Введение к работе
Актуальность проблемы. Существующие методы профилактики и патогенетической терапии лучевой болезнии базируются на современном уровне знаний механизмов развития радиационного поражения и теорий Действия радиозащитных средств. Концепция о биохимическом фоне радиорезистентности организма во многом отражает практически все из них, однако полна "белых пятен", в частности о роли эйкозаноидов в развитии радиационного поражения.
Некоторые эйкозаноиды являются высокоактивными посредниками межклеточных и внутриклеточных коммуникаций и вовлечены' в работу, по существу, всех регуляторних систем организма на всех уровнях: центральной нервной, нейроэндокринной, иммунной систем, систем посредников внутриклеточного ответа (ц-АМФ, ц-ГМФ," инозитолтрифосфат, днгли-цериды, калмодулин, протеингашаза С), системы генетической информации (синтез ДНК, деление и диферекциация клеток). Биологически активные эйкозаноиды являются продуктами ферментативного перекислого окисления арахидоновой кислоты: вместе с тем, считают общепринятым, что перекисное окисление липидов играет важную роль как в развитші повреждающих факторов радиации , так и радиозащитной реакции организма Четких представлений, .однако, о биохимических механизмах окисления конкретных субстратов и об их непосредственной роли з развитии лучевой болезни не имелось. Естественно было предполагать, что "эйкозаноиды могут быть вовлечены как в реакщга зарождения и развития радиационного поражения, так и в защитные реакции организма на облучение.
Настоящая работа посвящена именно этому вопросу и является часты) плановых иследований НИЖР Ш Армении по теме "Изучение биосинтеза эйкозаноидов в эксперименте для обоснования новых методов профилактики и патогенетической терапии комбинированных радиациои-но-термических поражениях (КРТП)" No гос. регистрации 0186000388 выполняемой в рамках Всесозной научной проблемы No 10 ("Отгонка 1").
Цель и задачи исследования. Для выяснения роли эйкозаноидов з регуляции радиочувствительности клеток, тканей, органов и всего организма в целом, что и является основной целью настоящего иследова-ния необходимо знать:
-как изменяется биосинтез эйкозаноидов при облучении,
- 4 --как изменяется радиочувствительность при действии блокаторов их биосинтеза,
-как влияют различные эйкозаноиды на радиочувствительность клеток и организма при их действи извне. В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи;'.
1. Исследовать активность ферментов биосинтеза эйкозаноидов при об
лучении и КРГП, для этого изучить:
биосинтез эйкозаноидов в полиморфоядерных лейкоцитов (ШЯЛ) кроликов при рентгеновком облучении,
биосинтез эйкозаноидов в ШЯЛ крыс при КРТП,
биосинтез эйкозаноидов при^облучении изолированных ШЯЛ человека, влияние цистеамина.
-
Определить уровень лейкотриеиов (ЛТ) Q» , В^, простациклшш и тромбоксана АоВ крови кроликов и крыс при рентгеновском облучении, термическом ожоге и КРТП.
-
исследовать влияние ингибиторов биосинтеза эйкозаноидов на радиочувствительность крыс при облучении.
. 4. Изучить влияние диеты с различным содержанием ненасыщенных жирных кислот на выживаемость крыс и жирнокислотный состав печени, крови и селезенки при облучении.
Научная новизна. Исследованна роль эйкоааноидов при облучении и КРТП, Эйкозаноиды являются посредниками отклика организма на действие ионизирующего излучения и оксидативный стрес при KPTIL На ранних стадиях после воздействия происходит активация биосинтеза эйкозаноидов, что является защитной, адаптивной реакцией организма, поскольку ингибиторы биосинтеза эйкозаноидов уменьшают радиорезистентность животных к облучении, а сами лейкотриены и некоторые просгагландины оказывают сильный радиозащитный эффект.
Новый подход в изыскании радиозащитных средств заключается в использовании аналогов простагландинов и лейкотринов в качестве радиопротекторов, а также ингибиторов биосинтеза эйкозаноидов для лечения лучевой болезни и КРТП, поскольку эйкозаноиды являются медиаторами воспаления.
Показанно, что радиозащитное действие растительных масел связанно с повышенным содержанием и утилизацией полиеновых жирных кислот -
- Б.-субстатов липокеигеназ и биосинтеза эйкозаноидов.
Практическая ценность. На основании полученных данных предлозязі. новый подход к целенаправленному поиску новых радиопротекторов у. средстЕ для лечении лучевой болезни, основанный на использовании аналогов эйкозаноидов и веществ влияющих на их биосинтез.
Практическая ценность работы также состоит рекомендациях диеты с растительным маслом для повышения радиочувствительности организма.
Апробация работы. Основные результаты диссертации представлены на Всесоюзном симпозиуме по биохими липидов, Алма-Ата 1987, Всесоюзной конференции "Синтез и исследование простатландинов" Шнек, 1989, Всесоюзной конференции по КРТП, Ереван 1989.
Публикации. Результаты исследования по теме диссертации представлены в 5 статьях и 2 тезисах докладов на конвенциях.
Обьем работы. Диссертация изложена на 95 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзор литературы, результаты собственных наблюдений, обсуждение результатов, заключение, выводы, указателя литературы, включающего 172 источника, в том числе 29 отечественных и 143 иностранных. Работа иллюстрированна 8 рисунками, 22 схемами и содержит ЗЗтаблицы.