Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время не вызывает сомнения положение о сложном взаимодействии опухоли и организма (Самуджан Е.М. 1973; Кавецкнй Р.Е.1993; Дильмгн В.М.1983; 1984; Башщкнй K.IL 1987). Оно осуществляется нейрогуморальним путем, а характер и направленность опухолевого процесса зависят от реактивности организма (Остроумова М.Н. 1989). Все звенья эндокринной системы вовлекаются в дисгормональную перестройку, сопутствующую развитию и росту опухоли. Эта система, являясь наиболее универсальной и многокомпонентной, поддерживает гомеостаз, регулирует иммунологический надзор организма, обеспечивающий его защиту от всего чужеродного (Шалот B.C., Шелепов B.IL 1983; Балнцкий КП. 1991; Крыжановский ГЛ. и др. 1997). Влияние этой контролирующей системы организма проявляется на различных этапах опухолевого процесса - на начальных стадиях неогаисти-ческого роста, в период канцерогенеза и малипшзагдш клеток, на этапе активного роста опухоли, в период инвазии и дессиминации опухолевых клеток, при развитии метастазов и послеоперационном рецидивировании (Терещенко И.П., Кащулина A.IX 1983). Области регуляции, осуществляемые отдельными звеньями нейрозндокріданой системы широки и разнообразны. Нейромедиаторы симпатико-адреналовой системы (САС), серотонии и гормон эпифиза мелато-нин осуществляют регуляторное адагпационно-арофическое влияние на основные процессы жизнедеятельности организма, в том числе и на формирование противоопухолевой резистентности (Днльмгн В.М. 1983; Меерсон Ф.З., Пгяен-никова U.T. 1988; Остроумова М.Н. 1989; Васильев ВЛ, Чугунов B.C. 1985; Анисииов В.Н., Reiter R.J 1990). Будучи одновременно гормонами мозгового слоя надпочечников и медиаторами нервной системы катехоламины (КА) участвуют в создании необходимых условий, обеспечивающих жизнедеятельность в условиях предельных нагрузок и стрессе (Васильев В.Н., Чугунов B.C. 1985; Балицкий К.П. 1991). Недостато'пю изученными остаются проблемы участия выше указанных звеньев гормональной системы в развитии новообразований различной локализации, их регуляторное влияние на процесс развития опухолей на поздних стадиях развития болезни, сохранение или восстановление регуляции на стадиях ремиссии или в послеоперационный период.
Истощение запасов нейромедиаторов в ЦНС характеризует состояние хронического стресса, психической депрессии, преждевременного старении. Эти состояния с большой частотой обнаруживаются у онкологических больных (Дильман BJvl 1983; 1984; Остроумова MIL 1989; Фролькис В.В.1984). Есть основание предполагать, что недостаточность гомеостзтической регуляции может возникать в результате снижения активности биогенных аминов в мозге.
В регуляции физиологических концентраций биогенных аминов в тканях участвует фермент - мошаминоксидаза (МАО) (Горкин В.З. к др. 1981; 1982; 1983; Горошинская 1988; Москвктииа Т.А. 1990; Медведев А.Е., Типтон К.Ф. 1997; Рамсэй Р. 1997). В настоящее время установлено важное патогенетическое значение нарушений каталитических функций МАО при ряде заболеваний сердечно-сосудистой и нервной систем. При онкопатолоши такие исследования малочисленны, а их результата неоднозначны.
Как старение, так и опухолевый процесс приводят к извращению ответной реакции гипоталамо-гапофнзарной системы на тормозные стимулы и нарушению обратных связей в нейрогукаральной регуляции (Днльшн В.М. 1987, Фролькис В.В. 1981). В настоящее время наряду с онкологическими заболеваниями у лиц пожилого и старческого возраста нарастает проблема возникновения злокачественных опухолей у шщ среднего и молодого возраста (Райхман .Я.Г., Нидюлин В.А. 1999.). Данный феномен до конца не изучен, но возможно, что эта проблема возникла вследствие усиленного загрязнения окружающей среды различными химическими соединениями. Снижая концентрацию биогенных аминов в гипоталамусе, химические канцерогены повышают порог чувствительности гипоталамуса к гомсостзтическим сигналам, снижают толерантность к углеводам, вызывают метаболическую депрессию, т.е. в целом индуцируют канцерогенное старение (Дильман В.М 1983; 1984; 1987; Гужаева Е.Л.1999). Поэтому крайне важно изучить состояние ферментативной системы биотрансформации ксенобиотиков, в частности цитохрома Р-450, учитывая, еще участие этой энзииатической системы в синтезе и последующих превращениях многих эндогенных субстратов, таких как стероидные гормоны, холестерин и тфостагландшш (Гуляева Л. Ф. 1994.).
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось изучение состояния симпатико-адреналовей системы (САС) и динамики гормонов эпифиза, а также исследование активности моноаминоксидазы (МАО) и фермента био-
трансформации ксенобиотиков цитохрома Р-450 у болыгых с опухолями разных локализаций с учетом стадийности процесса и этапов лечения. В связи с этим были поставлены следующие задачи:
-
Определить количество катехоламинов в суточной ноче у больных с опухолями желудка и вульвы до и после лечения, а также изучить тиснения цнр-кадианиости выделения катехоламинов в зависимости от стадии заболевания.
-
Изучить в крови содержания серотонши и дофамина, а также исследовать изменение активности МАО типа Б у больных раком желудка и раком вульвы до и после удаления опухоли.
-
Исследовать в суточной моче динамику экскреции гормона эпифиза мелато-нина у больных до и после лечения.
-
Определить активность цитохрома Р-450 с субстратом бензпиреном в лимфоцитах кроіи онкологических больных до и после удаления опухоли.
Научная новизна
На большом клиническом материале проведено комплексное изучение состояния симпатико-адреналовой системы при развитии опухолевого процесса на ранних и поздних стадиях заболевания. Впервые при изученных нами локализациях опухоли наряду с глубокими изменениями количественного содержания КА выявлено нарушение циркадианности их выведения. Установлена нормализация суточной ритмики экскреции КА при удалении опухоли. Отмечены существенные изменения активности тромбоцитарной МАО-Б, участвующей в поддержании физиологических концентраций биогенных аминов в организме на разных стадиях развития опухоли и в послеоперационный период. Впервые показано, что определение активности МАО-В з тромбоцитах периферической крови может служить критерием эффективности проведенного лечения, в частности при раке вульвы.
Теоретическая и практическая значимость работы.
Результаты представляют существенный интерес для понимания механизмов нарушения нейрогуморалыюй регуляции при злокачественных опухолях. Выявленные отклонения в основном не зависят от локализаций опухоли. Практическую ценность для клиники могут иметь данные об изменении активности МАО-Б и активности цитохрома Р-450, а также сведения об изменении цирка-дианной ритмичности в зависимости от стадии роста опухоли. Изучение актив-
носги МАО-Б у больных ракой вульвы может быть использовано как прогностический критерий эффективности лечения, возможности рсцидивирования и для ранней диагностики патологического процесса.
Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены на научных сессиях биолого-почвенного факультета РГУ (199S; 1999). На VI международном конгрессе "Гормоны и рак" (Иерусалим 5-9/9. 1999). На заседании биохимической лаборатории РГУ и НИИ биологии 29 октября 1999 г. Публикации. По материалам данного исследования опубликовано 4 работы и 7 находятся в печати.
Структура и объем диссертации. Диссертация выполнена на ISO страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, результатов, выводов и списка литературы, включающего 272 отечественных и зарубежных источников. Работа иллюстрирована 13 рисунками и 10 таблицами.