическим показателям, параметрам гемореологии и центральной гемодинамики.
Часть обследованных больных острым ИМ после завершения стационарного этапа лечения были направлены в реабилитационное отделение санатория "Зелёная Роща" (г. Уфа), другая половина находилась на амбулаторном лечении, где был продолжен приём препаратов, в том числе моноприла по ранее описанной дозировке.
Для оценки активности калликреин-кининовой системы (ККС) плазмы крови определяли содержание калликреина (КК) и прекалликреина (ПКК) в сыворотке крови хроматографическим методом Пасхиной Т.С. в модификации Доценко В. Л. (1973). Определение активности ингибиторов кининовой системы а 1-антитрипсина (AT) и а2-макроглобулина (МГ) в плазме крови проводили унифицированным энзиматическим методом.
Исследование уровня фибриногена проводили в бедной тромбоцитами плазме по методу A. Clauss на коагулометре фирмы TEK-MED (Германия) с использованием набора фирмы "Boehringer Mannheim" (Германия).
Фибринолитическая активность крови определяли в богатой тромбоцитами плазме по методу E.Kowalski с оценкой процента растворения эуглобулинового сгустка плазмы крови за два часа.
Определение активности кардиоспецифических ферментов: креатинфос-фокиназы (КФК, КФ. 2.7.3.2), лактатдегидрогеназы (ЛДГ, КФ. 1.1.1.27), аспар-татаминотрансферазы (ACT, КФ. 2.6.1.1), аланинаминотрансферазы (АЛТ, КФ. 2.6.1.2) проводили с использованием диагностических наборов фирмы COR-MAY (Германия), согласно прилагаемым инструкциям.
9 Содержание простациклина І2 в плазме крови определяли по уровню его
стабильного метаболита - 6-кето nrFla, тромбоксана А2 - по содержанию стабильного метаболита - ТхВ2 радиоиммунологическим методом с помощью стандартных коммерческих наборов реактивов Института изотопов Венгерской Академии наук. Подсчет радиоактивности проводили на аппаратах "Гамма-1" и "Бета-Г.
Исследозакие центральной гемодинамики осуществляли методом эхокар-диографии на аппарате " Aloka - SSD - 630" с доплерприставкой ИР-33 в дуплекс режиме с одновременной записью ЭКГ по традиционной методике. Холте-ровское мониторирование осуществляли с регистрацией ЭКГ в двух биполярных отведениях, соответствующих отведениям V, и V2 стандартной ЭКГ с последующей расшифровкой мониторной записи на дешифраторе "Trend Setter LCY V 1 і" с помощью аудиовизуального контроля и автоматического анализа. Индивидуальную толерантность больных к физической нагрузке определяли с помощью велоэргометрии по ступенчатовозрастающей непрерывной методике (Д.МАронов, 1992).
Полученные данные исследования подвергнуты статистической обработке методом вариационной статистики с установлением достоверности различий по группам с помощью критерия Стьюдента, проведения корреляционного анализа. В процессе статистической обработки пользовались программой Microsoft Office 97 для IBM PC.