Введение к работе
Актуальность темы.Перед проявлением своего физиологического действия молекула холекальциферола подвергается гидроксилирова-нию в печени и почках.Основные звенья этой метаболической цепи выглядят следующим образом: Ъ з —;> 25(0Н)1>з—*- 1,25(0Н)2Т>3 или 24,25(0Н)2ЪЗ-^>- 1,24,25(ОН)3D3 /витаминЪ з,25-гидрокси-витаминЭ 3,1,25-дигидроксивитамин 15 3,24,25-дигидроксивитамин D 3,1,24,25-тригидроксивитамин ї> з соответственно/.
Известно,что гормон 1,25(0Н)2ЪЗ является важнейшим регулятором транспорта Са в кишечнике,функций костной ткани,ряда эндокринных ЯЄЛЄЗ И ДРУГИХ Процессов /І>ЄІИЄ-йГ)'І^?5;У0Ґ(пЛИ) 1326/, хотя их тонкие механизмы во многом не ясны.Дискуссионным остается вопрос и о том.являются ли прочие три- и дигидроксипроизводные /в первую очередь 24,25( ОН) 2 D 3/ продуктами инактивации витамина Г> з или они обладают какими-либо специфическими функциями.Теоретическая проблема связи структуры и функций аналогов витамина Ъ з имеет и практический аспект,поскольку ее решение позволит оценить целесообразность внедрения соответствующих соединений в медицинскую практику.С этой точки зрения особый интерес представляет группа I-ОН-аналогов,синтезированных с целью модификации фармако-динамических характеристик 1,25(0Н)2Т>3 ,что необходимо для выбора магистральных направлений разработки новых соединений.В частности, актуально создание I-ОН-аналогов витамина , J> з с пролонгированным действием,препаратов с преимущественным действием на минерализацию кости и т.п.
Благодаря синтезу дериватов витамина 3) з открылись новые возможности для коррекции расстройств фоефорно-калъциевого обмена при различных патологических состояниях человека,среди которых на первом месте стоит остеопороз.В странах Северной Америки на лечение остеопороза и связанных с ним переломов костей расходуется более I млрд долларов в год /S'-fcei/^visovi, 126/.Кроме того, в некоторых ситуациях (почечная остеодистрофия,врожденные рахито-подобные заболевания) назначение I-ОН-аналогов витамина D з является единственным методом патовенетического лечения.Таким образом,
потребности в лекарственных препаратах аналогов витамина 1 очень, велики,а необходимость их длительного применения дел особо важным пополнение знаний о разных сторонах активност лекарств.
До недавнего времени активность аналогов холекальцифе в организме оценивалась лишь по их действию на показатели рального обмена.Однако,открытие у I,25(0H)2P3 функций per, тора созревания и дифференцировки клеток,иммунотропных эфф сделало актуальным изучение влияния аналогов витамина Ъ з : мунную систему,сопоставление различных эффектов стероидов.] ходимость такого род исследований определяется перспективі рокого применения указанныхёпрепаратов в медицине и ветери]
Диссертационная работа выполнялась в соответсвии с плг научных исследований Рижского медицинского института в рамі проблемы ГКЇЇГ СССР 0.69.03,а также по дополнительному зада] ГКНТ СССР (43.3.00.10):"Создагь лекарственные средства для рекщш минерального обмена".
Цель работы заключалась в исследовании специфической с гической активности некоторых природных и синтетических анг витамина ])з с оценкой возможностей их клинического примеї Для достижения указанной цели были сформулированы' следующие дачи исследования :
-оценить в сравнительном аспекте биологическую активне основных метаболитов витамина 1> з и их особенности в пле влияния на обмен Са,
-исследовать биологическую активность синтетических I-роксипроизводных витамина 3>з,
-выявить условия для достижения максимальной антирахит кой активности 1-гидроксипролзводных витамина >з и 24,25(0
-оценить гшофосфатемическую активность фосфорсвязываю смеси (ФСС) у больных хронической почечной недостаточностью (ХПН) на гемодиализе, ,
-провести клиническую апробацию лекарственных препарат окекдевиг и диоксивиг у больных с витамин- Х> -зависимой па' гией минерального обмена.
Научная новизна:
-описано неизвестное ранее явление накопления Са в ска ной мускулатуре на фоне глубокой гилокальциемии при Х> -авж нозе;установлено,что введение гормональной формы витамина 3
вызывает быстрое,в течение 3 часов,освобождение мышц от избытка Са;этот механизм обеспечивает подъем кальциемии в период,когда транспортная система кишечника еще не способна ускорить усвоение экзогенного Са,
-изучена биологическая активность природных метаболитов витамина Ъ з в экспериментах на -птицах;полученше данные свидетельствуют о сходстве действия 1,25( 0H)2D3 и 24,25(0Н)2>3 на показатели минерального обмена и иммунной систем;впервые описано стимулирующее действие 1оК0Н)Т>з на созревание лимфоцитов сумки Фабрициуса у птиц;показано,что совместное введение I,25(0H)2D3 и 24,25(0H)2D3 вызывает потенцирование их эффектов;
-впервые показана способность 24,25(0Н)-2Ї)3 модулировать действие I-ОН-аналога витамина'Х> з на иммунную систему,
-установлена спосбность 24,25(0Н)2Г>3 ослаблять или полностью снимать отрицательное действие высоких доз (более 390 пиоль) 1о<(0Н)Вз,
-сделано заключение,что влияние I,25(0H)2D3 и 1
-впервые показано,что пролонгирование действия I^(0H)D з введением в молекулу остатка масляной кислоты позволяет более адекватно воспроизводить эффекты витамина> з в организме; антирахитическая активность 1-бутират-Ь/(0Н)Вз 'зависит от спо-.соба введенім (перорально или парэнтерально) препарата,
-впервые изучена иммунотропкэя активность Ь/(0Н)І>з у человека установлено,что при хроническом бронхите ]>(0Н)Е>з оказывает иммукорегуляторное действие;у больных бронхиальной астмой ]>(0Н)>з на фоне кортикостероїдної: терапии стимулировал показатели неспецифической иммунной защиты.
Практическое значение работы:
-изучена специфическая активность новых биологически активных соединений.перспективных с точки зрения их клинического при-
менения,
-серия опытов по подбору оптимальных условий применения Ь*(0Н)Т> з и 24,25(0H)2D3 показала целесообразность их совмес: использования для коррекции минерального обмена,
-сделано заключение о возможности применения 24,25(ОН)2^ для лечения отравлений 1-ОН-производными витамина 3)з,
-проведена клиническая апробация лекарственных препарато]
оксидевит /Ъ<(0Н)>з/ и диоксивит /24,25(0Н)2Х>3/;на основаниі
результатов испытаний последнего сделан вывод о необходимости
продления сроков клинических испытаний,разработки новой лекар<
венной формы, ... - . ._
-высокая эффективность оксидевита при лечении метаболичес ких остеопатии свидетельствует о целесообразности широкого клі ческого применения этого препарата .'результаты экспериментальна и клинических исследований L*(0H)t> з использованы при составлю соответствующей документации,связанной с внедрением новых-лекг венных средств,
-разработанный способ лечения гиперфосфатемии при ХПЇЇ обе
чил возможность снижения концентрации Рн в крови уремических с
ных и использования для лечения почечной остеодистрофии D-BI
минных препаратов,включая оксидевит, - f
-предложен способ диагностики постменопаузального остеопс на ранних стадиях развития;способ позволяет подходить к выбору схемы лечения на основе объективных показателей.
Положенім диссертации.выносимые на защиту:
-1,25(0Н)2Ю характеризуется наибольшей среди изученных г родных аналогов холекальциферола биологической активностью;поі шение кальциемии под действием 1,25(0Н)21>3 осуществляется за счет стимуляции усвоения Са пищи,подавления роста органически магрикса кости и его минерализацию на тот период,пока всасывав катиона в кишечнике не адекватно потребностям организма;особеь ностыэ токсических доз 1,25( 0Н)22>3 и 1<<(0Н)1>з является их се собность подавлять осгеогенез,
-I,25(0H)2D3 /1*(0Н)Оз/ в условиях гиповитаминоза Т> льется мощным индуктором созревания лимфоцитов,а при вторичных v. мунодефицитных состояниях - способствует нормализации как сяєіі фических.так и не специфических иммунологических механизмов,
-24,25(0Н)2ЬЗ,малотоксичное соединение с низкой антирахитической активностью воспроизводит все изученные эффекты витамина Д) з и его гормональной формы,однако,выраженные в меньшей степени;24,25(ОН)2ЪЗ является модулятором действия 1,25(0Н)2>3, усиливающим эффекты физиологических доз последнего,и ослабляющего - избыточных,
-наибольший клинический эффект оксидевита достигается при
лечении патологических состояний,характеризующихся подавлением
всасывания Са в кишечнике;при ненарушенной экскреторной функции
почек суточная кальциурия является информативным диагностическим
показателем,коррелирующим-^^зменешіями.-состояния-опорно-двига- -
тельного аппарата больного. ' і
Апробация -работы:
Материалы диссертации доложены и обсуждены на Л конференции биохимиков Прибалтийских республик,Белорусской ССР и Ленинграда (Рига,1981),Всесоюзной конференции "Современные проблемы гемодиализа и гемосорбции в трансплантологии" (Ташкент,1982), симпозиуме "Биохимия,фармакологическое и медицинское применение производных витаминов и других предшественников коферментов" (Иркутск,1983).конференции Белорусской ССР "Сорбционше методы детоксикации в клинике" (Минск,1933),конференции эндокринологов Эстонской ССР (Тарту,1984),III Всесоюзном симпозиуме "Трансплантация почки" (Рига,1984),Х Всесоюзной научной конференции по трансплантации органов и тканей (Киев,1985),7111 объединенном симпозиуме биохимических обществ СССР-ГДР (Рига,1985),УІІ Всесоюзной конференции по физиологии почек и водно-солевого обмена (Чернигов,1986),III Всесоюзном съезде нефрологов (Киев,І986), II Всесоюзном симпозиуме "Научные основы витаминного питания сельскохозяйственных животных" (Юрмала,1987).Республиканской конференции эндокринологов Литовской ССР (Вильнюс,1987),1У Всесоюзной школе по физиологии почек и водно-солевого обмена (Иваново, 1986), совещании по проблемам физиологии и патологии обмена кальция и его регуляции (Юрмала,1937),111 Всесоюзном съезде эндокринологов (Ташкент,1989),УИ Всесоюзной конференции по физиологии почек и водно-солевого обмена (Харьков,1989),а также на заседаниях научных обществ биохимиков,фармацевтов,педиатров, стоматологов Латвийской ССР.
Публикации.По материалам диссертации опубликованы 54 печат-
ных paботы,включая I авторское свидетельство.
Структура диссертации.Диссертация.общим объемом 196 стра состоит из введения,обзора данных литературы,глав:материал и : тоды исследования (экспериментальные исследования и клиническ наблюдения),результаты и их обсуждение,заключения,выводов,спи литературы (420 назв.).Работа иллюстрирована 24 рисунками и с держит 21 таблицу.